Bula do Tecfidera

Como o Tecfidera funciona?

A esclerose múltipla (EM) é uma condição de longa duração que afeta o sistema nervoso central (SNC), incluindo o cérebro e a medula espinhal.

A esclerose múltipla recorrente-remitente caracteriza-se por ataques repetidos (surtos) de sintomas do sistema nervoso. Os sintomas variam de paciente para paciente, mas geralmente incluem dificuldades em andar, perdas de equilíbrio e dificuldades visuais. Estes sintomas podem desaparecer completamente quando o surto acaba, porém algumas dificuldades podem permanecer.

Tecfidera (fumarato de dimetila) parece funcionar impedindo que o sistema de defesa do corpo danifique o cérebro e medula espinhal. Isto pode ajudar a retardar o agravamento futuro da EM.

Contraindicação do Tecfidera

Tecfidera é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao fumarato de dimetila ou a qualquer outro componente da fórmula.

Como usar o Tecfidera

Sempre use o medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Em caso de dúvidas, converse com seu médico.

Posologia do Tecfidera

Dose de início de terapia

120 mg, duas vezes ao dia.

Use a dose de início de terapia durante os primeiros 7 dias, ou conforme orientação médica, então utilize a dose de manutenção de terapia.

Dose de manutenção de terapia

240 mg, duas vezes ao dia.

Engula a cápsula inteira com um pouco de água. Não divida, esmague, dissolva, chupe ou mastigue a cápsula, pois isto pode causar algumas reações adversas.

Tome Tecfidera com alimentos – pode ajudar a reduzir algumas das reações adversas muito comuns.

A redução temporária da dose para 120 mg, duas vezes ao dia, pode reduzir a ocorrência de rubor (vermelhidão) e reações adversas gastrointestinais. Dentro de 1 mês, ou conforme orientação médica, a dose recomendada de 240 mg, duas vezes ao dia, deve ser retomada.

A descontinuação de Tecfidera deve ser considerada para pacientes que não toleram o retorno à dose de manutenção da terapia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de o Tecfidera?

Se você esquecer ou perder uma dose, não utilize o dobro da dose para compensar a dose esquecida. Você pode tomar a dose esquecida se deixar pelo menos 4 horas de intervalo entre as doses. Caso contrário, espere até sua próxima dose programada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tecfidera

Tecfidera pode afetar a sua contagem de glóbulos brancos, seus rins e fígado.

Antes de iniciar o tratamento com Tecfidera, seu médico solicitará exames de sangue para contagem do número de glóbulos brancos e verificará se os seus rins e fígado estão funcionando adequadamente. Seu médico solicitará estes exames periodicamente durante o tratamento. Se o seu número de glóbulos brancos diminuir durante o tratamento, o seu médico poderá considerar a interrupção do tratamento com Tecfidera.

Converse com seu médico antes de tomar Tecfidera, se você apresentar:

•  Doença renal grave;
•  Doença hepática grave;
•  Uma doença do estômago ou intestino;
•  Uma infecção grave (por exemplo, pneumonia);
•  Uma hipersensibilidade (alergia) conhecida a ésteres do ácido fumárico.

Interação com outros medicamentos

Informe seu médico ou farmacêutico caso esteja tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, em especial:

• Medicamentos que contenham ésteres do ácido fumárico (fumaratos), utilizados para tratar a psoríase;
• Medicamentos que afetam o sistema imunológico, incluindo outros medicamentos usados para tratamento da esclerose múltipla, tais como fingolimode, natalizumabe ou mitoxantrona ou alguns medicamentos comumente utilizados para tratamento de câncer;
• Medicamentos que afetam os rins, incluindo alguns antibióticos (utilizados para tratar infecções), diuréticos, certos tipos de analgésico (tais como ibuprofeno e outros anti-inflamatórios e medicamentos isentos de prescrição médica) e medicamentos que contenham lítio;
• Vacinações recebidas durante o uso de Tecfidera podem ser menos eficazes do que o normal. O uso de Tecfidera com certos tipos de vacina (vacinas de vírus vivo atenuado) pode causar uma infecção e, portanto, deve ser evitada;
• Os corticosteroides são conhecidos por sua ação imunossupressora (redução da atividade do sistema imune, de defesa). Nos estudos clínicos Tecfidera foi usado simultaneamente (ao mesmo tempo) que os corticoides por via intravenosa (na veia) e não foram observados problemas de segurança. O uso simultâneo de corticoides e Tecfidera só deve ser feito sob supervisão médica.

