Bula do Tegrex

dr.consulta

6 anos atrás

Contraindicação do Tegrex

Hipersensibilidade à droga e a compostos tricíclicos. Pacientes com história anterior de depressão da medula óssea. Pacientes com alteração na função hepática, desordens hematopoiéticas, glaucoma, retenção urinária, distúrbio cardiovascular e com crises de ausência.

Como usar o Tegrex

Epilepsia: 100mg a 200mg VO, 1 a 2 vezes ao dia. Aumentar lentamente a dose até 400mg VO, 2 a 3 vezes ao dia, se necessário.

Nevralgia do trigêmeo: 200mg a 400mg VO, 3 a 4 vezes ao dia. Em idosos, iniciar com 100mg VO, 2 vezes ao dia.

Síndrome de abstinência alcoólica: 200mg VO, 3 vezes ao dia. Em casos graves, a dose pode ser elevada nos primeiros dias para 400mg VO, 3 vezes ao dia.

Distúrbio maníaco-depressivo: 400mg a 600mg VO, divididos em 2 a 3 doses.

Criança abaixo de 6 anos: 100mg/dia

Precauções do Tegrex

Carbamazepina (substância ativa) deverá ser administrado somente sob supervisão médica. Carbamazepina (substância ativa) deve ser prescrito somente após avaliação criteriosa do risco-benefício e sob monitorização rigorosa dos pacientes com histórico de distúrbio cardíaco, hepático ou renal, reações adversas hematológicas a outros fármacos ou períodos interrompidos de terapia com Carbamazepina (substância ativa).

Efeitos hematológicos

Agranulocitose e anemia aplástica foram associadas ao uso de Carbamazepina (substância ativa). Entretanto, em função da incidência muito baixa destas doenças, estimativas de risco significativas para Carbamazepina (substância ativa) são difíceis de obter. O risco total em populações não tratadas em geral foi estimado em 4,7 pessoas por milhão por ano para agranulocitose e 2,0 pessoas por milhão por ano para anemia aplástica.

A diminuição transitória ou persistente de leucócitos ou plaquetas ocorre de ocasional a frequente em associação com o uso de Carbamazepina (substância ativa). Contudo, na maioria dos casos, estes efeitos mostram-se transitórios e são indícios improváveis de um princípio de anemia aplástica ou agranulocitose. Todavia, periodicamente, deverá ser obtido o valor basal da contagem de células sanguíneas no pré-tratamento, incluindo plaquetas e possivelmente reticulócitos e também ferro sérico.

Se durante o tratamento forem observadas reduções ou baixas definitivas na contagem de plaquetas ou de leucócitos, o quadro clínico do paciente e a contagem completa das células sanguíneas devem ser rigorosamente monitorizados.

Carbamazepina (substância ativa) deverá ser descontinuado se ocorrer alguma evidência significativa de depressão medular.

Os pacientes devem estar cientes dos sinais e sintomas tóxicos precoces de um problema hematológico potencial, assim como dos sintomas de reações dermatológicas ou hepáticas. Se ocorrerem reações, tais como febre, dor de garganta, erupção, úlceras na boca, equimose, púrpura petequial ou hemorrágica, o paciente deve consultar seu médico imediatamente.

Efeitos dermatológicos graves

Foram reportadas reações dermatológicas graves muito raramente com Carbamazepina (substância ativa), incluindo necrólise epidérmica tóxica (NET: também conhecido como síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Pacientes com reações dermatológicas graves podem precisar de hospitalização, uma vez que estas condições podem ameaçar a vida e serem fatais. A maioria dos casos de SSJ/NET aparece nos primeiros meses de tratamento com Carbamazepina (substância ativa). Estima-se que estas reações ocorram entre 1 a 6 a cada 10.000 novos usuários em países com populações principalmente caucasianas. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos de reações graves cutâneas (por ex.: SSJ, síndrome de Lyell/NET), Carbamazepina (substância ativa) deverá ser retirado imediatamente e uma terapia alternativa deve ser considerada.

Farmacogenômica

Existem crescentes evidências do papel dos diferentes alelos HLA em pacientes com predisposição a reações adversas imunomediadas.

