Bula do Strensiq

Como o Strensiq funciona?

Pacientes com hipofosfatasia têm níveis baixos de uma enzima chamada fosfatase alcalina que é importante para várias funções do organismo, incluindo o endurecimento adequado dos ossos e dos dentes. Os pacientes têm problemas com o crescimento e resistência dos ossos, que podem causar a fratura dos ossos, dor nos ossos e dificuldade em andar, assim como dificuldades com a respiração e risco de crises convulsivas.

A substância ativa em Strensiq^® pode substituir a enzima que falta (fosfatase alcalina) na hipofosfatasia. É utilizada para o tratamento de substituição da enzima de longa duração para controlar os sintomas.

Strensiq^® demonstrou benefícios na mineralização do esqueleto e crescimento dos pacientes.

Contraindicação do Strensiq

Não utilize este medicamento em caso já tenha tido reações alérgicas aos componentes da fórmula.

Como usar o Strensiq

• Veja as ‘Instruções de Uso’ para obter instruções detalhadas sobre a maneira correta de usar Strensiq^®.
• Esteja atento à concentração descrita no rótulo de Strensiq e na dosagem prescrita pelo seu médico. Use Strensiq^® exatamente como o seu médico lhe indicou.
• Seu médico irá orientá-lo sobre a quantidade de Strensiq^® que você deve usar e sobre quando utilizar.
• O seu médico pode alterar a dose, se necessário.
• Alterne o local de administração a cada injeção. Não use o mesmo local para cada injeção.

Posologia do Strensiq

Dosagem para HPP de Início Perinatal/Infantil

O regime de dose recomendado de Strensiq^® para o tratamento de HPP de início perinatal/infantil é de 6 mg/kg por semana administrados por via subcutânea das seguintes maneiras:

• 2 mg/kg, três vezes por semana, ou;
• 1 mg/kg, seis vezes por semana. Reações no local da injeção podem limitar a tolerabilidade do regime de seis vezes por semana.

A dose de Strensiq^® pode ser aumentada para que se atinja a resposta clínica esperada, conforme critério médico (a eficácia pode ser avaliada pela melhora no status respiratório, crescimento ou achados radiográficos) até 9 mg/kg por semana administrados por via subcutânea como 3 mg/kg, três vezes por semana.

Dosagem para HPP de Início Juvenil

O regime de dose recomendado de Strensiq^® para o tratamento de HPP de início juvenil é de 6 mg/kg por semana, administrados por via subcutânea das seguintes maneiras:

• 2 mg/kg, três vezes por semana, ou;
• 1 mg/kg, seis vezes por semana. Reações no local da injeção podem limitar a tolerabilidade do regime de seis vezes por semana.

 Tabelas de Preparação e Dosagem Baseada no Peso

Cuidado:

Não utilizar o frasco de 80 mg/0,8 mL de Strensiq^® em pacientes pediátricos com peso inferior a 40 kg, porque a exposição sistêmica da alfa-asfotase alcançada com o frasco de 80 mg/0,8 mL (concentração maior) é menor que a obtida com os frascos de outras concentrações (concentração menor). Uma exposição menor pode não ser adequada para este subgrupo de pacientes.

1. Determinar o volume necessário para a dose prescrita com base no peso do paciente e a dosagem recomendada. Seguir estes passos para determinar a dose do paciente. Dose total (mg) = peso do paciente (kg) x dose prescrita (mg/kg). Volume de injeção total (mL) = Dose total (mg) dividida pela concentração (40 mg/mL ou 80 mg/0,8 mL). Arredondar o volume total da injeção para o centésimo mais próximo de um mL. Número total de frascos = Volume total de injeção dividido pelo volume do frasco (mL).
2. Determinar a frequência das injeções semanais.
3. Determinar a dose. Os pesos dos pacientes devem ser arredondados para o quilograma mais próximo para determinar a dose. Usar as seguintes tabelas de orientação para os pacientes que administram 2 mg/kg, três vezes por semana (Tabela 1), 1 mg/kg, seis vezes por semana (Tabela 2) e para os aumentos da dose para 3 mg/kg três vezes por semana, recomendado apenas para pacientes com HPP de início perinatal/infantil (Tabela 3).
4. Ao se preparar um volume de injeção superior a 1 mL, dividir o volume igualmente entre duas seringas, e administrar duas injeções. Ao administrar as duas injeções, utilizar dois locais de injeção separados.

Tabela 1: Dosagem Baseada no Peso para Administração de 2 mg/kg Três Vezes por Semana

* Não utilizar o frasco de 80 mg/0,8 mL de Strensiq^® em pacientes pediátricos com peso inferior a 40 kg.
** Ao se preparar um volume de injeção superior a 1 mL, dividir o volume igualmente entre duas seringas e administrar duas injeções. Ao administrar as duas injeções, utilizar dois locais de injeção separados.

Tabela 2: Dosagem Baseada no Peso para Administração de 1 mg/kg Seis Vezes por Semana

* Não utilizar o frasco de 80 mg/0,8 mL de Strensiq^® (alfa-asfotase) em pacientes pediátricos com peso inferior a 40 kg.