Interação com alimentos e álcool

O consumo acima de uma pequena quantidade (mais de 50 mL) de bebidas alcóolicas fortes (mais de 30% de álcool por volume) deve ser evitado dentro de uma hora após tomar Tecfidera, pois o álcool pode interagir com este medicamento.

Isto pode causar uma inflamação do estômago (gastrite), principalmente em pessoas propensas a gastrite.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Tecfidera

Como todos os medicamentos, Tecfidera pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Reações adversas graves

Baixa contagem de glóbulos brancos (linfócitos):

A contagem de linfócitos (um tipo de glóbulo branco) pode ser reduzida por um longo período de tempo. A baixa contagem de glóbulos brancos por um longo período de tempo pode aumentar o seu risco de infecção, incluindo o risco de uma infecção cerebral rara chamada de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Procure o seu médico imediatamente se você sentir alguns destes sintomas.

Reações alérgicas

Estas reações são incomuns e podem afetar até 1 em 100 pessoas.

A vermelhidão da face ou do corpo (rubor) é uma reação adversa muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas). Entretanto, se você apresentar vermelhidão e qualquer um desses sinais (inchaço da face, lábios, boca ou língua (angioedema), chiado, dificuldade na respiração ou falta de ar), interrompa o tratamento com Tecfidera e procure seu médico imediatamente.

Reações adversas muito comuns

Estas reações podem afetar mais de 1 em 10 pessoas:

• Vermelhidão no rosto ou corpo com sensação de calor, quente, queimação ou coceira (rubor);
• Diarreia;
• Mal-estar (náusea);
• Dor ou cólica estomacal.

O uso deste medicamento com alimentos pode ajudar a reduzir as reações adversas acima. Substâncias chamadas cetonas, que são naturalmente produzidas pelo organismo, aparecem muito comumente no exame de urina durante o uso de Tecfidera.

Fale com seu médico sobre como tratar estas reações adversas. Seu médico pode reduzir sua dose. Não reduza sua dose a menos que seu médico o oriente a reduzir.

Reações adversas comuns

Estas reações podem afetar até 1 em 10 pessoas:

• Inflamação do revestimento do intestino (gastroenterite);
• Mal-estar (vômitos);
• Indigestão (dispepsia);
• Inflamação do revestimento do estômago (gastrite);
• Distúrbio gastrointestinal;
• Sensação de queimação;
• Ondas de calor, sensação de calor;
• Coceira na pele (prurido);
• Erupção cutânea;
• Manchas rosadas ou vermelhas na pele (eritema).

Reações adversas comuns, que podem aparecer em testes de urina ou sangue

• Níveis baixos de glóbulos brancos (linfopenia, leucopenia) no sangue. Uma quantidade reduzida de glóbulos brancos pode significar que seu corpo está menos hábil em combater uma infecção. Se você tiver uma infecção grave (como pneumonia), converse com seu médico imediatamente;
• Proteínas (albumina) na urina;
• Aumento nos níveis de enzimas hepáticas (ALT, AST) no sangue.

Reação adversa rara

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), uma rara infecção no cérebro. Os sintomas típicos associados à LMP são diversos, progridem ao longo de dias a semanas, e incluem fraqueza progressiva em um lado do corpo ou perda da coordenação dos membros, distúrbio da visão e alterações no pensamento, memória e orientação levando à confusão e alterações de personalidade.

