Bula do Tacrolimo FURP

dr.consulta

6 anos atrás

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Contraindicação do Tacrolimo – FURP

Tacrolimo (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao Tacrolimo (substância ativa) ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Como usar o Tacrolimo – FURP

Cápsulas

Recomenda-se que a dose oral diária de Tacrolimo (substância ativa) seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite).

As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma máxima absorção do medicamento.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou beber o suco dessa fruta em combinação com Tacrolimo (substância ativa).

Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrado por via intravenosa ou oral. De forma geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, pode ser realizada a administração do conteúdo da cápsula em suspensão em água, por entubação nasogástrica.

Tacrolimo (substância ativa) não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) não deve conter PVC em sua composição.

Solução injetável

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável é somente para infusão intravenosa e deve ser reservado para pacientes impossibilitados de tomar Tacrolimo (substância ativa) cápsulas por via oral.

Se a terapia intravenosa for necessária, recomenda-se conversão da terapia intravenosa com Tacrolimo (substância ativa) solução injetável para a terapia oral com Tacrolimo (substância ativa) cápsulas tão logo o paciente consiga tolerar a administração oral. Isso geralmente ocorre dentro de 2-3 dias.

A terapia intravenosa não deve prosseguir por mais de 7 dias.

Em pacientes que receberam uma infusão IV, a primeira dose oral do tratamento deve ser administrada de 8 – 12 horas após a interrupção da infusão IV.

Caso a solução diluída de Tacrolimo (substância ativa) seja administrada acidentalmente através uma artéria ou por via perivasal, pode ocorre irritação no local da aplicação.

Preparação para a Administração/Estabilidade

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável deve ser diluído em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose 5% injetável para uma concentração entre 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL anteriormente ao uso. A solução diluída para a infusão deve ser armazenada em recipientes de vidro ou polietileno e deve ser descartada depois de 24 horas. A solução diluída para a infusão não deve ser armazenada em recipientes de PVC devido ao decréscimo da estabilidade e ao potencial de extração de ftalatos. Em situações em que soluções mais diluídas são utilizadas (ex., dose pediátrica, etc.), tubos sem PVC devem ser usados para minimizar o potencial de adsorção da droga pelo tubo.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificar a ocorrência de descoloração e presença de partículas, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Devido à instabilidade química de Tacrolimo (substância ativa) em meio alcalino, Tacrolimo (substância ativa) solução injetável não deve ser misturado ou coinfundido com soluções de pH ? 9 (ex.: ganciclovir ou aciclovir).

Posologia do Tacrolimo

Cápsulas

Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrado por via oral em duas doses diárias.

As recomendações de dosagem oral iniciais para pacientes adultos submetidos ao transplante de rim e fígado, bem como as recomendações para as concentrações no sangue total são apresentadas abaixo.

Para os pacientes submetidos ao transplante de fígado, a dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrada 6 horas após a realização do transplante.

Para os pacientes submetidos ao transplante de rim, a dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada dentro de 24 horas após a realização do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja reestabelecida.

Detalhes sobre o monitoramento das concentrações sanguíneas, vide tabela abaixo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total

População de pacientes	Dose oral inicial*	Concentrações mínimas no sangue total
Adultos – Transplante renal	0,2 mg/kg dia	Mês 1 – 3: 7-20 ng/mL
Adultos – Transplante renal	0,2 mg/kg dia	Mês 4 – 12: 5-15 ng/mL
Adultos – Transplante hepático	0,10-0,15 mg/kg/dia	Mês 1 -12: 5-20 ng/mL
Crianças – Transplante hepático	0,15-0,20 mg/kg/dia	Mês 1 – 12: 5-20 ng/mL

* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplante hepático

Recomenda-se que esses pacientes iniciem terapia oral com Tacrolimo (substância ativa) cápsulas se possível. A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa.

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado em duas doses diárias a cada 12 horas.

Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tacrolimo (substância ativa) podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando somente a monoterapia com Tacrolimo (substância ativa). A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição – adultos e crianças

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de cursos de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) pode ser necessária.

Transplante renal

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ? 4mg/dL).

Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando uma dupla terapia a base de Tacrolimo (substância ativa). A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa)na forma de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adia

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Em geral, os pacientes pediátricos necessitam de doses 1 ½ – 2 vezes maiores que as doses em adultos para atingirem níveis similares no sangue.

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo (substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática

Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa recomendada. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tacrolimo (substância ativa) usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo (substância ativa) incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga gt; 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo. Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo (substância ativa) junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo (substância ativa) junto a MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Solução injetável

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante.

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) solução injetável é 0,03-0,05 mg/kg/dia, administrada sob a forma de infusão intravenosa contínua, tanto para transplante hepático quanto para transplante renal. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose.

Terapia concomitante com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo (substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

Transplante Hepático

Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo (substância ativa) com azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por IMx®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um ano. Em um estudo clínico separado de Tacrolimo (substância ativa) junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante.

Em outro estudo clínico de Tacrolimo (substância ativa) junto a MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Precauções do Tacrolimo – FURP

Gerenciamento da imunossupressão

Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever Tacrolimo (substância ativa). Pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de Rotina

Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira

Pressão arterial para possível hipertensão;
Eletrocardiograma (ECG);
Estado neurológico e visual;
Níveis de glicemia em jejum para possível hiperglicemia ou diabetes mellitus;
Níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio sérico para possível hiperpotassemia);
Testes de função hepática e renal;
Parâmetros hematológicos;
Valores de coagulação e proteínas plasmáticas;

Se alterações clinicamente relevantes forem observadas, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de Tacrolimo (substância ativa) no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de Tacrolimo (substância ativa) durante esses episódios.

Erros de Medicações

Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de Tacrolimo (substância ativa) com liberação imediata ou prolongada foram observados. Isso resultou em reações adversas graves, incluindo rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência da exposição insuficiente ou excessiva ao Tacrolimo (substância ativa). Os pacientes devem ser mantidos sob uma única formulação de Tacrolimo (substância ativa) com o regime de dose diário correspondente. Alterações na formulação ou no regime de dose devem ser feitas somente sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio

Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores observados que aumentam o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.

Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente crianças que receberam imunossupressão substancial, devem ser monitorados utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, então, aos 9-12 meses).

Caso se desenvolva anomalias, deve-se considerar a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) ou a alteração de tratamento para outro agente imunossupressor.

Hipertensão

Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à terapia com Tacrolimo (substância ativa) e pode necessitar de tratamento antihipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina).

Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa) e, portanto, requerem redução da dose de Tacrolimo (substância ativa).

Prolongamento do intervalo QT

Tacrolimo (substância ativa) pode prolongar o intervalo QT / QTc e pode causar Torsade de Pointes. Evite o uso de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com síndrome do QT longo congênito.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que tomam certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos como hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento.

Infecções Graves

Pacientes recebendo imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), têm maior risco de desenvolvimento de infecções bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, incluindo reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções oportunistas (por exemplo, leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC).

Estas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais. Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o que pode aumentar a susceptibilidade à infecção, a combinação de terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela.

Infecções por Polyomavirus

Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), possuem maior risco em apresentar infecções oportunistas, incluindo infecções por Polyomavirus. Infecções pelo vírus Polyoma em pacientes transplantados podem ter desfechos graves e, às vezes, fatais. Estes incluem nefropatia associada ao vírus Polyoma (NAPV), principalmente devido à infecção pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que receberam Tacrolimo (substância ativa).

A NAPV está associada a desfechos graves, incluindo a deterioração da função renal e perda do enxerto renal. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco de NAPV.

Casos de LMP foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa). A LMP, que às vezes é fatal, comumente apresenta-se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imunológica. Em pacientes imunodeprimidos, os médicos devem considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial em pacientes que relataram sintomas neurológicos, assim como a consulta à um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada.

Deve-se considerar reduções na imunossupressão para pacientes que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode representar para o funcionamento do enxerto.

Infecções por Citomegalovírus (CMV)

Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), possuem maior risco para desenvolver viremia por citomegalovírus (CMV) e doença por CMV.

O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e devem ser rotineiramente consideradas.

O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com risco de doença por CMV. Deve-se considerar a redução da quantidade de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV e/ou doença por CMV.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico e o tratamento precoces.

Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Diabetes mellitus pós-transplante (DMPT)

Tacrolimo (substância ativa) mostrou ser a causa de novos quadros de diabetes mellitus em estudos clínicos realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O diabete mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns pacientes. Pacientes hispânicos e negros submetidos ao transplante de rim apresentam maior risco. As concentrações de glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa).

Transplante renal

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com Tacrolimo (substância ativa), sem histórico de diabete mellitus prétransplante no estudo de Fase III, relataram diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano para o início da diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) e uso de insulina em pacientes 2 anos após transplantes renais em estudo Fase III usando azatioprina (AZA)

Estado de DMPT*	Tacrolimo (substância ativa)/AZA	Ciclosporina
Pacientes sem histórico pré-transplante de diabetes mellitus	151	151
Novos casos de DMPT*, 1º ano	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Continua insulino-dependente após um ano, sem histórico anterior de diabetes.	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Novo caso de DMPT* após 1º ano	1	0
Pacientes com DMPT* após 2 anos	16/151 (11%)	5/151 (3%)

* uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante por raça ou etnia e por grupo de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um estudo clínico Fase III.

Raça	Pacientes que desenvolveram DMPT*
Raça	Tacrolimo (substância ativa)	Ciclosporina
Negros	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispânicos	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucasianos	10/82 (12%)	1 (1%)
Outros	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)

** Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente.

Transplante hepático

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo (substância ativa), e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de Tacrolimo (substância ativa) em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante hepático

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.

Nefrotoxicidade

Tacrolimo (substância ativa) pode causar nefrotoxicidade aguda ou crônica, particularmente quando usado em doses elevadas.

Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam Tacrolimo (substância ativa) em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) pode resultar em comprometimento da função renal em pacientes transplantados devido ao efeito vasoconstritor na vasculatura renal. O comprometimento renal agudo, geralmente reversível na maioria dos casos, pode resultar em alto nível de creatinina sérica, hiperpotassemia, secreção reduzida de ureia e hiperuricemia.

Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados atentamente uma vez que pode ser necessário reduzir a dose de Tacrolimo (substância ativa) ou suspendê-lo temporariamente.

O comprometimento renal agudo sem manejo efetivo pode progredir para um comprometimento renal crônico caracterizado por disfunção renal progressiva, aumento da ureia e proteinúria no sangue. O uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos deve ser evitado.

Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a mudança para outra terapia imunossupressora.

Neurotoxicidade

Tacrolimo (substância ativa) pode causar diferentes neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. A maioria das neurotoxicidades graves inclui encefalopatia posterior reversível (PRES), delírio e coma.

Pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) relataram o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES). Caso os pacientes que estejam tomando Tacrolimo (substância ativa) apresentem sintomas indicativos de PRES, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética) deve ser realizado. Caso seja diagnosticado PRES, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do Tacrolimo (substância ativa) sistêmico. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Coma e delírio, na ausência de PRES, também foram associados à altas concentrações plasmáticas de Tacrolimo (substância ativa). Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que receberam Tacrolimo (substância ativa).

Neurotoxicidades menos graves incluem tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função motora, estado mental e função sensorial. Tremor e dor de cabeça foram associados à altas concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue e podem responder ao ajuste de dose.

Hiperpotassemia

Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo (substância ativa) em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamento.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou alta ingestão de potássio devem ser evitados.

Distúrbios linfoproliferativos e outras malignidades

Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer suscetibilidade aumentada a infecções e possível desenvolvimento de linfoma.

Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve relatos de pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) que desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein Barr (EBV).

Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado que crianças muito jovens (lt; 2 anos), negativas para EBV, têm risco elevado para desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com Tacrolimo (substância ativa). Durante o tratamento, recomenda-se monitoramento atento da sorologia de EBV.

Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), estão em maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado mais com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser condicionada pela utilização de roupa protetora e uso de filtro solar com alto fator de proteção.

Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o risco de câncer secundário é desconhecido.

Imunizações

Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização e as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com Tacrolimo (substância ativa). A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Aplasia pura da série vermelha (PRCA)

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa). Todos os pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com PRCA. Se a PRCA for diagnosticada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com Tacrolimo (substância ativa).