Tabela 3: Dosagem Baseada no Peso para Administração de 3 mg/kg Três Vezes por Semana – Apenas para HPP de Início Perinatal/Infantil*

* Um regime de 3 mg/kg três vezes por semana é recomendado apenas para pacientes com HPP de início perinatal/juvenil.
** Não utilizar o frasco de 80 mg/0,8 mL de Strensiq^® (alfa-asfotase) em pacientes pediátricos com peso inferior a 40 kg.
*** Ao se preparar um volume de injeção superior a 1 mL, dividir o volume igualmente entre duas seringas e administrar duas injeções. Ao administrar as duas injeções, utilizar dois locais de injeção separados.

5. Examinar a solução no(s) frasco(s) para detecção de partículas e descoloração. Strensiq^® (alfa-asfotase) é fornecido como uma solução aquosa límpida, ligeiramente opalescente ou opalescente, incolor a ligeiramente amarela; algumas pequenas partículas translúcidas ou brancas podem estar presentes. Descartar quaisquer frascos não compatíveis com esta aparência.
6. Montar os suprimentos de injeção. Administrar Strensiq^® (alfa-asfotase) usando seringas de 1 mL estéreis descartáveis e agulhas de injeção de ½ polegada, calibres entre 25 a 29 são recomendados. Para doses superiores a 1 ml, o volume de injeção deve ser dividido igualmente entre duas seringas de 1 mL. Sempre usar uma nova seringa e agulha.
7. Remover a tampa do frasco, preparar de forma asséptica o frasco e inserir a seringa no frasco para retirar a dose prescrita para administração.
8. Remover as bolhas de ar na seringa e verificar a dose correta.

 Administração

Strensiq^® (alfa-asfotase) é apenas para injeção subcutânea.

1. Administrar Strensiq^® (alfa-asfotase) dentro de 1 hora após a remoção do(s) frasco(s) da refrigeração.
2. Alternar a injeção entre os seguintes locais para reduzir o risco de lipodistrofia: área abdominal, coxa ou deltoide.
3. Não administrar injeções em áreas que estejam avermelhadas, inflamadas ou inchadas.
4. Injetar Strensiq^® (alfa-asfotase) por via subcutânea no local determinado e descartar corretamente a agulha.
5. Os frascos de Strensiq^® (alfa-asfotase) são apenas para utilização única. Descartar qualquer produto não utilizado.

 Cuidados na administração

Preparação

• Quando se prepara um volume de injeção superior a 1 mL, dividir o volume igualmente entre duas seringas e administrar duas injeções. Ao administrar as duas injeções, utilizar dois locais de injeção separados;
• Examinar a solução no(s) frasco(s) para detecção de partículas e descoloração;
• Montar os suprimentos de injeção. Administrar Strensiq^® (alfa-asfotase) usando seringas descartáveis estéreis e agulhas de injeção. As seringas devem ser de um volume pequeno o suficiente de forma que a dose prescrita possa ser retirada do frasco com uma exatidão razoável. Sempre usar uma nova seringa e agulha;
• Remover a tampa do frasco, de forma asséptica preparar o frasco e inserir a seringa no frasco para retirar a dose prescrita para administração;
• Remover as bolhas de ar na seringa e verificar a dose correta.

 Administração

• Administrar Strensiq^® (alfa-asfotase) dentro de 1 hora após a remoção do(s) frasco(s) da refrigeração.
• Alternar o local de injeção para reduzir o risco de lipohipertrofia e atrofia no local de injeção.
• Não administrar injeções em áreas que estejam avermelhadas, inflamadas ou inchadas.
• Injetar Strensiq^® (alfa-asfotase) por via subcutânea no local determinado e descartar corretamente a agulha.
• Os frascos de Strensiq^® (alfa-asfotase) são apenas para utilização única. Descartar qualquer produto não utilizado.

 Reações de Hipersensibilidade

As reações relacionadas com a administração da injeção podem ocorrer durante e após o tratamento com Strensiq^® (alfa-asfotase). Informar os pacientes sobre os sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade e fazê-los procurar cuidados médicos imediatos em caso de sinais e sintomas.

Lipodistrofia

Lipohipertrofia (Aumento ou espessamento do tecido) e atrofia localizada (depressão na pele) foram relatados em locais de injeção depois de vários meses. Seguir a técnica de injeção adequada e alternar os locais de injeção.

Leia estas Instruções de Uso antes de utilizar Strensiq e cada vez que obter uma recarga. Pode haver novas informações. Estas informações não substituem falar com o seu médico sobre sua condição médica ou o seu tratamento.

Não compartilhe suas seringas ou agulhas com qualquer outra pessoa. Você pode lhes passar uma infecção ou pegar uma infecção delas.

Utilize este medicamento exatamente como descrito nestas instruções e conforme orientação de seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. A dose correta é calculada pelo seu médico. Somente após receber a orientação de seu médico e ser treinado por um profissional de saúde especializado, você poderá auto aplicar Strensiq (alfa-asfotase) em sua casa.

Preparando a sua dose de Strensiq^® (alfa-asfotase)

• Prepare uma superfície plana e limpa, como uma mesa ou balcão;
• Reunir todos os suprimentos que você precisa para administrar sua injeção de Strensiq;
• Lave as mãos com água e sabão.

Etapa 1:

Verifique o líquido no frasco Strensiq. O líquido de Strensiq deve parecer claro ou ligeiramente amarelo e pode ter algumas pequenas partículas brancas. Não use se o líquido estiver sem cor ou contiver quaisquer protuberâncias ou partículas grandes. Jogue fora e pegue um novo frasco.