Caso você tenha qualquer reação adversa, converse com seu médico ou farmacêutico. Isto inclui qualquer possível reação adversa não listada nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Tecfidera

Uso pediátrico

Tecfidera não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. A segurança e eficácia de Tecfidera nesta faixa etária não é conhecida.

Gravidez e amamentação

Se você estiver grávida ou amamentando, possivelmente grávida ou planejando uma gravidez, procure orientação de seu médico antes de utilizar este medicamento.

Não utilize Tecfidera se estiver grávida a menos que tenha conversado com seu médico.

Desconhece-se se os ingredientes de Tecfidera passam para o leite materno. Tecfidera não deve ser utilizado durante a amamentação.

Seu médico irá ajudá-la a decidir se você deve interromper a amamentação ou interromper o tratamento com Tecfidera. Isto envolve o balanço entre o benefício de amamentar seu filho e o benefício do seu tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas

O efeito de Tecfidera na habilidade de dirigir e utilizar máquinas não é conhecido. Seu médico irá informá-lo se sua doença lhe permite dirigir veículos e utilizar máquinas com segurança.

Composição do Tecfidera

Apresentações

Tecfidera (fumarato de dimetila) 120mg:

Cada embalagem contém 14, 28, 56 ou 112 cápsulas de liberação retardada.

Tecfidera (fumarato de dimetila) 240mg:

Cada embalagem contém 28, 56 ou 112 cápsulas de liberação retardada.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula de Tecfidera (fumarato de dimetila) 120mg contém:

Fumarato de dimetila 120 mg.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, citrato de trietila, polimetacrílicocopoliacrilato de etila, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metila, simeticona, laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, gelatina, dióxido de titânio, corante azul, óxido de ferro amarelo, goma laca, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto.

Cada cápsula de Tecfidera (fumarato de dimetila) 240mg contém:

Fumarato de dimetila 240 mg.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, citrato de trietila, polimetacrílicocopoliacrilato de etila, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metila, simeticona, laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, gelatina, dióxido de titânio, corante azul, óxido de ferro amarelo, goma laca, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto.

Superdosagem do Tecfidera

Contate imediatamente seu médico se você tomar muitos comprimidos de Tecfidera. Você pode sentir reações adversas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tecfidera

Fumarato de Dimetila (substância ativa) não foi estudado em combinação com terapias anti-neoplásicas ou imunossupressoras, portanto, deve ser usado com cautela durante a administração concomitante com tais medicamentos. Em estudos clínicos de Esclerose Múltipla, o tratamento concomitante de surtos com uma terapêutica de curta duração com corticosteroides intravenosos não foi associada a um aumento clinicamente relevante de infecção.

A vacinação durante o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa) não foi estudada. Desconhece-se se o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa) pode reduzir a eficácia de algumas vacinas. As vacinas vivas podem apresentar um maior risco de infecção clínica e não devem ser administradas a pacientes tratados com Fumarato de Dimetila (substância ativa) a menos que, em casos excepcionais, este risco potencial seja superado pelo risco de o indivíduo não tomar a vacina.

Durante o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa), a utilização simultânea de outros derivados do ácido fumárico (tópico ou sistêmico) deve ser evitada.

Nos humanos, o Fumarato de Dimetila (substância ativa) é extensivamente metabolizado por estearases antes de atingir a circulação sistêmica e metabolismo adicional ocorre através do ciclo de ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema do citocromo P450 (CYP). Riscos potenciais de interação medicamentosa não foram identificados em estudos de inibição e indução de CYP in vitro, estudo da glicoproteína-P, ou estudos de ligação à proteínas de Fumarato de Dimetila (substância ativa) e fumarato de monometila (principal metabólito de Fumarato de Dimetila (substância ativa)).