Associação com HLA-B*1502

Estudos retrospectivos em pacientes chineses Han e de origem Tailandesa encontraram uma forte correlação entre reações dermatológicas SSJ/NET associadas com Carbamazepina (substância ativa) e a presença nestes pacientes do Antígeno Leucocitário Humano alelo (HLA)-B*1502. A frequência do alelo HLA-B * 1502 varia entre 2-12% em populações chinesas Han e é de cerca de 8% em populações tailandesas. As maiores taxas de relatos de SSJ (raros mais que muito raros) foram observadas em alguns países da Ásia (por ex.: Taiwan, Malásia, e Filipinas) nos quais existe uma alta frequência do alelo HLA-B*1502 na população (ou seja, maior que 15% nas Filipinas e algumas populações da Malásia). A frequência dos alelos de até aproximadamente 2% e 6% foi relatada na Coréia e Índia, respectivamente. A frequência do alelo HLA-B* 1502 é insignificante em pessoas de descendência europeia, várias populações africanas, pessoas indígenas das Américas, amostra de população hispânica e em japoneses (lt;1%).

As frequências dos alelos listadas aqui representam a porcentagem de cromossomos na população especificada que possui o alelo de interesse, o que significa que a porcentagem de pacientes portadores de uma cópia do alelo em pelo menos um dos seus dois cromossomos (isto é, a ‘frequência portadora’) é quase duas vezes tão elevada quanto à frequência de alelos. Portanto, a porcentagem de pacientes que podem estar em risco é quase o dobro da frequência do alelo.

O teste para a presença do alelo HLA-B*1502 deve ser considerado em pacientes descendentes geneticamente das populações de risco, antes de iniciar o tratamento com Carbamazepina (substância ativa) (veja abaixo “Informação ao Profissional de Saúde”). O uso de Carbamazepina (substância ativa) deve ser evitado em pacientes testados que forem positivos para HLA-B*1502, a menos que os benefícios superem claramente os riscos. HLA-B*1502 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento da SSJ/NET em pacientes chineses tomando outros medicamentos antiepilépticos associados com SSJ/NET. Portanto, considerações devem ser feitas para evitar o uso de outros medicamentos associados com SSJ/NET em pacientes HLA-B*1502 positivo, quando terapias alternativas são, no entanto, igualmente aceitáveis. A triagem não é geralmente recomendada em pacientes provenientes de populações nas quais a prevalência de HLA-B*1502 é baixa e para nenhum usuário atual de Carbamazepina (substância ativa), pois o risco de SSJ/NET é confinado principalmente aos primeiros poucos meses de terapia, independentemente do status de HLA-B*1502.

A identificação das pessoas que carregam o alelo HLA-B*1502, e a exclusão da terapia com Carbamazepina (substância ativa) nesses indivíduos demonstrou diminuir a incidência de Carbamazepina (substância ativa) induzida por SSJ / NET.

Associação com HLA-A *3101

O Antígeno leucocitário humano (HLA)-A*3101 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de reações adversas cutâneas como SSJ, NET, DRESS, AGEP e erupção cutânea maculopapular.

Estudos retrospectivos em japoneses e em populações norte europeias relataram associação entre reações cutâneas graves (SSJ, NET, DRESS, AGEP e erupção cutânea maculopapular) e o uso de Carbamazepina (substância ativa) e a presença do alelo HLA-A *3101 nestes pacientes.

A frequência do alelo HLA-A *3101 varia muito entre as populações étnicas e a sua frequência é de aproximadamente 2 a 5% em populações europeias e cerca de 10% da população japonesa. A frequência deste alelo é estimada em menos de 5% na maioria das populações australianas, asiáticas, africanas e da América do Norte com algumas exceções dentro de 5-12%. Prevalência acima de 15% foi estimada em alguns grupos étnicos na América do Sul (Argentina e Brasil), América do Norte (EUA – Navajo e Sioux; e México – Sonora Seri) e sul da Índia (Tamil Nadu) e entre 10-15% em outras etnias nessas mesmas regiões.

As frequências dos alelos listadas aqui representam a porcentagem de cromossomos em especifica população que possui o alelo de interesse, o que significa que a porcentagem de pacientes portadores de uma cópia do alelo em pelo menos um dos seus dois cromossomos (isto é, a ‘frequência portadora’) é quase duas vezes tão elevada quanto a frequência de alelos. Portanto, a porcentagem de pacientes que podem estar em risco é quase o dobro da frequência do alelo.