Etapa 2:

Com o polegar, vire a tampa de plástico para fora do frasco de Strensiq.

Etapa 3:

Remova a agulha da embalagem. Pegue a seringa e coloque a agulha na ponta da seringa. Empurre para baixo e rode a agulha na seringa até estar apertada.

Etapa 4:

Segure a seringa com a agulha apontando para cima e puxe o êmbolo até que a parte superior do êmbolo atinja a linha para a sua dose prescrita.

Etapa 5:

Retire a tampa da agulha em linha reta.

Não toque na agulha ou deixe que a agulha toque em qualquer superfície.

Etapa 6:

Mantenha o frasco Strensiq firmemente sobre uma superfície plana, em seguida, empurre a agulha através da rolha de borracha do frasco de Strensiq.

Etapa 7:

Mantendo a agulha no frasco de Strensiq, levante o frasco e vire de cabeça para baixo com a agulha apontando para o teto. Lentamente empurre o êmbolo todo o caminho para dentro.

Etapa 8:

Com a ponta da agulha ainda no líquido, puxe de volta o êmbolo até que a parte superior do êmbolo atinja a linha um pouco além da linha para a dose prescrita. Não puxe a agulha para fora do frasco de Strensiq. Lentamente empurre o êmbolo até que a parte superior do êmbolo atinja a linha para a dose prescrita.

Verifique a seringa para se certificar de que você tem a dose certa.

Etapa 9:

Vire o frasco de Strensiq vertical para cima e puxe a seringa para fora da rolha de borracha do frasco.

Não toque na agulha ou permita que a agulha toque em qualquer superfície.

Etapa 10:

Segure a seringa com a agulha apontando para cima e toque no corpo da seringa com o dedo para remover quaisquer bolhas de ar.

Administrando a sua injeção de Strensiq^® (alfa-asfotase):

• Injete seu Strensiq exatamente como o seu médico lhe mostrou.
• Você deve usar o Strensiq dentro de 1 hora depois de retirá-lo do refrigerador.

Etapa 11:

• Escolha o local da injeção. Strensiq é injetado sob a pele (por via subcutânea) de sua área da barriga (abdómen), braços ou coxas.
• Mude (alterne) o local de administração a cada injeção. Não use o mesmo local para cada injeção.
• Não injete Strensiq em pele vermelha, quente, ou inchada.
• Limpe a pele com um algodão embebido em álcool. Deixe o local secar antes de injetar a sua dose.

Etapa 12:

Aperte a pele. Segure a seringa em um ângulo de 90° (para cima e para baixo) e insira a agulha sob a pele. Para os pacientes com pouca gordura, segure a seringa em um ângulo de 45o e insira a agulha sob a pele.

Etapa 13:

Empurre o êmbolo todo o caminho para administrar a sua dose.

Etapa 14:

• Retire a agulha da sua pele.
• Se você ver sangue depois de tirar a agulha da sua pele, pressione o local de injeção com um pedaço de gaze ou algodão embebido em álcool.
• Não retampe a agulha. Retampar a agulha pode levar a um ferimento por agulha.
• Se você precisar de uma segunda injeção para a sua dose prescrita, pegue outro frasco de Strensiq e repita as etapas de 1 a 14.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Strensiq?

Não injete uma dose a mais para compensar dose que esqueceu de injetar e consulte o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Strensiq

Antes de usar Strensiq^®, informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas:

• Se for alérgico à alfa-asfotase ou a qualquer um dos ingredientes em Strensiq^®.
• Se estiver grávida ou planejando engravidar. Não se sabe se Strensiq^® pode prejudicar seu bebê.
• Se estiver amamentando ou se planeja amamentar. Não se sabe se Strensiq^® passa para o leite materno. Converse com seu médico sobre a melhor forma de alimentar o seu bebê se estiver utilizando Strensiq^®.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que toma, incluindo prescritos e sem prescrição, vitaminas e fitoterápicos.

Strensiq^® pode causar reações alérgicas em algumas pessoas. Os sintomas destas reações incluem vómitos, náusea, tontura, dificuldade em respirar, sensação de asfixia, batimentos rápidos do coração, descida rápida da tensão arterial, urticária ou erupção na pele. Se tiver qualquer um destes sintomas, informe imediatamente o seu médico. Pode ser necessário que lhe sejam administrados outros medicamentos para evitar uma reação alérgica (anti-histamínicos ou corticosteroides). Outras reações de hipersensibilidade relatadas em pacientes tratados com Strensiq^® foram: vômito, febre, dor de cabeça, rubor facial, irritabilidade, calafrios, eritema cutâneo, erupção cutânea, prurido e hipoestesia oral.

Em estudos foram notificados alguns efeitos secundários relacionados com os olhos, tanto em doentes que utilizavam Strensiq^® como em doentes que não o utilizavam, provavelmente associados à hipofosfatasia. Fale com o seu médico no caso de perturbações da visão. Pacientes com HPP estão em risco aumentado de desenvolver calcificações ectópicas. Em estudos clínicos com Strensiq^®, foram relatados 14 casos (14%) de calcificação ectópica do olho incluindo a córnea e conjuntiva e os rins (nefrocalcinose). Não havia informação suficiente para determinar se os eventos relatados foram ou não compatíveis com a doença ou devido ao Strensiq^®. Não foram relatadas alterações visuais ou alterações na função renal resultantes da ocorrência de calcificações ectópicas. Exames oftalmológicos e ultrassonografias renais são recomendados no período basal e periodicamente durante o tratamento com Strensiq^® para monitorar sinais e sintomas de calcificações ectópicas oftalmológicas e renais, e para alterações na visão ou função renal.