Perfuração gastrointestinal

Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa), embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição grave ou com risco à vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

Uso com inibidores e indutores do CYP3A

Quando substâncias com potencial de interação – particularmente, fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo: telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina, rifabutina), são combinadas com Tacrolimo (substância ativa), os níveis sanguíneos de Tacrolimo (substância ativa) devem ser monitorados para o seu ajuste de dose, conforme necessidade, de modo a manter uma exposição semelhante de Tacrolimo (substância ativa).

Ao coadministrar Tacrolimo (substância ativa) com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de Tacrolimo (substância ativa), monitoramento atento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total e monitoramento do prolongamento do intervalo QT.

Foi relatado que o uso de Tacrolimo (substância ativa) com amiodarona resulta em concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Erva de são-joão e outras preparações a base de plantas

Preparações contendo erva de são-joão (Hypericum perforatum) ou de outras preparações à base de outras plantas devem ser evitadas durante o uso de Tacrolimo (substância ativa), devido ao risco de interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de Tacrolimo (substância ativa) e à redução do efeito clínico dessa substância.

Excipientes

Tacrolimo (substância ativa) cápsulas contém lactose. Como Tacrolimo (substância ativa) contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glicose-galactose.

Cápsula de Tacrolimo (substância ativa) de 1 mg

Aviso: Este produto contém 61,35 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Cápsula de Tacrolimo (substância ativa) de 5 mg

Aviso: Este produto contém 123,60 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Conversão de Ciclosporina para Tacrolimo (substância ativa)

administração concomitante de ciclosporina e Tacrolimo (substância ativa) deve ser evitada. Deve-se ter cuidado ao administrar Tacrolimo (substância ativa) à pacientes que receberam previamente ciclosporina.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Tacrolimo (substância ativa) pode causar transtornos visuais e neurológicos. Nenhum estudo sobre os efeitos de Tacrolimo (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.

Populações especiais

Pacientes com comprometimento renal e hepático

Para pacientes com insuficiência renal, algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores.

A utilização de Tacrolimo (substância ativa) por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Pacientes Pediátricos

A experiência com Tacrolimo (substância ativa) em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada.

Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Tacrolimo (substância ativa).

Dois estudos randomizados, controlados por ativo com uso de Tacrolimo (substância ativa) em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em Tacrolimo (substância ativa) e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foi incluído em um estudo não controlado para o uso de Tacrolimo (substância ativa) em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de Tacrolimo (substância ativa) para manter concentrações sanguíneas similares as de adultos.

Pacientes Geriátricos

Os ensaios clínicos de Tacrolimo (substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas obtidas entre os pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente começando na extremidade baixa da escala de dose, refletindo a maior frequência de redução nas funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou uso de outros medicamentos.

Gravidez (Categoria C)

Uso durante a gravidez: Estudos em animais demonstraram risco, mas não há estudos disponíveis conduzidos em gestantes. A prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação risco-benefício para a paciente.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos, principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O Tacrolimo (substância ativa), administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas, foram observados também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento. O Tacrolimo (substância ativa), administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O Tacrolimo (substância ativa) foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas após a organogênese e durante a lactação.

Dados em humanos mostram que Tacrolimo (substância ativa) consegue atravessar a placenta. Dados limitados de pacientes transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos adversos no decorrer e no resultado da gravidez sob tratamento com Tacrolimo (substância ativa) em comparação com outros agentes imunossupressores. O uso de Tacrolimo (substância ativa) durante a gravidez foi associado ao parto pré-termo, hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, Tacrolimo (substância ativa) pode ser considerado para gestantes quando não houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido para a mãe justificar o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Dados em humanos demonstram que Tacrolimo (substância ativa) é excretado no leite materno. Uma vez que efeitos nocivos para o recém-nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem amamentar quando estiverem sendo tratadas com Tacrolimo (substância ativa).

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Carcinogenicidade e mutagenicidade:

O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não-Hodgkin e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos tratados com Tacrolimo (substância ativa) pode ser maior que na população sadia normal.

Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com a infecção pelo vírus Epstein-Barr. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

Não foram observadas evidências de genotoxicidade em ensaios de mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E.coli) ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no ensaio de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou em ensaios de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o Tacrolimo (substância ativa) não causou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em ratos e camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos e no estudo de 104 semanas em ratos não foi encontrada nenhuma relação entre a incidência de tumor e a dose de Tacrolimo (substância ativa). As doses mais altas usadas nos estudos em ratos e camundongos foram 0,8-2,5 vezes (camundongos) e 3,5-7,1 vezes (ratos) a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal.

Comprometimento da fertilidade:

Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado comprometimento da fertilidade. O Tacrolimo (substância ativa), administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,7-1,4 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,3-4,6 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de superfície corporal) o Tacrolimo (substância ativa) foi associado com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo estral, parto, viabilidade e mal-formação de filhotes.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Reações Adversas do Tacrolimo – FURP

É geralmente difícil estabelecer o perfil de reações adversas associado a agentes imunossupressores devido à doença de base e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos.

As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em gt; 10% dos pacientes) são tremor, comprometimento renal, condições de hiperglicemia, diabetes mellitus, hiperpotassemia, infecções, hipertensão e insônia.

A frequência de reações adversas é definida da seguinte forma:

Muito comuns (? 1/10).
Comuns (? 1/100 a lt; 1/10).
Incomuns (? 1/1.000 a lt; 1/100).
Raras (? 1/10.000 a lt; 1/1.000).
Muito raras (lt; 1/10.000).
Desconhecidas (não foi possível calcular a partir dos dados disponíveis).

Em cada grupo de frequência, efeitos indesejados são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mencionadas acima foram observadas durante estudos clínicos e/ou durante o uso comercial.

Infecções e infestações

Como é conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) estão, muitas vezes, sob risco elevado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários). A evolução de infecções preexistentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.

Casos de nefropatia associada ao vírus BK, além de casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, foram relatados em pacientes tratados com imunossupressores, incluindo PROGRAF.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

Pacientes recebendo terapia imunossupressora estão sob risco elevado de desenvolver malignidades. Neoplasias benignas e malignas, incluindo distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein Barr (EBV) e neoplasias malignas cutâneas, foram relatadas em associação ao tratamento com Tacrolimo (substância ativa).

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comuns

Dor de cabeça, tremor.

Comuns

Distúrbios do sistema nervoso, convulsões, perturbações da consciência, neuropatias periféricas, tontura, parestesias e disestesias, escrita comprometida.

Incomuns

Encefalopatia, hemorragias no sistema nervoso central e acidente vascular cerebral, coma, anormalidades da fala e linguagem, paralisia e paresia, amnésia.

Raros

Hipertonia, plexopatia braquial, lesão do nervo periférico.

Muito raros

Miastenia.

Distúrbios psiquiátricos

Muito comuns

Insônia.

Comuns

Confusão e desorientação, depressão, sintomas de ansiedade, alucinação, distúrbios mentais, depressão, distúrbios e perturbações de humor, pesadelos.

Incomuns

Distúrbio psicótico.

Raros

Mudez.

Distúrbios oculares

Comuns

Distúrbios oculares, visão turva, fotofobia.

Incomuns

Catarata.

Raros

Cegueira.

Distúrbios auditivos e de labirinto

Comuns

Tinido.

Incomuns

Hipoacusia.

Raros

Surdez neurossensorial.

Muito raros

Audição prejudicada.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comuns

Diarreia, náusea.

Comuns

Sinais e sintomas gastrointestinais, vômito, dores gastrointestinais e abdominais, condições de inflamação gastrointestinal, hemorragias gastrointestinais, ulceração e perfuração gastrointestinal, ascite, estomatite e ulceração, prisão de ventre, sinais e sintomas dispépticos, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles.

Incomuns

Pancreatite aguda e crônica, peritonite, amilase sanguínea elevada, íleo paralítico, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido.

Raros

Pseudocisto pancreático, subíleo.

Distúrbios hepatobiliares

Muito comuns

Testes de função hepática anormais.

Comuns

Distúrbios do duto biliar, dano hepatocelular e hepatite, colestase e icterícia.

Raros

Doença hepática veno-oclusiva, trombose da artéria hepática, doença hepática granulomatosa.

Muito raros

Insuficiência hepática.