Medicamentos comumente usados em pacientes com Esclerose Múltipla, betainterferona 1a intramuscular e acetato de glatirâmer, foram clinicamente testados quanto às potenciais interações com Fumarato de Dimetila (substância ativa) e não alteraram o perfil farmacocinético de Fumarato de Dimetila (substância ativa).

A administração de 325 mg (ou equivalente) de ácido acetilsalicílico com revestimento não entérico, 30 minutos antes da administração dFumarato de Dimetila (substância ativa), ao longo de 4 dias de administração, não alterou o perfil farmacocinético dFumarato de Dimetila (substância ativa) e reduziu a ocorrência e gravidade do rubor em um estudo em voluntários sadios. No entanto, o uso a longo prazo de ácido acetilsalicílico não é recomendado para o tratamento do rubor. Os potenciais riscos associados à terapêutica com ácido acetilsalicílico devem ser considerados antes da administração concomitante dFumarato de Dimetila (substância ativa).

Terapia concomitante com medicamentos nefrotóxicos (tais como aminoglicosídeos, diuréticos, AINEs ou lítio) pode aumentar o potencial de reações adversas renais (por exemplo, proteinúria) em pacientes utilizando Fumarato de Dimetila (substância ativa).

Os corticosteroides são conhecidos por sua ação imunossupressora, entretanto, em estudos clínicos de esclerose múltipla, o tratamento de surtos concomitante com corticosteroides por um curto período não foi associado com um aumento clinicamente relevante de infecção.

O consumo de quantidades moderadas de álcool não alterou a exposição a Fumarato de Dimetila (substância ativa) e não foi associado a um aumento das reações adversas. O consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas fortes não diluídas (mais de 30% de álcool por volume) pode levar ao aumento das taxas de dissolução do Fumarato de Dimetila (substância ativa) e, portanto, pode aumentar a frequência de reações adversas gastrointestinais.

Os estudos de indução CYP in vitro não demonstraram uma interação entre Fumarato de Dimetila (substância ativa) e contraceptivos orais. Não foram realizados estudos de interação in vivo com contraceptivos orais. Mesmo não se esperando a ocorrência de interação, medidas contraceptivas não hormonais devem ser consideradas durante o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa).

População pediátrica

Estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Ação da Substância Tecfidera

Resultados de eficácia

Dois estudos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo, com duração de dois anos [Estudo 1 (DEFINE), com 1234 pacientes; Estudo 2 (CONFIRM), com 1417 pacientes] com pacientes portadores de esclerose múltipla recorrente-remitente (RRMS) foram realizados. Pacientes com formas progressivas de esclerose múltipla não foram incluídos nesses estudos. A eficácia (ver tabela abaixo) e segurança foram demonstradas em pacientes com pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 5 inclusive, que tiveram pelo menos 1 surto durante o ano anterior à randomização, ou que, dentro de 6 semanas de randomização, a imagem de ressonância magnética (RMN) do cérebro demonstrou pelo menos uma lesão realçada por gadolínio (Gd+). O Estudo 2 foi avaliador-cego (o médico investigador que analisa a resposta do estudo é cego), utilizando acetato de glatirâmer como comparador.

Os surtos foram definidos como sintomas neurológicos novos ou recorrentes, na ausência de febre ou infecção, durando no mínimo 24 horas e acompanhados por novos achados objetivos no exame neurológico após o exame de um neurologista avaliador-cego.

No Estudo 1, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 39 anos de idade, 7 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,0. Além disso, 16% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS gt;3,5, 28% tinham ?2 surtos no ano anterior e 42% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 36% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 1,4).

No Estudo 2, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 37 anos de idade, 6 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,5. Além disso, 17% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS gt;3,5, 32% tinham ?2 surtos no ano anterior e 30% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 45% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 2,4).

Em comparação ao placebo, os pacientes tratados com Fumarato de Dimetila (substância ativa) tiveram uma redução clinicamente importante e estatisticamente significativa no: parâmetro de avaliação primário do Estudo 1, na proporção de pacientes com surtos em 2 anos; e no parâmetro de avaliação primário no Estudo 2, com uma taxa de surtos anualizada aos 2 anos.

Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo.

^aTodas as análises de parâmetros de avaliação clínica foram calculadas usando a população com intenção de tratar.
^bAnálises de Imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) utilizaram as coortes que fizeram RMN sistematicamente durante o estudo.
^*Valor de P lt; 0,05.
^**Valor de P lt; 0,01.
^***Valor de P lt; 0,0001.
^#Não estatisticamente significativo.

Eficácia em pacientes com alta atividade da doença

Foi observado um efeito de tratamento consistente sobre os surtos em um subgrupo de pacientes com alta atividade da doença, embora o efeito sobre o tempo para a progressão sustentada da incapacidade aos 3 meses não tenha sido claramente estabelecido.

Devido à concepção dos estudos, a alta atividade da doença foi definida da seguinte forma

•  Pacientes com 2, ou mais, surtos em um ano e com uma, ou mais, lesões realçadas por Gd na RMN do cérebro (n=42 em DEFINE, n=51 em CONFIRM);
•  Pacientes que não responderam a um ciclo de tratamento completo e adequado (pelo menos um ano de tratamento) de betainterferona, com pelo menos um surto no ano anterior durante o tratamento e pelo menos nove lesões T2 hiperintensas em RMN craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por Gd, ou pacientes que tiveram uma taxa de surto inalterada ou aumentada em relação ao ano anterior, em comparação com os dois anos anteriores (n=177 em DEFINE, n=141 em CONFIRM).
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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual Fumarato de Dimetila (substância ativa) exerce efeito terapêutico na Esclerose Múltipla não é totalmente compreendido. Estudos pré-clínicos indicam que a resposta farmacodinâmica de Fumarato de Dimetila (substância ativa) parece ser mediada principalmente por meio da ativação do fator nuclear (eritróide-derivado 2)-tipo 2 (Nrf2) da via de transcrição. O Fumarato de Dimetila (substância ativa) demonstrou regular positivamente os genes antioxidantes dependentes de Nrf2 nos pacientes (por exemplo: NAD(P)H desidrogenase, quinona 1; [NQO1]).

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no sistema imunológico

Em estudos pré-clínicos e clínicos, Fumarato de Dimetila (substância ativa) demonstrou propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras. O Fumarato de Dimetila (substância ativa) e o fumarato de monometila, o principal metabólito do Fumarato de Dimetila (substância ativa), reduziram significativamente a ativação de células imunes e, subsequentemente, a liberação de citocinas pró-inflamatórias em resposta a estímulos inflamatórios em modelos pré-clínicos.

Em estudos clínicos de pacientes com psoríase, Fumarato de Dimetila (substância ativa) afetou fenótipos linfócitários através de uma regulação negativa de perfis de citocinas pró-inflamatórias (T_H1, T_H17) e induziu no sentido da produção anti-inflamatória (T_H2). O Fumarato de Dimetila (substância ativa) demonstrou atividade terapêutica em vários modelos de lesão inflamatória e neuroinflamatória. Em estudos de Fase 3, após o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa), a contagem média de linfócitos diminuiu, em média, cerca de 30% do seu valor de linha de base durante o primeiro ano, atingindo um patamar subsequente.

Efeitos nos sistema cardiovascular

Doses únicas de 240 mg ou 360 mg de Fumarato de Dimetila (substância ativa) não tiveram nenhum efeito no intervalo QTc quando comparado ao placebo em um estudo QTc.

Propriedades Farmacocinéticas

Fumarato de Dimetila (substância ativa) administrado por via oral sofre rápida hidrólise pré-sistêmica por estearases e é convertido ao seu metabólito principal, fumarato de monometila, que também é ativo. O Fumarato de Dimetila (substância ativa) não é quantificável no plasma após administração oral de Fumarato de Dimetila (substância ativa). Portanto, todas as análises farmacocinéticas relacionadas com Fumarato de Dimetila (substância ativa) foram realizadas com concentrações plasmáticas de fumarato de monometila. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em indivíduos com Esclerose Múltipla e em voluntários sadios.