Antes de iniciar o tratamento com Carbamazepina (substância ativa), testes de presença do alelo HLA-A * 3101 devem ser considerados em pacientes com ascendência de populações geneticamente de risco (por ex.: pacientes japoneses e caucasianos, pacientes que pertencem a populações indígenas das Américas, populações Hispânicas, pessoas do sul da Índia e de ascendência árabe). O uso de Carbamazepina (substância ativa) deve ser evitado em pacientes positivos para o alelo HLA-A*3101, a menos que os benefícios superem claramente os riscos. Geralmente a triagem não é necessária para os usuários de Carbamazepina (substância ativa), já que os riscos de SSJ/ NET, AGEP, DRESS e erupção cutânea maculopapular são praticamente restritos aos primeiros meses de terapia, independentemente do status de HLA-A*3101.

Limitação dos testes genéticos

Os resultados da triagem genética nunca devem substituir a vigilância clínica apropriada e o monitoramento do paciente.

Muitos pacientes asiáticos positivos para HLA-B*1502 e tratados com Carbamazepina (substância ativa) não desenvolverão SSJ/NET, e pacientes negativos para HLA-B*1502 de qualquer etnia podem ainda desenvolver SSJ/NET. Da mesma forma que muitos pacientes positivos para HLA-A * 3101 e tratados com Carbamazepina (substância ativa), não desenvolverão SSJ, NET, AGEP DRESS, ou erupção maculopapular, e pacientes negativos para HLA-A * 3101 de qualquer etnia podem desenvolver estas reações adversas cutâneas graves. O papel de outros fatores possíveis no desenvolvimento de morbidade para estas reações adversas graves, como por exemplo, a dose dos medicamentos antipilépticos, aderência, medicação concomitante, comorbidades e o nível de monitoramento dermatológico não foram estudados.

Informação ao profissional da saúde

Se o teste para a presença do alelo HLA-B*1502 for realizado, o método de genotipagem HLA-B*1502 de alta resolução é recomendado. O teste é positivo se um ou dois alelos HLA-B*1502 forem detectados, e é negativo se nenhum alelo HLA-B*1502 for detectado.

Da mesma forma, se o teste para a presença do alelo HLA-A*3101 for realizado, o método de genotipagem HLA-A * 3101 de alta resolução é recomendado. O teste é positivo se um ou dois alelos HLA-A*3101 forem detectados e negativo se alelos HLA-A*3101 não forem detectados.

Outras reações dermatológicas

Reações leves de pele, por exemplo, exantema maculopapular ou macular isolado, podem também ocorrer e são na maioria das vezes transitórias e não perigosas. Elas geralmente desaparecem dentro de poucos dias ou semanas, durante o tratamento contínuo ou após uma diminuição da dose. Entretanto, uma vez que pode ser difícil diferenciar os sinais iniciais de uma reação dermatológica mais grave do de uma reação alérgica leve transitória, o paciente deve ser mantido sob cuidadosa supervisão, considerando a retirada imediata do medicamento devido à piora da reação com a continuidade do uso.

O alelo HLA-A*3101 está associado a reações adversas cutâneas menos graves de Carbamazepina (substância ativa) e pode prever o risco destas reações de Carbamazepina (substância ativa), como a síndrome de hipersensibilidade do anticonvulsivo ou erupções cutâneas não sérias (erupção maculopapular). No entanto o alelo HLA-B*1502 não foi considerado para prever o risco das reações adversas mencionadas.

Hipersensibilidade

Carbamazepina (substância ativa) pode desencadear reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), distúrbio de hipersensibilidade tardia em múltiplos órgãos com febre, erupção cutânea, vasculite, linfadenopatia, pseudo linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, testes de função hepática anormais e síndrome de desaparecimento do ducto biliar (destruição e desaparecimento dos ductos biliares intrahepáticos), que podem ocorrer em várias combinações. Outros órgãos também podem ser afetados (por ex.: pulmões, rins, pâncreas, miocárdio, cólon).

O alelo HLA-A*3101 está associado com a ocorrência de síndrome de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea maculopapular.

Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à Carbamazepina (substância ativa) devem ser informados de que aproximadamente 25 a 30% destes pacientes podem sofrer reações de hipersensibilidade à oxcarbazepina (Trileptal^®).

Pode ocorrer hipersensibilidade cruzada entre a Carbamazepina (substância ativa) e fármacos antiepiléticos aromáticos (como por exemplo fenitoína, primidona e fenobarbital).

Geralmente, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade, Carbamazepina (substância ativa) deve ser descontinuado imediatamente.

Crises convulsivas

Carbamazepina (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com crises mistas que incluam crises de ausência típica ou atípica. Em todas essas condições, Carbamazepina (substância ativa) pode exacerbar as crises. Nestes casos, Carbamazepina (substância ativa) deve ser descontinuado.

Função hepática

O estado basal e as avaliações periódicas da função hepática devem ser monitorados durante o tratamento com Carbamazepina (substância ativa), particularmente em pacientes com história de doença hepática e em pacientes idosos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente, em caso de agravamento de disfunção hepática ou em doenças hepáticas ativas.

Função renal

Recomenda-se exame de urina completo, periódico e basal e determinação de valores de BUN (nitrogênio ureico sanguíneo).

Hiponatremia

A hiponatremia é conhecida por ocorrer com Carbamazepina (substância ativa). Em pacientes com condições renais associadas com baixo teor de sódio pré-existentes ou em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos para redução de sódio (por ex.: diuréticos, medicamentos associados à secreção inapropriada de ADH), os níveis séricos de sódio devem ser quantificados antes do início da terapia com Carbamazepina (substância ativa). Subsequentemente, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente duas semanas e depois em intervalos mensais durante os primeiros três meses de terapia, ou de acordo com a necessidade clínica. Esses fatores de risco podem ser aplicados especialmente para pacientes idosos.

Se for observada hiponatremia, a restrição de água é uma importante contramedida, se clinicamente indicada.

Hipotireoidismo

A Carbamazepina (substância ativa) pode reduzir as concentrações séricas de hormônios da tireoide através da indução de enzimas, o que requer um aumento da dose da terapia de reposição da tireoide em pacientes com hipotireoidismo. Portanto, o monitoramento da função da tireoide é sugerido para ajustar a dose da terapia de reposição de hormônios da tireoide.

Efeitos anticolinérgicos

Carbamazepina (substância ativa) demonstrou leve atividade anticolinérgica. Portanto, pacientes com aumento da pressão intraocular e retenção urinária devem ser rigorosamente observados durante a terapia.

Efeitos psiquiátricos

Deve-se considerar a possibilidade de ativação de uma psicose latente. Em pacientes idosos, deve-se considerar a possibilidade do aparecimento de confusão e agitação.

Ideação e comportamento suicida

Ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações.

Uma meta-análise randomizada, controlada com placebo de drogas antiepilépticas, mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de ideação e comportamento suicida e o tratamento adequado deve ser considerado. Os pacientes (e cuidadores dos pacientes) devem ser instruídos a procurar orientação médica se os sinais de ideação ou comportamento suicida emergirem.

Efeitos endocrinológicos

Foi relatado sangramento de escape em mulheres que usavam Carbamazepina (substância ativa) concomitantemente com contraceptivos hormonais. A ação esperada dos anticoncepcionais pode ser adversamente afetada por Carbamazepina (substância ativa), comprometendo a confiabilidade do método. Portanto, mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos alternativos, enquanto estiverem sendo tratadas com Carbamazepina (substância ativa).

Monitoramento de níveis plasmáticos

Apesar da correlação entre a posologia e os níveis plasmáticos de Carbamazepina (substância ativa), e entre níveis plasmáticos e a eficácia clínica ou tolerabilidade serem muito tênues, a monitorização dos níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes situações: aumento significativo da frequência de crises/verificação da aderência do paciente durante a gravidez, no tratamento de crianças ou adolescentes, na suspeita de distúrbio de absorção, na suspeita de toxicidade, quando mais de um medicamento estiver sendo utilizado.