Distúrbios cardíacos

Comuns

Distúrbios isquêmicos da artéria coronariana, taquicardia.

Incomuns

Insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares e parada cardíaca, arritmia supraventricular, cardiomiopatias, exames anormais de ECG, hipertrofia ventricular, palpitações, frequência cardíaca e pulsação anormais.

Raros

Derrame pericárdico.

Muito raros

Ecocardiograma anormal, QT prolongado ao eletrocardiograma, Torsades de Pointes.

Distúrbios vasculares

Muito comuns

Hipertensão.

Comuns

Eventos isquêmicos e tromboembólicos, distúrbios hipotensivos vasculares, hemorragia, distúrbios vasculares periféricos.

Incomuns

Trombose venosa profunda, choque, infarto.

Distúrbios renais e urinários

Muito comuns

Comprometimento renal.

Comuns

Insuficiência renal, insuficiência renal aguda, nefropatia tóxica, necrose tubular renal, anormalidades urinárias, oligúria, sintomas da bexiga e da uretra.

Incomuns

Síndrome urêmica hemolítica, anúria.

Muito raros

Nefropatia, cistite hemorrágica.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas

Incomuns

Dismenorreia e sangramento uterino.

Distúrbios da nutrição e do metabolismo

Muito comuns

Diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, condições hiperglicêmicas, hipercalemia.

Comuns

Anorexia, acidoses metabólicas, outras anormalidades de eletrólitos, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotassemia, hipocalcemia, apetite reduzido, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia.

Incomuns

Desidratação, hipoglicemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, amilase sanguínea elevada.

Distúrbios endócrinos

Raros

Hirsutismo.

Transtornos do sistema hematológico e linfático

Comuns

Anemia, trombocitopenia, leucopenia, análises anormais de eritrócitos, leucocitose.

Incomuns

Coagulopatias, pancitopenia, neutropenia, anormalidades de coagulação e sangramento.

Raros

Púrpura trombocitopênica trombótica, hipoprotrombinemia.

Desconhecidos

Aplasia eritrocítica pura, agranulocitose, anemia hemolítica.

Distúrbios do sistema imunológico

Foram observadas reações alérgicas e anafilactoide em pacientes recebendo Tacrolimo (substância ativa).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Comuns

Artralgia, dor lombar, cãibras musculares, espasmos musculares, dor nos membros.

Incomuns

Distúrbios nas articulações.

Raros

Diminuição da mobilidade.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

Comuns

Distúrbios pulmonares parenquimais, dispneia, derrame pleural, tosse, faringite, congestão nasal e inflamações.

Incomuns

Insuficiências respiratórias, distúrbios do trato respiratório, asma.

Raros

Síndrome da angústia respiratória aguda.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Comuns

Distúrbios febris, dor e desconforto, condições astênicas, edema, sensação de mudança da temperatura corporal, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, elevação de peso.

Incomuns

Redução de peso, quadro semelhante a gripe, lactato desidrogenase sanguínea elevada, sensação de tremor, sensação anormal, falência de múltiplos órgãos, sensação de pressão no peito, intolerância à temperatura.

Raros

Quedas, úlcera, aperto no peito, mobilidade reduzida, sede.

Muito raros

Aumento do tecido gorduroso.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento

Comuns

Disfunção primária do enxerto.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Comuns

Erupção cutânea, prurido, alopecias, acne, sudorese excessiva.

Incomuns

Dermatite, fotossensibilidade.

Raros

Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muito raros

Síndrome de Stevens-Johnson.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Interação Medicamentosa do Tacrolimo – FURP

O uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos cujo efeito nefrotóxico ou neurotóxico é conhecido pode aumentar o nível de toxicidade. Já que o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) pode ser associado com hiperpotassemia ou pode aumentar a hiperpotassemia preexistente, deve-se evitar o consumo elevado de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Devido ao potencial para insuficiência renal aditiva ou sinérgica, é preciso cautela ao administrar Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos que possam estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B ou ibuprofeno e cisplatina.

Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem o tratamento com ciclosporina por Tacrolimo (substância ativa) só devem receber a primeira dose de Tacrolimo (substância ativa) 24 horas após a última dose de ciclosporina. A administração de Tacrolimo (substância ativa) deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Medicamentos que podem alterar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa)

A terapia sistêmica com Tacrolimo (substância ativa) exige monitoramento atento quando coadministrada com medicamentos com interação potencial e, quando necessário, deve-se interromper ou ajustar a dose de Tacrolimo (substância ativa).

Como Tacrolimo (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa), resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa), resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma.

Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente.

Fármacos que podem aumentar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue

Bloqueadores de canal de cálcio	Diltiazem
	Nicardipina
	Nifedipina
	Verapamil
Antibióticos macrolídeos	Claritromicina
	Eritromicina
	Troleandomicina
	Josamicina
Agentes antifúngicos	Clotrimazol
	Fluconazol
	Itraconazol
	Cetoconazol
	Voriconazol
Agentes gastrintestinais prócinéticos	Cisaprida
Agentes gastrintestinais prócinéticos	Metoclopramida
Outros fármacos	Amiodarona
	Bromocriptina
	Cloranfenicol
	Cimetidina
	Ciclosporina
	Danazol
	Etinilestradiol
	Metilprednisolona
	Omeprazol
	Lansoprazol
	Inibidores de protease do HIV inibidores de protease do HCV nefazodona
	Hidróxido de magnésio e alumínio
	Extrato de Schisandra sphenanthera

Tacrolimo (substância ativa) também demonstrou efeito inibidor amplo e forte sobre o metabolismo dependente de CYP3A4. Assim, o uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com fármacos conhecidamente metabolizados por vias dependentes de CYP3A4 pode afetar o metabolismo desses fármacos. Tacrolimo (substância ativa) se liga de forma extensa à proteínas plasmáticas. Possíveis interações com outros fármacos com alta afinidade conhecida para proteínas plasmáticas devem ser consideradas.

O suco de toranja (grapefruit) afeta o metabolismo mediado por CPY3A, resultando em aumento da concentração de Tacrolimo (substância ativa) no sangue; portanto, deve ser evitado.

Reduções significativas da dose de Tacrolimo (substância ativa) e o prolongamento do intervalo de administração podem ser necessários quando coadministrado com fortes inibidores de CYP3A4, especialmente telaprevir. O monitoramento atento dos níveis de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, além do monitoramento do prolongamento do intervalo QT com ECG, função renal e outros efeitos colaterais são fortemente recomendados.

O lansoprazol e omeprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de inibir o metabolismo do Tacrolimo (substância ativa) mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente.

A cimetidina também pode inibir o metabolismo do CYP3A4 de Tacrolimo (substância ativa) e, assim, aumentar substancialmente as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir. Recomenda-se o monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total e das reações adversas associadas ao Tacrolimo (substância ativa), além de ajustes adequados no esquema de dose de Tacrolimo (substância ativa) quando Tacrolimo (substância ativa) e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente.

Telaprevir

Em um estudo de dose única com 9 voluntários saudáveis, a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a C_máx de Tacrolimo (substância ativa) normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em comparação ao Tacrolimo (substância ativa) isolado.

Boceprevir

Em um estudo de dose única com 12 sujeitos de estudo, a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a C_máx de Tacrolimo (substância ativa) em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação ao Tacrolimo (substância ativa) em monoterapia.

Nelfinavir

Com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) e nelfinavir aumentou as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue de forma significativa e, como resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de Tacrolimo (substância ativa) foi necessária para manter as concentrações médias de vale de Tacrolimo (substância ativa) de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos.

Hidróxido de Alumínio/Magnésio

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de Tacrolimo (substância ativa) e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do Tacrolimo (substância ativa), e numa redução de 10% na C_máx média de Tacrolimo (substância ativa) com relação a sua administração oral isolado.

Fármacos que podem diminuir a concentração do Tacrolimo (substância ativa) no sangue

Anticonvulsivantes	Carbamazepina
	Fenobarbital
	Fenitoína
Antimicrobianos	Rifabutina
	Caspofungina
	Rifampicina
Fitoterápicos	Erva-de-são-joão
Outras drogas	Sirolimo

A erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o Tacrolimo (substância ativa) é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da erva-de-são-joão em pacientes recebendo Tacrolimo (substância ativa) possa resultar na redução dos níveis de Tacrolimo (substância ativa).