Foi notificada a fusão precoce dos ossos da cabeça em crianças com menos de 5 anos de idade em ensaios clínicos de crianças com hipofosfatasia, com e sem a utilização de Strensiq. Informe o seu médico se detetar qualquer alteração na forma da cabeça do seu bebé.

Se está a ser tratado com Strensiq^®, pode ter uma reação no local da injeção (dor, nódulo, erupção na pele, alteração da cor da pele) durante a injeção do medicamento ou nas horas que se seguem à injeção. Se tiver qualquer reação grave no local de injeção, informe imediatamente o seu médico.

Lipohipertrofia (aumento ou espessamento do tecido) e atrofia localizada (depressão na pele) foram relatados em locais de injeção depois de vários meses em pacientes tratados com Strensiq^® em estudos clínico. Siga corretamente as instruções de administração e alterne os locais de injeção.

Foi notificado, em estudos, um aumento da concentração do hormônio da paratiroide ou paratormônio e níveis baixos de cálcio. Como consequência, o seu médico poderá pedir-lhe para tomar suplementos de cálcio e de vitamina D oral, se necessário.

Pode ocorrer um ganho de peso durante o seu tratamento com Strensiq^®. O seu médico dar-lhe-á conselhos dietéticos, se necessário.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não são esperados efeitos de Strensiq^® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Reações Adversas do Strensiq

Strensiq^® (alfa-asfotase) pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

Reações alérgicas graves (hipersensibilidade)

Reações alérgicas graves ocorreram em algumas pessoas que usaram Strensiq^® (alfa-asfotase). Pare de usar Strensiq^® (alfa-asfotase) e vá ao pronto-socorro do hospital mais próximo imediatamente se você apresentar qualquer um dos sinais e sintomas de uma reação alérgica grave, incluindo:

• Dificuldade para respirar;
• Inchaço dos olhos, lábios ou língua;
• Urticária;
• Sensação de desmaio;
• Náusea ou vômito;
• Tontura;
• Coceira nos lábios, língua ou garganta;
• Sensação de asfixia.

Eespessamento da pele ou depressões no local da injeção (lipodistrofia)

Lipodistrofia no local de injeção aconteceu depois de vários meses usando Strensiq^® (alfa-asfotase).

Acúmulo de cálcio em seus olhos e rins

Seu médico deve verificar seus olhos e rins enquanto você estiver utilizando Strensiq^® (alfa-asfotase).

As reações adversas mais comuns (? 10%) do Strensiq^® (alfa-asfotase) incluem:

Reações locais no local da injeção (incluindo manchas vermelhas na pele, hematomas, mudança de cor, dor, coceira, afinamento, inchaço, orifícios e caroços), lipodistrofia (espessamento da pele ou depressão no local da injeção), reações de hipersensibilidade e acúmulo de cálcio em seus olhos e rins (calcificações ectópicas).

Reações Adversas em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de uma outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Strensiq^® (alfa-asfotase) em 99 pacientes com HPP de início perinatal/infantil ou juvenil (idade de 1 dia a 58 anos) tratados com Strensiq^® (alfa-asfotase), a maioria por mais de 2 anos (variando de 1 dia a 312 dias [78 meses] ): 51 pacientes receberam pelo menos 96 semanas (24 meses) de tratamento e 39 pacientes receberam 168 semanas (42 meses) ou mais de tratamento.

Reações Adversas Comuns

No geral, as reações adversas mais comuns relatadas foram reações no local de injeção (63%). Outras reações adversas comuns incluíram lipodistrofia (28%), calcificações ectópicas (14%) e reações de hipersensibilidade (12%).

A Tabela 4 resume as reações adversas que ocorreram a uma taxa de pelo menos 10% nos estudos clínicos após a injeção subcutânea de Strensiq^® (alfa-asfotase), pela população de pacientes e regime de dosagem de Strensiq^® (alfa-asfotase).

A frequência das reações no local da injeção, lipodistrofia e calcificação ectópica foram maiores em pacientes com HPP de início juvenil em comparação com pacientes com HPP de início perinatal/infantil.

A maioria das reações no local da injeção resolveram dentro de uma semana. Dois pacientes apresentaram reações no local da injeção, que levaram a reduções da dose de Strensiq^® (alfa-asfotase). Um paciente mudou da administração seis vezes por semana para 3 vezes por semana como resultado de reações no local da injeção. Um outro paciente apresentou uma reação grave no local da injeção de descoloração no local da injeção e foi retirado do estudo clínico.