Efeitos da redução da dose ou retirada

A interrupção abrupta do tratamento com Carbamazepina (substância ativa) pode provocar crises, portanto, a Carbamazepina (substância ativa) deve ser retirada gradualmente ao longo de um período de 6 meses. Se o tratamento de um paciente epiléptico tiver que ser interrompido abruptamente, a substituição por uma nova substância antiepiléptica deverá ser feita sob proteção de um medicamento adequado.

Interações

A coadministração de inibidores da CYP3A4 ou inibidores da epóxido hidrolase com Carbamazepina (substância ativa) podem induzir reações adversas (aumento da Carbamazepina (substância ativa) ou Carbamazepina (substância ativa)-10, 11 epóxido nas concentrações plasmáticas respectivamente). A dose de Carbamazepina (substância ativa) deve ser ajustada de acordo e / ou os níveis plasmáticos monitorados.

A coadministração de indutores de CYP3A4 com Carbamazepina (substância ativa) pode diminuir as concentrações plasmáticas de Carbamazepina (substância ativa) e seu efeito terapêutico, enquanto a descontinuação de um indutor de CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de Carbamazepina (substância ativa). A posologia de Carbamazepina (substância ativa) pode precisar ser ajustada.

A Carbamazepina (substância ativa) é um potente indutor de CYP3A4 e de outros sistemas de enzimas fase I e fase II no fígado, e pode, portanto, reduzir as concentrações plasmáticas de medicações concomitantes metabolizadas principalmente pelo CYP3A4, por indução do seu metabolismo. Veja “Interações medicamentosas”.

Pacientes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ser advertidas de que o uso concomitante de Carbamazepina (substância ativa) com contraceptivos hormonais pode tornar este tipo de contraceptivo ineficaz. Formas alternativas não-hormonais de contracepção são recomendadas quando se utiliza Carbamazepina (substância ativa).

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

A habilidade de reação do paciente pode estar prejudicada pela condição médica, resultando em convulsões e reações adversas, incluindo vertigem,sonolência, ataxia, diplopia, acomodação visual debilitada e visão turva reportadas com Carbamazepina (substância ativa), especialmente no início do tratamento ou quando houver ajuste de dose. Portanto, os pacientes devem ser alertados sobre os cuidados ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Quedas

O tratamento com Carbamazepina (substância ativa) tem sido associado a ataxia, tontura, sonolência, hipotensão, estado confusional, sedação o que pode levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. Para pacientes com doenças, condições ou medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, a avaliação de risco de queda deve ser considerada de forma recorrente para pacientes com tratamento prolongado com Carbamazepina (substância ativa).

Excipientes especiais

Carbamazepina (substância ativa) suspensão oral contém para-hidroxibenzoatos que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). Também contém sorbitol e, portanto, não deve ser administrada a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à frutose.

Gravidez, Lactação, Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo

Gravidez

Sumário de risco

A Carbamazepina (substância ativa) pode estar associada a dano fetal quando administrada a uma mulher grávida. Carbamazepina (substância ativa) só deve ser usado durante a gravidez se o potencial benefício justificar os potenciais riscos. Um aconselhamento adequado deve ser disponibilizado a todas as mulheres grávidas e mulheres em idade fértil, em relação aos riscos associados à gravidez devido ao potencial risco teratogênico para o feto. As mulheres em idade fértil devem usar contracepção eficaz durante o tratamento com Carbamazepina (substância ativa) e durante 2 semanas após a última dose.

Sabe-se que filhos de mães epilépticas são mais propensos a distúrbios de desenvolvimento, inclusive malformações. Embora faltem evidências conclusivas a partir de estudos controlados com Carbamazepina (substância ativa) em monoterapia, relatos de distúrbios do desenvolvimento e malformações, inclusive espinha bífida e também outras anomalias congênitas, por ex.: anomalias craniofaciais, malformações cardiovasculares, hipospádia e anomalias envolvendo vários sistemas do organismo, têm sido associados ao uso de Carbamazepina (substância ativa).Com base em dados de registro de gravidez na América do Norte, a taxa de malformações congênitas, definidas como uma anormalidade estrutural cirúrgica, médica ou de importância estética, diagnosticada dentro de 12 semanas de nascimento foi de 3,0% (IC 95% 2,1 a 4,2%) entre as mães expostas a monoterapia com Carbamazepina (substância ativa) no primeiro trimestre e 1,1% (IC 95% 0,35-2,5%) entre as mulheres grávidas que não tomam qualquer medicamento anti-epiléptico (risco relativo 2,7, IC 95% 1,1 a 7,0).

