Bula do Somatuline Autogel

Acromegalia

• Tratamento de acromegalia quando os níveis dos principais hormônios envolvidos na doença (hormônio de crescimento e IGF-1) permanecem anormais após cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento;
• Tratamento de sintomas clínicos associados à acromegalia.

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides

Tratamento de sintomas clínicos associados a tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET)

Tratamento de doença irressecável, localmente avançada ou metastática, em pacientes adultos, sendo que para esta indicação deverá ser utilizada a apresentação de 120 mg.

Como o Somatuline Autogel funciona?

Somatuline autogel (acetato de lanreotida) é um derivado sintético da somatostatina, hormônio naturalmente presente no organismo, que inibe a liberação de diversos outros hormônios, incluindo hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. A lanreotida atua sobre os mesmos receptores da somatostatina e apresenta atividade semelhante à da somatostatina, porém com duração de ação consideravelmente mais prolongada.

A acromegalia é uma doença crônica, causada por secreção excessiva de hormônio de crescimento por tumor na glândula denominada hipófise. Os níveis elevados de hormônio de crescimento causam os sintomas, como dores de cabeça, transpiração excessiva, cansaço, entre outros; bem como a patologia, ou seja, o desvio anatômico e fisiológico decorrente da doença; e a lanreotida, por se tratar de análogo da somatostatina, reduz a secreção de tal hormônio e alivia muitos sintomas da doença.

Os tumores neuroendócrinos podem secretar substâncias na corrente sanguínea que causam os sintomas relacionados à doença. A lanreotida é capaz de reduzir a secreção de tais substâncias e aliviar muitos dos sintomas indesejáveis associados à doença.

A lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores que inibem a proliferação das células e interferem na apoptose (morte celular programada). Já os mecanismos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento, bem como a inibição da angiogênese (formação de vasos sanguíneos) do tumor através da interação com os receptores de somatostatina.

Contraindicação do Somatuline Autogel

Somatuline autogel é contraindicado para indivíduos com hipersensibilidade conhecida à somatostatina ou peptídeos relacionados, assim como qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Como usar o Somatuline Autogel

Somatuline autogel deve ser administrado- por injeção subcutânea profunda.

Se a injeção for administrada por um profissional de saúde ou por outra pessoa que tenha sido treinada, a injeção será administrada no quadrante externo superior da nádega.

Se você estiver injetando em você mesmo após treinamento apropriado, a injeção deverá ser administrada na parte externa superior da coxa. A decisão de administração pelo paciente ou pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde habilitado.

Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação, recomenda-se que o Somatuline autogel esteja em temperatura ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado de refrigeração com no mínimo 30 minutos de antecedência.

Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada, devendo ser mantida esticada, e a agulha deve ser inserida rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à pele.

Instruções de uso

As instruções a seguir explicam como injetar o medicamento.

Leia atentamente todas as instruções antes de iniciar a injeção.

Somatuline Autogel é uma seringa preenchida pronta para uso com dispositivo retrátil automático de segurança que retrai a agulha automaticamente após a administração do produto, para evitar lesões após o uso.

1. Retire o Somatuline Autogel da geladeira 30 minutos antes da administração. Mantenha a embalagem fechada até pouco antes da aplicação.
2. Antes de abrir o invólucro laminado, verifique se o mesmo está intacto e se a medicação não está fora do prazo de validade. A data de validade está impressa na embalagem exterior e no próprio invólucro. Não utilizar se o medicamento estiver vencido ou se o invólucro laminado estiver danificado.
3. Lave as mãos com sabão e assegure-se de que haja uma área limpa para a preparação.
4. Abra o invólucro no local indicado e retire a seringa.

5. Selecione o local de aplicação.

• O quadrante externo superior da nádega (para injeção por um profissional de saúde ou outra pessoa, devidamente treinada) – Injeção por um HCP ou pessoa treinada; ou

• A parte externa superior da sua coxa (se você aplicar em você mesmo) – Autoinjeção.

Observação:

alterne o local da injeção entre o lado direito e o lado esquerdo a cada aplicação de Somatuline Autogel.