Absorção

O T_máx de fumarato de monometila é de 2 a 2,5 horas. Como as cápsulas rígidas gastrorresistentes de Fumarato de Dimetila (substância ativa) contêm microcomprimidos que estão protegidos por um revestimento entérico, a absorção não começa até a sua saída do estômago (geralmente em menos de 1 hora). Após uma administração de 240 mg duas vezes ao dia, com alimentos, o pico mediano (C_máx) foi de 1,72 mg/L e a exposição geral (AUC) foi de 8,02 h.mg/L em indivíduos com Esclerose Múltipla.

Em geral, C_máx e AUC aumentaram de forma aproximadamente proporcional à dose no intervalo de doses estudado (120 mg a 360 mg). Em pacientes com esclerose múltipla, duas doses de 240 mg foram administradas com 4 horas de intervalo, como parte de um regime posológico de três vezes por dia. Isso resultou em um acúmulo mínimo de exposição, produzindo um aumento da mediana da C_máx de 12% em comparação com a dose duas vezes ao dia (1,72 mg/L para duas vezes por dia em comparação com 1,93 mg/L por três vezes ao dia), sem implicações de segurança.

Os alimentos não têm um efeito clinicamente significativo na exposição ao Fumarato de Dimetila (substância ativa). Entretanto, Fumarato de Dimetila (substância ativa) deve ser ingerido com alimentos devido à melhora da tolerabilidade em relação ao rubor e demais eventos adversos gastrointestinais.

Distribuição

Após a administração oral de 240 mg de Fumarato de Dimetila (substância ativa), o volume aparente de distribuição varia entre 60 L e 90 L. A ligação de fumarato de monometila às proteínas plasmáticas humanas geralmente varia entre 27% e 40%.

Biotransformação

Em seres humanos, o Fumarato de Dimetila (substância ativa) é extensivamente metabolizado com menos de 0,1% da dose administrada excretada sob a forma de Fumarato de Dimetila (substância ativa) inalterado na urina. Inicialmente é metabolizado por estearases, que são ubíquas no trato gastrointestinal, sangue e tecidos, antes de atingir a circulação sistêmica. Ocorre metabolização adicional por meio do ciclo do ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema citocromo P450 (CYP). Um estudo de dose única de 240 mg de Fumarato de Dimetila (substância ativa) marcado com 14C identificou a glicose como o metabólito predominante no plasma humano. Outros metabólitos circulantes incluíram ácido fumárico, ácido cítrico e fumarato de monometila. O metabolismo de ácido fumárico ocorre através do ciclo do ácido tricarboxílico, com a exalação de CO2 atuando como principal via de eliminação.

Eliminação

A exalação de CO2 é a principal via de eliminação do Fumarato de Dimetila (substância ativa), correspondendo a 60% da dose. As eliminações renal e fecal são vias secundárias de eliminação, e correspondem a 15,5% e 0,9% da dose, respectivamente.

A meia-vida terminal de fumarato de monometila é curta (aproximadamente 1 hora) e, na maioria dos indivíduos, não se observa a presença de fumarato de monometila circulante às 24 horas. O acúmulo do fármaco inalterado ou de fumarato de monometila não ocorre com doses múltiplas de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em regime terapêutico.

Linearidade

A exposição de Fumarato de Dimetila (substância ativa) aumenta de forma aproximadamente proporcional à dose com doses únicas e múltiplas dentro do intervalo de dose estudado de 120 mg a 360 mg.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Com base nos resultados da análise de variância (ANOVA), o peso corporal é a principal covariável da exposição (por C_máx e AUC) em pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EMRR), mas não afetou os resultados de segurança e eficácia avaliados em estudos clínicos.