Considerações clínicas

Levando estes dados em consideração:

Mulheres grávidas com epilepsia devem ser tratadas com cuidado especial. Se durante o tratamento com Carbamazepina (substância ativa), a paciente engravidar ou tiver planos de engravidar, ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com Carbamazepina (substância ativa) aparecer durante a gravidez, o benefício esperado do medicamento deverá ser cuidadosamente avaliado contra os possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gravidez. Em mulheres com potencial de engravidar, Carbamazepina (substância ativa) deve, sempre que possível, ser prescrito em monoterapia, pois a incidência de anormalidades congênitas em filhos de mulheres tratadas com associações de fármacos antiepilépticos é maior do que naqueles cujas mães receberam fármacos isoladamente em monoterapia. O risco de malformações após a exposição a Carbamazepina (substância ativa), como politerapia, pode variar dependendo dos tipos de medicamentos usados e pode ser mais elevado em combinações de politerapias que incluem valproato.
Devem-se administrar doses mínimas eficazes e recomenda-se a monitorização dos níveis plasmáticos. Aconcentração no plasma pode ser mantida na parte inferior do lado da faixa terapêutica 4-12 microgramas / mL, desde que controle das convulsões seja mantido. Há evidências que sugerem que o risco de malformação com a Carbamazepina (substância ativa) possa ser dependente da dose, isto é, com uma dose de lt;400 mg por dia, as taxas de malformação foram mais baixas do que com as doses mais elevadas de Carbamazepina (substância ativa).
Pacientes devem ser informadas quanto à possibilidade de maior risco de malformações e, portanto, a necessidade de acompanhamento pré-natal na gravidez.
Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico efetivo não deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e o feto. Carbamazepina (substância ativa) enquadra-se na categoria D de risco na gravidez (BPI – FDA).

Este medicamento pertence à categoria D de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Sumário de risco:

A Carbamazepina (substância ativa) passa para o leite materno (cerca de 25 a 60% da concentração plasmática). O benefício da amamentação deve ser avaliado contra a remota possibilidade de ocorrerem efeitos adversos no lactente. Mães em terapia com Carbamazepina (substância ativa) podem amamentar, mas a criança deve ser observada em relação a possíveis reações adversas (por ex.: sonolência excessiva e reação alérgica cutânea). Houve alguns casos de hepatite colestática em recém-nascidos expostos a Carbamazepina (substância ativa) durante pré-natal e ou durante a amamentação. Portanto, lactentes de mães tratadas com Carbamazepina (substância ativa) devem ser cuidadosamente observados com relação a efeitos adversos hepatobiliares.

Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo

Contracepção:

Devido à indução enzimática, Carbamazepina (substância ativa) pode resultar em uma falha do efeito terapêutico dos medicamentos contraceptivos orais contendo estrogênio e/ou progesterona. Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos alternativos durante o tratamento com Carbamazepina (substância ativa).

As mulheres em idade fértil devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com Carbamazepina (substância ativa) e durante 2 semanas após a última dose.

Infertilidade

Há relatos muito raros de danos de fertilidade no homem e/ou espermatogênese anormal.

Monitoramento e prevenção

A deficiência de ácido fólico geralmente ocorre durante a gravidez. Os fármacos antiepilépticos agravam esta deficiência que pode contribuir para aumentar a incidência de anomalias congênitas em filhos de mulheres epilépticas em tratamento. Logo, tem-se recomendado a suplementação de ácido fólico antes e durante a gravidez.

No recém-nascido

Para prevenir distúrbios hemorrágicos no feto, também se recomenda a administração de vitamina K1 à mãe durante as últimas semanas de gravidez, assim como ao recém-nascido.

Existem poucos casos relatados de crises convulsivas em recém-nascidos e/ou depressão respiratória associadas ao Carbamazepina (substância ativa) administrado em gestantes e outros fármacos anticonvulsivantes de uso concomitante. Foram relatados alguns casos em recém-nascidos de vômito, diarreia e/ou desnutrição, associados ao uso de Carbamazepina (substância ativa) pela mãe. Estas reações podem representar a síndrome de abstinência do recém-nascido.