Tabela 4: Reações Adversas Relatadas em Pelo Menos 10% dos Pacientes com HPP de Início Perinatal/Infantil ou Juvenil Incluídos nos Estudos Clínicos de Strensiq^® (alfa-asfotase)

^a. As reações adversas são do período combinado de 6 mg/kg e acima (ou seja, a exposição total à droga independentemente das doses iniciais e intermediárias, desde que o paciente tenha atingido doses gt; 6 mg/kg).
^b. Outras reações no local da injeção incluem erupção cutânea no local da injeção, inflamação, pápulas, hemorragia, hematoma, urticária, calor, calcificação, massa, cicatriz e celulite.
^c. Outras lipodistrofias incluem lipohipertrofia.
^d. Outras reações de hipersensibilidade incluem eritema/vermelhidão, pirexia/febre, irritabilidade, náusea, dor, rigor/calafrios, hipoestesia oral, dor de cabeça, rubor e anafilaxia.

Reações Adversas Menos Comuns

As reações adversas que ocorreram em taxas inferiores a 1% incluíram:

• Hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue);
• Cálculos renais;
• Hepatite crônica (inflamação crônica no fígado);
• Diminuição da vitamina B6.

 Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais da Strensiq^® (alfa-asfotase). Para mais informações, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião- dentista.

População Especial do Strensiq

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Resumo de Risco

Não existem dados humanos disponíveis sobre o uso de Strensiq^® (alfa-asfotase) em gestantes para informar um risco associado à droga. Em estudos de reprodução em animais, a alfa-asfotase administrada por via intravenosa à ratas e coelhas prenhes durante o período da organogênese, não mostraram evidências de toxicidade fetal, embrioletalidade ou teratogenicidade com doses que provocavam exposições plasmáticas até 21 e 24 vezes, respectivamente, a exposição à dose recomendada em seres humanos.

Se está grávida ou amamentando, se pensa estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Lactação

Resumo de Risco

Não existem dados sobre a presença de alfa-asfotase no leite humano, os efeitos no lactente amamentado, ou os efeitos sobre a produção de leite. Os benefícios do desenvolvimento e de saúde do aleitamento materno devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para Strensiq^® (alfa-asfotase) e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente amamentado devido à alfa-asfotase ou à condição materna subjacente.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de Strensiq^® (alfa-asfotase) foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

O uso de Strensiq^® (alfa-asfotase) é baseado em 4 estudos clínicos prospectivos, abertos realizados em 99 pacientes adultos e pediátricos com HPP de início perinatal/infantil ou início juvenil. A maioria dos pacientes eram pacientes pediátricos de 1 dia a 16 anos de idade (89/99 [90%]).

Uso em Pacientes Idosos

Nenhum paciente com HPP de início perinatal/infantil ou de início juvenil com 65 anos foram incluídos em estudos clínicos de Strensiq^® (alfa-asfotase). Portanto, não há informações disponíveis para determinar se pacientes com idades entre 65 anos ou mais respondem diferentemente de pacientes mais jovens.

Composição do Strensiq

Strensiq 40 mg/ml solução injetável

Cada 1 ml de Strensiq^® contém:

40 mg de Alfa-asfotase*.

Excipientes:

cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado, fosfato de sódio monobásico mono-hidratado, água para injetáveis.

• Cada frasco para injetáveis de 0,45 ml contém 18 mg de alfa-asfotase;
• Cada frasco para injetáveis de 0,7 ml contém 28 mg de alfa-asfotase;
• Cada frasco para injetáveis de 1,0 ml contém 40 mg de alfa-asfotase.

*Produzida por tecnologia do ADN recombinante utilizando cultura de células de mamífero do ovário de hamster chinês (CHO).

Strensiq 100 mg/ml solução injetável

Cada 1 ml de Strensiq^® contém:

100 mg de Alfa-asfotase*

Excipientes:

cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado, fosfato de sódio monobásico mono-hidratado, água para injetáveis.

Cada frasco para injetáveis de 0,8 ml contém 80 mg de alfa-asfotase.

*Produzida por tecnologia do ADN recombinante utilizando cultura de células de mamífero do ovário de hamster chinês (CHO).

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco para injetáveis.

Apresentação do Strensiq

Strensiq^® (alfa-asfostase) 18mg, 28mg, 40mg e 80mg. Embalagens com doze frascos-ampola de solução injetável de uso único.

Strensiq^® 40 mg/ml solução injetável

• Cada frasco-ampola contém 0,45 ml de solução injetável 40mg/ml (18 mg de alfa-asfotase);
• Cada frasco-ampola contém 0,7 ml de solução injetável 40mg/ml (28 mg de alfa-asfotase);
• Cada frasco-ampola contém 1,0 ml de solução injetável 40mg/ml (40 mg de alfa-asfotase).

Strensiq^® 100 mg/ml solução injetável

Cada frasco-ampola contém 0,8 ml de solução injetável 100mg/ml (80 mg de alfa-asfotase).

Solução Injetável.

Via subcutânea.

Superdosagem do Strensiq

Em caso de utilização de quantidade maior que a recomendada, procure orientação de seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Strensiq

Informe o seu médico sobre os medicamentos que esteja usando ou que utilizou recentemente.

A fosfatase alcalina é utilizada como o reagente de detecção em muitos ensaios laboratoriais de rotina. Se alfa-asfotase estiver presente em amostras laboratoriais coletadas para análise, valores aberrantes podem ser relatados.