Sexo e idade não tiveram impacto clinicamente significativos na farmacocinética de Fumarato de Dimetila (substância ativa). A farmacocinética em pacientes com 65 anos ou mais não foi estudada.

População pediátrica

A farmacocinética em pacientes com menos de 18 anos não foi estudada.

Insuficiência renal

Uma vez que a via renal é uma rota secundária de eliminação de Fumarato de Dimetila (substância ativa) correspondente a menos que 16%da dose administrada, a avaliação da farmacocinética em pacientes com insuficiência renal não foi conduzida.

Insuficiência hepática

Uma vez que o Fumarato de Dimetila (substância ativa) e o fumarato de monometila são metabolizados por estearases, sem o envolvimento do sistema citocromo P450 (CYP450), a avaliação da farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática não foi realizada.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas descritas nas seções abaixo de Toxicologia e Toxicidade reprodutiva não foram observadas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica.

Mutagenicidade

O Fumarato de Dimetila (substância ativa) e fumarato de monometila deram resultados negativos numa bateria de ensaios in vitro (Ames, aberração cromossômica em células de mamíferos). O Fumarato de Dimetila (substância ativa) forneceu resultados negativos no ensaio do micronúcleo in vivo em ratos.

Carcinogênese

Os estudos de carcinogenicidade de Fumarato de Dimetila (substância ativa) foram realizados por um período até 2 anos em camundongos e em ratos. O Fumarato de Dimetila (substância ativa) foi administrado oralmente em doses de 25, 75, 200 e 400 mg/kg/dia em camundongos, e em doses de 25, 50, 100 e 150 mg/kg/dia em ratos. Em camundongos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 75 mg/kg/dia, em uma exposição equivalente (AUC) à dose recomendada em humanos. Em ratos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 100 mg/kg/dia, numa exposição aproximadamente 3 vezes superior à dose recomendada em humanos. Desconhece-se a relevância destes resultados para o risco humano.

A incidência do papiloma de células escamosas e o carcinoma não glandular do estômago (rúmen) aumentou em uma exposição equivalente à da dose recomendada nos humanos em camundongos e em uma exposição abaixo da dose recomendada nos humanos em ratos (com base na AUC). O rúmen em roedores não tem uma região anatômica equivalente humana.

Toxicologia

Foram realizados estudos não clínicos em roedores, coelhos e macacos com uma suspensão de Fumarato de Dimetila (substância ativa) (Fumarato de Dimetila (substância ativa) em 0,8% de hidroxipropilmetilcelulose) administrada por tubo oral. O estudo crônico em cães foi realizado com uma administração oral da cápsula de Fumarato de Dimetila (substância ativa).

Foram observadas alterações renais após administração oral repetida de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em camundongos, ratos, cães e macacos. A regeneração epitelial dos túbulos renais, sugestiva de lesão, foi observada em todas as espécies. Observou-se hiperplasia tubular renal em ratos com um regime posológico para toda a vida (estudo de 2 anos). Atrofia cortical foi observada em cães e macacos, e foi observada necrose de célula única e fibrose intersticial em macacos que receberam doses diárias orais de Fumarato de Dimetila (substância ativa) durante 12 meses, com 6 vezes a dose recomendada baseada na AUC. A relevância destes resultados para os humanos não é conhecida.

Nos testes, foi observada degeneração do epitélio seminífero em ratos e cães. Os resultados foram observados com aproximadamente a dose recomendada em ratos e 6 vezes a dose recomendada em cães (com base na AUC). A relevância destes resultados para humanos é desconhecida.

Os resultados relativos ao rúmen de camundongos e ratos consistiram em hiperplasia e hiperqueratose do epitélio escamoso, inflamação, e papiloma e carcinoma das células escamosas nos estudos de 3 meses ou de maior duração. O rúmen de camundongos e ratos não tem um equivalente humano.