Dados em animais

A evidência acumulada de vários estudos animais em camundongos, ratos e coelhos indicam que a Carbamazepina (substância ativa) não tem nenhum ou apenas potencial mínimo teratogênico em doses relevantes para o homem. No entanto, os estudos com animais não foram suficientes para descartar um efeito teratogênico da Carbamazepina (substância ativa). Em um estudo de reprodução em ratos, a prole em fase de amamentação demonstrou um ganho de peso reduzido com um nível de dosagem materna de 192 mg / kg / dia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Tegretol.

Reações Adversas do Tegrex

Resumo do perfil de segurança

Particularmente no início do tratamento com Carbamazepina (substância ativa), se a posologia inicial for elevada demais ou durante o tratamento de pacientes idosos, certos tipos de reações adversas ocorrem muito frequentemente ou frequentemente, como por ex.: reações adversas no SNC (vertigem, cefaleia, ataxia, sonolência, fadiga e diplopia); distúrbios gastrintestinais (náusea e vômito), e reações alérgicas na pele.

As reações adversas relacionadas à dose, geralmente diminuem dentro de poucos dias, espontaneamente, ou após redução transitória da posologia. A ocorrência de reações adversas no SNC pode ser uma manifestação de superdose relativa ou de flutuação significativa dos níveis plasmáticos. Em tais casos, é aconselhável monitorizar os níveis plasmáticos.

Resumo tabulado das reações adversas compiladas a partir de ensaios clínicos e de relatos espontâneos

AAs reações adversas de ensaios clínicos estão listadas pela classe de sistema de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa a medicamentos é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

Muito comum (? 1/10);
Comum (? 1/100 a lt;1/10);
Incomum (? 1 / 1000 a lt;1/100);
Rara (? 1/10 000, lt;1/1, 000);
Muito rara (lt;1/10, 000).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Muito comum

Leucopenia.

Comum

Trombocitopenia, eosinofilia.

Rara

Leucocitose, linfadenopatia.

Muito rara

Agranulocitose, anemia aplástica, pancitopenia, aplasia de eritrócito pura, anemia, anemia megaloblástica, reticulose e anemia hemolítica.

Distúrbios do sistema imunológico

Rara

Distúrbio de hipersensibilidade retardada em múltiplos órgãos com febre, erupções de pele, vasculite, linfadenopatia, pseudo linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, teste da função hepática anormal e síndrome do desaparecimento do ducto biliar (destruição e desaparecimento dos ductos biliares intrahepáticos), ocorrendo em várias combinações. Outros órgãos também podem ser afetados (por ex.: pulmões, rins, pâncreas, miocárdio e cólon).

Muito rara

Reação anafilática, angioedema, hipogamaglobulinemia.

Distúrbios endócrinos

Comum

Edema, retenção de líquido, aumento de peso, hiponatremia e redução de osmolaridade do sangue causada por um efeito semelhante ao do hormônio antidiurético (ADH), conduzindo em casos raros, à intoxicação hídrica acompanhada de letargia, vômito, cefaleia, confusão e distúrbios neurológicos.

Muito rara

Galactorreia e ginecomastia.

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Rara

Deficiência de folato e diminuição do apetite.

Muito rara

Porfiria aguda (porfiria aguda intermitente e porfiria variegada), porfiria não aguda (porfiria cutânea tardia).

Distúrbios psiquiátricos

Rara

Alucinações (visuais ou auditivas), depressão, agressão, agitação, inquietação e estado de confusão

Muito rara

Ativação de psicose.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum

Ataxia, vertigem, sonolência.

Comum

Diplopia e cefaleia.

Incomum

Movimentos involuntários anormais (por ex.: tremor, asterixis, distonia, tiques) e nistagmo.

Rara

Discinesia, distúrbios de movimento dos olhos, distúrbios da fala (por ex.: disartria ou pronúncia desarticulada da fala), coreoatetose, neuropatia periférica, parestesia, paresia.

Muito rara

Síndrome neuroléptica maligna, meningite asséptica com mioclonia e eosinofilia periférica, disgeusia.

Distúrbios visuais

Comum

Distúrbio de acomodação (por ex.: visão borrada).