6. Limpe o local de aplicação.
7. Gire e retire o protetor de êmbolo e descarte-o.

8. Remova a tampa da agulha e descarte-a.

9. Segure firme a pele em volta do local de injeção, usando seu polegar e dedo indicador. Insira rapidamente a agulha em seu comprimento total (injeção subcutânea profunda), perpendicular (90°) à pele, sem dobrar ou pressionar a pele no local de injeção.

10. Injete o medicamento lentamente. Normalmente, são necessários 20 segundos para finalizar a aplicação. Injete a dose completa até que o êmbolo não possa mais ser comprimido. Neste ponto, você ouvirá um ‘clique’.

Observação:

mantenha a pressão sobre o êmbolo com o polegar para evitar a ativação do sistema automático de segurança.

11. Sem liberar a pressão sobre o êmbolo, retire a agulha do local de aplicação.

12. Em seguida, libere a pressão sobre o êmbolo. A agulha se retrairá automaticamente para dentro do protetor de agulha, onde será bloqueada permanentemente.

13. Com algodão seco ou gaze estéril, faça uma leve pressão no local de aplicação para evitar qualquer sangramento. Não esfregue ou massageie o local após a administração.
14. Descarte a seringa usada de acordo com as instruções do seu médico ou profissional de saúde. Não descarte o dispositivo no lixo doméstico geral.

Posologia do Somatuline Autogel

Somatuline autogel é apresentado como seringa preenchida, pronta para o uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada, translúcida e de coloração branca a amarelo pálido.

A dose inicial recomendada para tratamento de acromegalia é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias. A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica individual do paciente. Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina podem ser tratados com Somatuline autogel 120 mg a cada 42 ou 56 dias.

A dose inicial recomendada para tratamento de tumores neuroendócrinos / carcinoides é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias. A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica individual do paciente. No caso de resposta adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos (rubor e fezes amolecidas), a dose pode ser ajustada.

A dose recomendada para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos é de uma injeção de 120 mg administrada a cada 28 dias. O tratamento deve ser realizado pelo tempo necessário, ou seja, a ser definido pelo médico conforme acompanhamento periódico do paciente.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal/hepática ou pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Somatuline Autogel?

Caso ocorra omissão de dose, caberá ao médico responsável pelo paciente decidir quando será administrada a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Somatuline Autogel

Pacientes em tratamento com Somatuline autogel devem ser monitorados periodicamente quanto à ocorrência de cálculos biliares, já que a lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula biliar e levar à formação de cálculos biliares.

No início do tratamento com Somatuline autogel, e no caso de alteração de dose, os pacientes devem ter a glicemia (nível de açúcar no sangue) monitorada, já que pode ocorrer elevação ou redução da glicemia.

Pacientes em tratamento com Somatuline autogel podem apresentar redução da função da glândula tireóide, devendo ser monitorada caso indicada por seu médico.

Pacientes com doenças cardíacas prévias devem ser monitorados no início do tratamento com Somatuline autogel, já que a lanreotida pode causar redução da frequência cardíaca.

Amamentação

Não se sabe se a lanreotida é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, é necessário cuidado caso a lanreotida seja administrada durante a lactação.

Posso dirigir ou operar máquinas após a administração de Somatuline autogel?

É improvável que Somatuline autogel afete sua capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas, no entanto, possíveis efeitos colaterais, tais como tonturas, podem ocorrer com o uso do acetato de lanreotida. Se você for afetado, tenha cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Reações Adversas do Somatuline Autogel

Como qualquer medicamento, este produto poderá causar efeitos colaterais, no entanto, nem todos os pacientes os apresentam.

Informe imediatamente o seu médico se notar algum dos seguintes efeitos colaterais:

• Sentir mais sede ou cansaço do que o habitual, e apresentar boca seca – estes podem ser sinais de que você possui níveis elevados de açúcar no sangue ou que está desenvolvendo diabetes;
• Sentir mais fome, tremor, sudorese do que o habitual ou sensação de confusão – estes podem ser sinais de níveis baixos de açúcar no sangue.