Rifampicina

Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) (de 14 ± 6% para 7 ± 3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da depuração do Tacrolimo (substância ativa) (de 0,036 ± 0,008 L/h/kg para 0,053 ± 0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

O suco de toranja (grapefruit) afeta o metabolismo mediado por CPY3A, resultando em aumento da concentração de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, portanto deve ser evitado.

Após a administração concomitante de Tacrolimo (substância ativa) e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a AUC0-12 média e a C_mín reduziram em aproximadamente 30% com relação ao Tacrolimo (substância ativa) administrado isoladamente. Após a administração concomitante de Tacrolimo (substância ativa) e 1 mg/dia de sirolimo, a AUC0-12 média e a C_mín reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do Tacrolimo (substância ativa) em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas

Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Tacrolimo (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a vacina intranasal contra gripe, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela, varicela e tifoide TY21a.

Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Interação Alimentícia do Tacrolimo – FURP

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) são maiores em condições de jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) quando administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios)

A AUC e a C_máx médias diminuíram 37% e 77%, respectivamente; o T_máx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC e a C_máx médias fossem diminuídas em 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (n=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa). Quando administrado imediatamente após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, PROGRAF administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e da C_máx (50 ± 19%), quando comparado às condições de jejum.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Ação da Substância Tacrolimo – FURP

Resultados de Eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ? 12 anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do primário hepático.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) é equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e de 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo (substância ativa) de intravenosa para oral foi de 2 dias. Devido à natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ? 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.

Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo (substância ativa) prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo (substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação

À nível molecular, os efeitos do Tacrolimo (substância ativa) parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-Tacrolimo (substância ativa) liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindoa, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição de um conjunto distinto de genes de citocina.

Tacrolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo (substância ativa) inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo (substância ativa) suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo (substância ativa) é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo (substância ativa) foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.

* AUC0-120 ;
**AUC0-72 ;
***AUC0-inf ;
****DP = Desvio Padrão;
– Não aplicável ;
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa).

Absorção

No homem, o Tacrolimo (substância ativa) demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas, as concentrações máximas (C_máx) de Tacrolimo (substância ativa) no sangue são atingidas em cerca de 1 – 3 horas. Em alguns pacientes, o Tacrolimo (substância ativa) parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do Tacrolimo (substância ativa) varia entre 20% – 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de Tacrolimo (substância ativa) foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas Tacrolimo (substância ativa) 0,5 mg, Tacrolimo (substância ativa) 1 mg e Tacrolimo (substância ativa) 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.

A taxa e extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do Tacrolimo (substância ativa), o efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos ao transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da C_máx (50%) e um aumento do t_máx (173%) no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos ao transplante renal e que receberam Tacrolimo (substância ativa) imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da C_máx (15 a 38%), e um aumento do t_máx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo (substância ativa).

Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo (substância ativa) após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo (substância ativa) liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo (substância ativa) é altamente ligado às proteínas plasmáticas (gt; 98,8%), principalmente à albumina sérica e à ?-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo (substância ativa) é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.

O Tacrolimo (substância ativa) é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo (substância ativa), ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo (substância ativa) é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos submetidos ao transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.

Metabolismo e Biotransformação

O Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimo (substância ativa) é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo (substância ativa). Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo (substância ativa).

Excreção Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo (substância ativa) inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo (substância ativa) é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo (substância ativa) causou efeitos tóxicos para o sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo (substância ativa).

Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada à doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo (substância ativa) na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa), como Tacrolimo (substância ativa), foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a C_máx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de Tacrolimo (substância ativa), as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo (substância ativa).

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa) também foi estudada em pacientes submetidos ao transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos.

Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e C_máx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56).

Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo (substância ativa), após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo.

Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática:

* Corrigida para biodisponibilidade;
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral.
IV: intravenosa
VO: via oral.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: gt; 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 10 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg / kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a C_máx média (± DP) de Tacrolimo (substância ativa) em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p lt; 0,01).

A AUC0 -inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latinoamericanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

A comparação retrospectiva dos pacientes negros e caucasianos submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes negros necessitavam de doses mais elevadas de Tacrolimo (substância ativa) para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa). No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.