Toxicidade reprodutiva

A administração oral de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em ratos machos com 75, 250 e 375 mg/kg/dia, antes e durante o acasalamento, não teve efeitos na fertilidade masculina até a dose mais elevada testada (pelo menos 2 vezes a dose recomendada, baseada na AUC). A administração oral de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em ratas fêmeas com 25, 100 e 250 mg/kg/dia, antes e durante o acasalamento, e continuando até ao Dia 7 da gestação, induziu a redução do número de estágios do ciclo estral durante 14 dias e aumentou o número de animais com diestro prolongado nas doses testadas mais elevadas (11 vezes a dose recomendada com base na AUC). Contudo, estas alterações não afetaram a fertilidade ou o número de fetos viáveis produzidos.

Demonstrou-se que o Fumarato de Dimetila (substância ativa) atravessa a membrana placentária atingindo o sangue fetal nos ratos e coelhos, com proporções de concentrações plasmáticas no feto e maternas de 0,48 a 0,64 e 0,1, respectivamente. Não se observaram malformações em qualquer dose de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em ratos ou coelhos. A administração de doses orais de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em ratas fêmeas grávidas, durante o período de organogênese, resultou em efeitos adversos maternais com 4 vezes a dose recomendada com base na AUC, e em baixo peso fetal e em atraso da ossificação (metatarsos e falanges dos membros posteriores) com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. O peso fetal baixo e o atraso na ossificação foram considerados secundários à toxicidade materna (peso corporal e consumo alimentar reduzido).

A administração oral de 25, 75 e 150 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em coelhos fêmea grávidas durante a organogênese não tiveram qualquer efeito sobre o desenvolvimento embriofetal e resultaram numa diminuição do peso corporal materno com 7 vezes a dose recomendada e no aumento de aborto com 16 vezes a dose recomendada com base na AUC.

A administração oral de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila (substância ativa) em ratos durante a gravidez e aleitamento resultaram numa diminuição dos pesos corporais das crias F1, e em atrasos na maturação sexual em machos F1 com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. Não ocorreram efeitos sobre a fertilidade nas crias F1. O menor peso corporal das crias foi considerado secundário à toxicidade materna.

Cuidados de Armazenamento do Tecfidera

Tecfidera deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Os blísteres devem ser mantidos dentro da embalagem para protegê-los da luz.

O prazo de validade de Tecfidera é de 24 meses a partir da data de fabricação, desde que observados os cuidados de conservação. Não utilize Tecfidera após o vencimento do prazo de validade impresso no rótulo e no cartucho. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês impresso na embalagem.

Não jogue medicamentos na pia, vaso sanitário ou lixo comum (doméstico). Pergunte ao farmacêutico como você deve descartar os medicamentos que não utiliza mais. Essas ações ajudarão a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

120 mg

É uma cápsula dura, de cor verde e branca, com a impressão ‘BG-12 120 mg’.

240 mg

É uma cápsula dura, de cor verde, com a impressão ‘BG-12 240 mg’.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Tecfidera

Reg. MS: 1.6993.0004

Farm. Resp.:
Milton Castro
CRF GO no 8070

Fabricado por:
Vifor SA – Villars-sur
Glâne – Suíça

Ou

Janssen-Cilag S.P.A
Borgo San Michele – Itália

Embalado por:

Janssen-Cilag S.P.A
Borgo San Michele – Itália

Registrado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos LTDA.
Avenida Doutor Cardoso de Melo, 1184 – 17° andar – Vila Olímpia
CEP 04548-004
São Paulo – SP
CNPJ 07.986.222/0001-74

Importado e comercializado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos LTDA.
Rodovia BR-153, s/n, Km 42 – Parte B, Subparte R – Zona Urbana Parque Calixtópolis
CEP 75135-040
Anápolis – GO
CNPJ 07.986.222/0003-36

Biogen atendimento ao cliente:
0800 7240055

Venda sob prescrição médica.