O médico prescritor deve informar ao laboratório que o paciente é tratado com uma medicação que afeta os níveis de fosfatase alacalina. Ensaios alternativos (isto é, utilizando um sistema de reporte não associado à fosfatase alcalina) podem ser considerados em pacientes tratados com Strensiq (alfa-asfotase).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Strensiq

Resultados de Eficácia

HPP de Início Perinatal/Infantil

O Estudo ENB-002-08/ ENB-003-08 foi um estudo clínico de 24 semanas de braço único prospectivo em 11 pacientes, 7/11 (64%) eram do sexo feminino e 10/11 (91%) eram caucasianos, com idade entre 3 semanas a 39,5 meses com HPP grave de início perinatal/infantil. HPP grave de início perinatal/infantil foi definida como bioquímica, histórico médico e evidências radiográficas de HPP, bem como a presença de qualquer das seguintes condições: deformidade raquítica torácica, convulsões dependentes de vitamina B6 ou insucesso no desenvolvimento. Dez dos 11 pacientes concluíram o estudo clínico de 24 semanas e continuaram o tratamento na fase de extensão. Nove pacientes foram tratados durante pelo menos 216 semanas (54 meses) e 4 pacientes foram tratados por mais de 240 semanas (60 meses). Os pacientes receberam Alfa-asfotase (substância ativa) na dose de 3 mg/kg por semana durante o primeiro mês; subsequentemente, foram permitidos aumentos da dose até 9 mg/kg por semana para as variações de peso e/ou para que se tenha a resposta clínica esperada, conforme critério do médico.

Dez pacientes necessitaram de aumento da dose de até 6 mg/kg por semana ou superior; 9 pacientes tiveram a dose aumentada entre 4 e 24 semanas após o início do tratamento e 1 paciente teve a dose aumentada após 70 semanas devido à resposta clínica abaixo do ideal. A dose de um paciente foi diminuída de 9 mg/kg por semana para 6 mg/kg por semana, com base em dados de farmacocinética. O Estudo ENB-010-10 foi um estudo aberto prospectivo com 59 pacientes, 32/59 (54%) eram do sexo feminino e 46/59 (78%) eram causasianos, com idade entre 1 dia a 78 meses com HPP de início perinatal/infantil. Os pacientes receberam Alfa-asfotase (substância ativa) na dose de 6 mg/kg por semana durante as primeiras 4 semanas.

Dez pacientes receberam aumentos da dose acima de 6 mg/kg por semana, devido à resposta clínica abaixo do ideal, com aumentos da dose que ocorreram entre 8 e 24 semanas após o início do tratamento. O regime de dosagem recomendado de Alfa-asfotase (substância ativa) para o tratamento de HPP de início perinatal/infantil é de até 9 mg/kg por semana, administrados por via subcutânea assim como 3 mg/kg três vezes por semana. Quarenta e um pacientes foram tratados durante pelo menos 24 semanas (6 meses) e 15 pacientes foram tratados durante pelo menos 96 semanas (24 meses). Sobrevida e Sobrevida Sem Ventilação A sobrevida e sobrevida sem ventilação invasiva foram comparadas em pacientes tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) (Estudos ENB-002-08/ ENB-003-08, ENB-010-10) com uma coorte histórica de pacientes não tratados com características clínicas semelhantes (Tabela 1 e Figura 1).

Tabela 1: Sobrevida e Sobrevida Sem Ventilação Invasiva em Pacientes Tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) versus Pacientes de Controle Histórico com HPP de Início Perinatal/Infantil

* Ajustado para o ano de diagnóstico.
** Pacientes vivos e não iniciados em ventilação invasiva após o início do tratamento com Alfa-asfotase (substância ativa) em ventilação invasiva no período basal foram excluídos desta análise.

Em pacientes que necessitaram de qualquer forma de suporte respiratório, 21 de 26 (81%) dos pacientes tratados sobreviveram até de sua última avaliação (média de idade na última avaliação foi de 3,2 anos de idade), versus 1 de 20 (5%) dos controles históricos.

Figura 1: Sobrevida Global em Pacientes Tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) versus Controles Históricos com HPP de Início Perinatal/Infantil

Controle Histórico de Sobrevida Global e Dados de Sobrevida Livre de Ventilação Invasiva extraídos do estudo ENB-011-10 (pacientes agrupados dos estudos ENB-002-08 / EN-003-08 e ENB -010-10 que preencheram os critérios de inclusão do estudo ENB-011- 10).

Fonte:

Bula aprovada pelo FDA.

Manifestações Esqueléticas

Radiografias de 68 pacientes com HPP de início perinatal/infantil tratados com Alfa-asfotase (substância ativa), incluindo 64 pacientes nos Estudos ENB-002-08/ ENB-003-08 e ENB-010-10, e 4 pacientes no Estudo ENB-006-09/ENB-008-10c, foram examinadas para avaliar o raquitismo relacionado com a HPP usando a escala de Alteração da Impressão Radiográfica (RGI-C) de 7 pontos. Os pacientes com pontuação RGI-C mínima de + 2 foram definidos como ‘respondedores’. Melhoras radiológicas puderam ser observadas no Mês 24; na última avaliação, 50/68 [74%] pacientes tratados foram classificados como respondedores RGI-C. Não há dados comparativos disponíveis a partir dos controles históricos. O intervalo de tempo médio entre o período basal e a última avaliação de RGI-C foi de 24 meses (variação foi de 1 mês a 67 meses). Dezoito pacientes com HPP de início perinatal/infantil apresentaram fraturas durante o curso do tratamento. Os dados para determinar o efeito de Alfa-asfotase (substância ativa) foram insuficientes em fraturas.