A frequência desses efeitos colaterais é comum, e pode afetar até 1 em cada 10 pessoas.

Informe seu médico imediatamente se perceber:

• Seu rosto ficar corado ou inchado ou você desenvolver manchas ou erupção cutânea;
• Seu peito ficar apertado, sentir falta de ar ou ofegante;
• Fraqueza, possivelmente como resultado de uma queda na pressão arterial.

Estes podem ser o resultado de uma reação alérgica.

A frequência destes efeitos colaterais não é conhecida. não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Outros efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais comumente esperados são distúrbios gastrointestinais, problemas da vesícula biliar e reações no local de aplicação. Os efeitos colaterais que podem ocorrer com o acetato de lanreotida estão listados abaixo de acordo com suas frequências.

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Trato Gastrointestinal:

Diarreia, fezes amolecidas, dor abdominal.

Hepatobiliar:

Colelitíase (formação de cálculos nas vias biliares). Você pode apresentar sintomas como dor abdominal grave e repentina, febre alta, icterícia (amarelamento da pele e do branco dos olhos), calafrios, perda de apetite e coceira na pele.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Cardiovasculares:

Bradicardia sinusal (ritmo do coração em repouso, mais lento que o normal).

Sistema Nervoso Central:

Vertigem (tontura), cefaleia (dores de cabeça), letargia (estado de profunda e prolongada inconsciência).

Trato Gastrointestinal:

Náusea, vômito, constipação, flatulência, distensão abdominal, desconforto abdominal, dispepsia (sensação de desconforto digestivo), esteatorreia (presença excessiva de gorduras nas fezes).

Pele e Tecido Subcutâneo:

Alopecia (perda de pelo/cabelo), hipotricose (desenvolvimento escasso de pelos).

Nutricionais:

Hipoglicemia (redução de taxa de açúcar no sangue), diminuição do apetite.

Gerais:

Fadiga, reações no local de administração (dor, nódulo correspondente ao autogel aplicado, endurecimento, coceira).

Hepatobiliar:

Dilatação da vesícula biliar, diabetes, hiperglicemia (aumento de taxa de açúcar no sangue).

Tecido conjuntivo e músculo esquelético:

Dor que afeta os músculos, ligamentos, tendões e ossos.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Trato Gastrointestinal:

Fezes esbranquiçadas.

Vasculares:

Rubor (vermelhidão na pele), ondas de calor.

Psiquiátricos:

Insônia.

Exames laboratoriais:

Alterações nos níveis de sódio e de fosfatase alcalina.

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Dor súbita e grave na parte inferior do estômago:

Isso pode ser um sinal de um pâncreas inflamado (pancreatite).

Uma vez que a lanreotida pode alterar os níveis de açúcar no sangue, seu médico poderá monitorar seus níveis de açúcar no sangue, especialmente no início do tratamento.

Da mesma forma, como os problemas da vesícula biliar podem ocorrer com este tipo de medicamento, seu médico poderá monitorá-lo quando você começar a receber Somatuline Autogel.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Somatuline Autogel

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco C. Somatuline autogel deve ser usado por pacientes gestantes apenas se estritamente necessário.

Uso Pediátrico

Somatuline autogel não é recomendado para uso por pacientes pediátricos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Composição do Somatuline Autogel

Cada seringa preenchida de Somatuline autogel 60 mg contém

Cada seringa preenchida de Somatuline autogel 90 mg contém

Cada seringa preenchida de Somatuline autogel 120 mg contém

*Cada seringa preenchida de Somatuline autogel contém solução supersaturada de acetato de lanreotida, que corresponde a 0,246 mg de lanreotida base / mg de solução, garantindo administração de dose de 60 mg, 90 mg e 120 mg de lanreotida, respectivamente.
**Água para injeção e ácido acético glacial (para ajuste de pH)

Apresentações do Somatuline Autogel

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida, expresso como lanreotida.

Cada embalagem contém uma seringa preenchida com dispositivo retrátil automático de segurança, incluindo agulha em aço inoxidável, e acondicionada em invólucro laminado.

Via subcutânea profunda.

Uso adulto.