Crescimento

Medições de altura e peso (medidas por pontuações z) estavam disponíveis pós-tratamento para 72 pacientes com HPP de início perinatal/infantil, incluindo 68 pacientes incluídos nos Estudos ENB-002-08/ ENB-003-08 e ENB-010-10, e 4 pacientes incluídos no Estudo ENB-006- 09/ENB-008-10c (Tabela 2).

Tabela 2: Medições de Peso e Altura de Início Perinatal/Infantil Conforme Medido Pela Pontuação Z

*O intervalo de tempo médio entre o período basal e a última avaliação foi de 21 meses (variação foi de 1 mês e 72 meses).
** O tempo médio entre o período basal e última avaliação foi de 56 meses (variação foi de 53 meses a 60 meses).

HPP de Início Juvenil

O Estudo ENB-006-09/ENB-008-10c foi um estudo clínico prospectivo aberto de 24 semanas que incluiu 8 pacientes com HPP de início juvenil e 5 pacientes com HPP de início perinatal/infantil, 11/13 (85%) eram do sexo masculino e 12/13 (92%) eram caucasianos; na entrada, os pacientes tinham de 6 a 12 anos de idade. Todos os 8 pacientes de início juvenil entraram no estudo de extensão e foram tratados durante pelo menos 48 meses. No início do estudo, os pacientes foram randomizados para receber Alfa-asfotase (substância ativa) na dose de a 6 mg/kg por semana ou 9 mg/kg por semana. Dois pacientes receberam reduções da dose durante o período de tratamento primário, incluindo um paciente que apresentou uma diminuição nos níveis de vitamina B6 e um paciente que apresentou reações recorrentes no local da injeção. Durante a fase de extensão, o regime de dose para todos os pacientes foi inicialmente alterado para 3 mg/kg por semana.

A dosagem foi subsequentemente aumentada para 6 mg/kg por semana, nenhum paciente necessitou de doses maiores que 6 mg/kg por semana. O regime de dose recomendado de Alfa-asfotase (substância ativa) para o tratamento de HPP de início juvenil é de 6 mg/kg por semana.

Crescimento

Medições de peso e altura (medidas por pontuações z) nos 8 pacientes tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) foram comparadas com uma coorte histórica de 32 pacientes não tratados com características clínicas semelhantes (Tabela 3). Dados de altura e peso para pacientes históricos foram coletados de registros médicos.

Tabela 3: Medições de Peso e Altura em Início Juvenil Medidas por Pontuação Z

*O intervalo de tempo médio entre o período basal e a última avaliação foi de 55 meses (variação foi de 53 mês a 60 meses).
** O tempo médio entre o período basal e última avaliação foi de 61 meses (variação foi de 19 meses a 109 meses).

Manifestações Esqueléticas

Radiografias de 8 pacientes tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) e 32 controles históricos foram comparadas para avaliar o raquitismo relacionado com a HPP usando a escala RGI-C (Impressão de Alteração Radiográfica Global) de 7 pontos. Os pacientes que obtiveram uma pontuação RGI-C de 2 ou superior (correspondente à cura substancial do raquitismo) foram classificados como sendo respondedores ao tratamento. Todos os 8 pacientes tratados foram classificados como respondedores no Mês 54 do tratamento. O tempo médio entre o período basal e últimas avaliações de RGI-C para pacientes do grupo controle foi de 56 meses (variação foi de 8 a 95 meses). Na última avaliação, 2/32 (6%) dos pacientes do grupo controle foram classificados como respondedores. Oito dos 20 (40%) pacientes com HPP de início juvenil que apresentaram novas fraturas durante o curso do tratamento. Houve dados insuficientes para avaliar o efeito de Alfa-asfotase (substância ativa) em fraturas.

Marcha / Mobilidade

A marcha foi avaliada usando uma Avaliação de Desempenho da Mobilidade OrientadaMarcha modificada (escala MPOMA-G) em 8 pacientes tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) em intervalos de 6 meses até 36 meses. A mobilidade também foi avaliada usando o Teste de Caminhada de 6 Minutos (6MWT) em 7 dos 8 pacientes. O comprimento do passo melhorou em pelo menos 1 ponto em cada pé em 6/8 pacientes em comparação com 1/6 (17%) pacientes controle. A proporção de pacientes que apresentaram valores percentuais de 6MWT previstos dentro da faixa normal para a idade, sexo e pares combinados de altura aumentou de 0/8 pacientes no período basal para 6/6 pacientes (100%) no Mês 48 e todos os 6 também foram capazes de caminhar longas distâncias neste ponto de tempo em relação ao período basal.

Características Farmacológicas

Alfa-asfotase (substância ativa) é uma formulação de alfa-asfotase, que é uma glicoproteína solúvel composta por duas cadeias polipeptídicas idênticas. Cada cadeia contém 726 aminoácidos com uma massa teórica de 161 kDa. Cada cadeia é constituída pelo domínio catalítico de Fosfatase Alcalina de Tecido Humano Não Específico (TNSALP), o domínio de imunoglobulina humana G1 Fc e um peptídeo deca-aspartato usado como um domínio de direcionamento. As duas cadeias polipeptídicas estão covalentemente ligados por duas ligações dissulfeto.