Superdosagem do Somatuline Autogel

Em caso de superdose procure o médico, pois o tratamento sintomático é indicado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Somatuline Autogel

Somatuline autogel pode ser utilizado concomitantemente com outros medicamentos, porém pode ocorrer interferência com alguns deles, tais como ciclosporina, bromocriptina, medicamentos beta-bloqueadores (p.ex., atenolol, propanolol, dentre outros), quinidina e terfenadina. Procure orientação do seu médico caso esteja utilizando qualquer destes medicamentos.

Informe ao seu médico se você é diabético, pois pode ser necessário que sua terapia antidiabética seja ajustada com o início do tratamento com Somatuline autogel.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Somatuline Autogel

Resultados de Eficácia

Acromegalia

Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3-4 casos/milhão, com prevalência de 40-90 casos/milhão), causada por secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor principalmente da hipófise^{1, 2, 3}. Níveis plasmáticos elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente através do estímulo à secreção excessiva de Fator de Crescimento similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo fígado.

O tratamento de escolha é a cirurgia. Porém, a doença permanece ativa em mais de 50% dos pacientes³, fato determinado pela elevação dos níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a persistência de sintomas clínicos⁴ e aumento da morbidade e mortalidade^5,6. Os análogos da somatostatina reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos pacientes^7,8,9,10. Além disso, eles são capazes de aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de comorbidades relacionadas^{11, 12, 13, 14, 15, 16} e podem reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de pacientes^{8, 17}.

Os principais eventos adversos associados aos análogos de somatostatina são distúrbios gastrointestinais, incluindo cólica abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula biliar. Acetato de Lanreotida (substância ativa) (solução supersaturada de acetato de Acetato de Lanreotida (substância ativa)) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento. 

Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do tratamento de primeira linha com Acetato de Lanreotida (substância ativa) em pacientes acromegálicos^{18, 19, 20}.

A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para tratamento de pacientes não tratados previamente com cirurgia e/ou radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura^{21, 22}, e por consensos de especialistas^{23, 24}, que recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de primeira linha em pacientes acromegálicos selecionados, isto é, sem risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não afetam o quiasma óptico), pacientes que não são indicados para cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado risco cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia, pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja improvável (invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem preservação da função hipofisária (especialmente fertilidade). 

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides e Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET)

Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento amplamente variável e que podem apresentar crescimento lento, com incidência anual estimada em 1-3 casos/100.000²⁵. Tais tumores são originados de células neuroendócrinas, são usualmente localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também podem ser encontrados nos brônquios pulmonares.

Estes tumores podem ser endocrinologicamente inertes ou secretar uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas conhecidos como síndrome carcinoide. A liberação de substâncias vasoativas como serotonina, 5-HT e histamina na corrente sanguínea é considerada a causa de diarreia, flush, broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada à síndrome.

Cerca de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais Acetato de Lanreotida (substância ativa) se liga com elevada afinidade. Acetato de Lanreotida (substância ativa) inibe as vias intracelulares de transmissão de sinal mediada por receptores de somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio circulantes e da secreção de aminas biogênicas, fatores que podem melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o crescimento do tumor²⁶. O tratamento com Acetato de Lanreotida (substância ativa) reduz os sintomas (flush e diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e Cromogranina A), associados aos tumores neuroendócrinos / carcinoides²⁶. 

Adicionalmente ao perfil favorável de Acetato de Lanreotida (substância ativa) no controle dos sintomas dos tumores neuroendócrinos / carcinoides, Acetato de Lanreotida (substância ativa) demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de progressão (PFS), de forma significativa²⁷.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Anti-hormônio de crescimento.

Código ATC:

H01C B03. 

Acetato de Lanreotida (substância ativa) é um octapeptídeo análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, Acetato de Lanreotida (substância ativa) inibe diversas funções endócrinas, neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. Acetato de Lanreotida (substância ativa) apresenta elevada afinidade pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo primário de inibição de GH conhecido. 

Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH, comparada à inibição da secreção de insulina, torna Acetato de Lanreotida (substância ativa) adequada para o tratamento da acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade aos receptores SSTR torna Acetato de Lanreotida (substância ativa) autogel valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas que apresentam expressão e são mediadas por tais receptores, tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides. 

Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante (TSH), Acetato de Lanreotida (substância ativa) também normaliza a função tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de TSH. 

A ação inibitória da Acetato de Lanreotida (substância ativa) na secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de proliferação celular é particularmente interessante para a sua aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides. 

Acetato de Lanreotida (substância ativa), assim como a somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta ação se deve à inibição da via metabólica intracelular do AMP cíclico mediada pela proteína G²⁸ através da ação dos receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos funcionantes, e por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da serotonina 5-HIAAA (ácido 5- hidroxiindolacetico) na maioria dos pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de outras secreções encontradas em tumores neuroendócrinos entre outros²⁹). Inibe também a secreção basal de motilina, peptídeo gástrico inibitório e polipeptídeo pancreático, porém não apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no período de jejum ou da gastrina. 

Acetato de Lanreotida (substância ativa) inibe o aumento do fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido pela ingestão de alimentos. Também reduz significativamente a secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro, estimulada pela prostaglandina E1. Acetato de Lanreotida (substância ativa) também reduz níveis de prolactina em pacientes acromegálicos tratados a longo prazo. 

Acetato de Lanreotida (substância ativa), assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores de somatostatina em células tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização intracelulares. Vários estudos in vitro utilizando linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina indicam que todos os subtipos de receptores da somatostatina (sst1-5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo que os subtipos de receptores específicos (sst2,3) podem mediar a apoptose³⁰.

Estas ações parecem ser principalmente reguladas através da via de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da fosfotirosina. Os mecanismos antiproliferativos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da angiogênese do tumor através da interação com os receptores de somatostatina em células endoteliais e em monócitos.

Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Acetato de Lanreotida (substância ativa) foi realizado em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos para avaliar o efeito anti-proliferativo dAcetato de Lanreotida (substância ativa).

Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou localmente avançada com tumores bem ou moderadamente diferenciados confirmados histologicamente, localizados primariamente no pâncreas, intestino médio, intestino grosso ou de localização primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e, portanto, os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem adequadamente controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses ou mais. 

A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e à presença/ausência de progressão na linha de base, tal como avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), durante uma fase de triagem de 3-6 meses. 

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), medido como o tempo para a progressão da doença por RECIST 1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro tratamento. A análise de PFS utilizou avaliação radiológica independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos secundários incluíram a segurança, a sobrevida global, a porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48-96 e o efeito sobre os marcadores tumorais. 

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber Acetato de Lanreotida (substância ativa) 120mg (n = 101) ou placebo (n = 103), a cada 28 dias.

Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados demográficos de sexo e idade (mediana de idade de 62,7 anos, 52,5% do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69% dos pacientes tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5% dos pacientes tinham Ki 67 ? 2% e 29% tiveram um Ki67 entre 2 e 10% (as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos pacientes); 52,5% dos pacientes tinham uma carga de tumor hepático ? 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepáticogt; 10 e ? 25% e 33% tinham uma carga de tumor hepáticogt; 25%. 

O tratamento cruzado de placebo para Acetato de Lanreotida (substância ativa), na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu em 45,6% (47/103) dos pacientes. 

O tratamento mensal com Acetato de Lanreotida (substância ativa) demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS, resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito, quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002). A mediana da PFS para os pacientes tratados com Acetato de Lanreotida (substância ativa) superou 96 semanas, enquanto a mediana da PFS do grupo placebo foi de 72 semanas, como se mostra a Tabela 1 e Figura 1. 

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase III:

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da sobrevida:

Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que à epoca da última avaliação realizada, 78% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido para óbito em comparação com 38% dos indivíduos tratados com Acetato de Lanreotida (substância ativa). 

O efeito benéfico de Acetato de Lanreotida (substância ativa) na redução do risco de progressão ou óbito foi consistente, independentemente da localização do tumor primário, da carga tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67, do grau do tumor ou de outras características pré-determinadas, como mostrado na Figura 2. 

Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais das Covariáveis na PFS no modelo de Cox:

Observação:

Todas as razões de risco são riscos relativos para Acetato de Lanreotida (substância ativa) versus placebo. Os resultados para covariáveis são obtidos de modelos separados de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia anterior à entrada no estudo e o tempo desde o diagnóstico. 

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da Acetato de Lanreotida (substância ativa), após administração intravenosa em voluntários sadios, indicam limitada distribuição intravascular, com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no organismo de 0,68 horas. 

Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da Acetato de Lanreotida (substância ativa) administrada foi excretada na urina, e menos de 0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando alguma excreção biliar. 

Após administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida (substância ativa) 60 mg, 90 mg e 120 mg em voluntários saudáveis, as concentrações de Acetato de Lanreotida (substância ativa) atingiram concentrações séricas máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79 ng/mL, respectivamente. Tais valores de C_máx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 8 / 12 / 7 horas (valores médios). A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de Acetato de Lanreotida (substância ativa) diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação terminal de 23,3 / 27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro semanas após a administração de Acetato de Lanreotida (substância ativa), os níveis séricos médios eram 0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta determinada foi 73,4 / 69,0 / 78,4%. 

Após a administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida (substância ativa) 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos, as concentrações de Acetato de Lanreotida (substância ativa) atingiram concentrações séricas máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1 ng/mL, respectivamente. Tais valores de C_máx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 6 / 6 / 24 horas. A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de Acetato de Lanreotida (substância ativa) diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, e quatro semanas após administração de Acetato de Lanreotida (substância ativa), os níveis séricos médios eram 0,7 / 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente. 

As concentrações séricas de estado estacionário foram alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4 semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4 semanas, os valores médios de C_máx no estado estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para Acetato de Lanreotida (substância ativa) autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg, respectivamente, sendo as médias de valores de C_mín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de variação pico-vale foi moderado, variando de 81 a 108%. 

Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida (substância ativa) 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos. 

Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) que receberam Acetato de Lanreotida (substância ativa) 120 mg, a liberação inicial rápida foi vista com valores médios de C_máx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia após uma única injeção. As concentrações no estado estacionário foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Acetato de Lanreotida (substância ativa) 120 mg a cada 28 dias e foram sustentados até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No estado estacionário os valores médios de C_máx foi de 13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99 ng / mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0 dias. 

Insuficiência renal ou hepática

Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de 50% da depuração sérica total de Acetato de Lanreotida (substância ativa), com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva (AUC). Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi observada redução na depuração de cerca de 30%. O volume de distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram em pacientes com todos os níveis de insuficiência hepática. 

Nenhum efeito na depuração da Acetato de Lanreotida (substância ativa) foi observado em uma análise farmacocinética populacional dos pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP NET), incluindo 165 com insuficiência renal leve a moderada (106 e 59, respectivamente) tratados com Acetato de Lanreotida (substância ativa). Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) com insuficiência renal grave não foram estudados. 

Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) com insuficiência hepática (pelo escore de Child-Pugh) foi avaliado. 

Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a concentração sérica de Acetato de Lanreotida (substância ativa) nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada, com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos sadios. 

Pacientes idosos

Pacientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de permanência no organismo, quando comparados com indivíduos jovens e sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes idosos, já que é esperado que a concentração sérica de Acetato de Lanreotida (substância ativa) nessa população esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios. 

Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET), incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na depuração e no volume de distribuição de Acetato de Lanreotida (substância ativa) foi observado.

Cuidados de Armazenamento do Somatuline Autogel

Conservar entre 2°C e 8°C (sob refrigeração). Não congelar.

O medicamento deve ser administrado imediatamente após abertura do invólucro laminado. Não utilizar caso o invólucro laminado esteja deteriorado ou aberto.

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Prazo de validade: 24 meses contados a partir da data de fabricação.

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Características físicas

Somatuline autogel é apresentado como seringa preenchida, pronta para o uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada, translúcida e de coloração branca a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

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Dizeres Legais do Somatuline Autogel

Reg. MS – 1.6977.0002

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