Alfa-asfotase (substância ativa) é uma fosfatase alcalina não específica de tecido produzida por tecnologia de DNA recombinante em uma linhagem celular de ovário de hamster chinês. TNSALP é uma metalo-enzima que catalisa a hidrólise de fosfomonoésteres com a liberação de fosfato inorgânico e álcool. A alfa-asfotase tem uma atividade específica de 620 a 1250 unidades/mg. Uma unidade de atividade é definida como a quantidade de alfa asfotase necessária para formar 1 ?mol de p-nitrofenol a partir de pNPP por minuto a 37°C.

Alfa-asfotase (substância ativa) é uma solução aquosa estéril, sem conservantes, não pirogênica, límpida, ligeiramente opalescente ou opalescente, incolor a ligeiramente amarelada, com algumas pequenas partículas translúcidas ou brancas, para administração subcutânea. Alfa-asfotase (substância ativa) é apresentado em frascos de vidro de uso único contendo alfaasfotase; fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado; fosfato de sódio monobásico, monoidratado; e cloreto de sódio à um pH entre 7,2 e 7,6. A Tabela 4 descreve o conteúdo das apresentações dos frascos de Alfa-asfotase (substância ativa).

Tabela 4: Conteúdo das Apresentações dos Frascos de Alfa-asfotase (substância ativa)

Mecanismo de Ação

A HPP é causada por uma deficiência na atividade da enzima TNSALP (Fosfatase Alcalina de Tecido Humano Não Específico), o que resulta em elevações em vários substratos da TNSALP, incluindo pirofosfato inorgânico (PPi). Níveis extracelulares elevados de PPi bloqueiam o crescimento de cristais de hidroxiapatita que inibem a mineralização óssea e provocam uma acumulação de matriz óssea não mineralizada, que se manifesta como raquitismo e deformação óssea em bebês e crianças e como osteomalácia (amolecimento dos ossos), uma vez que as placas de crescimento se fecham, juntamente com fraqueza muscular. A reposição da enzima TNSALP após tratamento com Alfa-asfotase (substância ativa) reduz os níveis de substrato da enzima.

Farmacodinâmica

Pacientes com HPP de início Perinatal/infantil e juvenil tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) tiveram reduções em substratos TNSALP (Fosfatase Alcalina de Tecido Humano Não Específico) plasmáticos, PPi e piridoxal 5′-fosfato (PLP) dentro de 6 a 12 semanas de tratamento. Reduções nos níveis plasmáticos de PPi e PLP não se correlacionam com os resultados clínicos. Dados de biópsia óssea de pacientes com HPP de início perinatal/infantil e de início juvenil tratados com Alfa-asfotase (substância ativa) demonstraram reduções no volume de osteoide e espessura indicando uma melhor mineralização óssea.

Farmacocinética

Com base em dados de 38 pacientes com HPP, a farmacocinética da alfa-asfotase apresenta proporcionalidade à dose ao longo do intervalo de dose de 0,3 mg/kg a 3 mg/kg e parece ser independente do tempo. A exposição no estado de equilíbrio foi alcançada tão cedo quanto três semanas após a administração da primeira dose. A meia-vida de eliminação, após administração subcutânea foi de aproximadamente 5 dias. A Tabela 5 resume os parâmetros farmacocinéticos após administração de múltiplas doses em 20 pacientes com HPP após a administração subcutânea de Alfa-asfotase (substância ativa) na dose de 2 mg/kg, três vezes por semana no Estudo 2 (média de idade menor ou igual a 5 anos) e Estudo 3 (idade superior a 5 até 12 anos), indicando que a farmacocinética foi semelhante entre os pacientes nas duas faixas etárias.

Tabela 5: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos Após Múltiplas Administrações Subcutâneas de Alfa-asfotase (substância ativa) em doses de 2 mg/kg três vezes por semana

^a Os valores da razão refletem o aumento de vezes da AUC_t a partir da Semana 1 com base nos valores médios de AUC_t.

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão (faixa). O Estudo 3 inclui pacientes com doença de início perinatal/infantil ou juvenil. t_last, tempo para a última concentração; T_max, tempo para a concentração máxima; C_max, concentração máxima; AUC_t, área sob as curvas de concentração versus tempo durante um intervalo de dosagem de 48 horas.

A análise da farmacocinética populacional das concentrações de alfa-asfotase corrobora a dosagem baseada no peso porque o peso corporal é uma importante covariável de depuração da alfa-asfotase. A concentração da formulação teve um impacto sobre a exposição sistêmica da alfa-asfotase em pacientes com HPP. A formulação de concentração mais elevada (frasco de 80 mg/0,8 mL) alcançou uma exposição sistêmica de aproximadamente 25% inferior de alfa-asfotase (isto é, concentrações e AUC), em comparação com as formulações de concentração inferior (frascos de 18 mg/0,45 ml, 28 mg/0,7 mL ou 40 mg/mL) na mesma dose de Alfa-asfotase (substância ativa).

A formação de anticorpos anti-droga resultou em exposição sistêmica reduzida de alfaasfotase.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Strensiq.

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Strensiq^® é fornecido como uma solução aquosa estéril, não pirogênica, sem conservantes, transparente, ligeiramente opalescente ou opalescente, incolor a ligeiramente amarela; algumas pequenas partículas translúcidas ou brancas podem estar presentes.

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