Muito rara

Opacidade lenticular, conjuntivite, pressão intraocular aumentada.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Muito rara

Distúrbios auditivos, por ex.: zumbido, hiperacusia, hipoacusia e mudança na percepção do espaço.

Distúrbios cardíacos

Rara

Distúrbios de condução cardíaca.

Muito rara

Arritmia, bloqueio átrio-ventricular com síncope, bradicardia, insuficiência cardíaca congestiva, agravamento da doença coronariana.

Distúrbios vasculares

Rara

Hipertensão ou hipotensão.

Muito rara

Colapso circulatório, embolismo (por ex.: embolismo pulmonar), tromboflebite.

Distúrbios respiratórios torácicos e mediastínicos

Muito rara

Hipersensibilidade pulmonar caracterizada, por ex.: por febre, dispneia, pneumonite ou pneumonia.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

Vômito, náusea.

Comum

Boca seca.

Incomum

Diarreia, constipação.

Rara

Dor abdominal.

Muito rara

Pancreatite, glossite, estomatite.

Distúrbios hepatobiliares

Rara

Hepatite colestática e parenquimatosa (hepatocelular) ou de tipo mista, síndrome do desaparecimento do ducto biliar, icterícia.

Muito rara

Insuficiência hepática, doença do fígado granulomatosa.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Muito comum

Urticária que em alguns casos pode ser grave,dermatite alérgica.

Incomum

Dermatite esfoliativa.

Rara

Lupus eritematoso sistêmico, prurido.

Muito rara

Síndrome de Stevens-Johnson*, necrólise epidérmica tóxica, reação de fotossensibilidade, eritema multiforme, eritema nodoso, distúrbio de pigmentação, púrpura, acne, hiperidrose, alopecia, hirsutismo.

Distúrbios músculo-esqueléticos, tecidos conectivos e ósseos

Rara

Fraqueza muscular.

Muito rara

Distúrbios do metabolismo ósseo (diminuição do cálcio plasmático e sanguíneo 25-hidroxi-colecalciferol), levando a osteomalacia / osteoporose, artralgia, mialgia, espasmos musculares.

Distúrbios renais e urinários

Muito rara

Nefrite tubulointersticial, insuficiência renal, disfunção renal (por ex.: albuminúria, hematúria, oligúria e ureia sanguínea aumentada/azotemia elevada), retenção urinária, frequência urinária alterada.

Distúrbios reprodutivos

Muito rara

Disfunção sexual / disfunção erétil, espermatogênese anormal (com contagem diminuída do esperma e/ou motilidade).

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Rara

Fadiga.

Investigações

Muito comum

Aumento da gama-glutamil transferase (devido à indução de enzima hepática), geralmente não é clinicamente relevante.

Comum

Aumento da fosfatase alcalina do sangue.

Incomum

Aumento das transaminases.

Muito rara

Aumento da pressão intraocular, aumento do colesterol no sangue, aumento da lipoproteína de alta densidade, aumento dos triglicérides no sangue.

Teste de função da tiroide anormal

Diminuição da L-tiroxina (tiroxina livre, tiroxina, triiodotironina) e aumento no sangue do hormônio estimulante da tireóide, geralmente sem manifestações, aumento na prolactina no sangue.

*Em alguns países asiáticos, também reportadas como raras.

Reações adversas a medicamentos adicionais a partir de relatos espontâneos (frequência não conhecida)

As seguintes reações adversas são derivadas de experiência pós-comercialização com a Carbamazepina (substância ativa) via relatos de casos espontâneos e literatura.

Estas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, não sendo possível estimar a frequência e, portanto, é classificada como desconhecida. As reações adversas são listadas de acordo com classes de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Infecções e Infestações

Reativação da infecção por herpes vírus 6 humano.

Distúrbios hematológicos e do sistema linfático

Insuficiência da medula óssea.

Lesões, envenenamento e complicações processuais

Queda (associadaa ataxia induzida pelo tratamento com Carbamazepina (substância ativa), tontura, sonolência, hipotensão, estado confusional, sedação).

Distúrbios do sistema nervoso

Sedação, perda de memória.

Distúrbios gastrointestinais

Colite.

Doenças do sistema imune

Erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pustulose Aguda Exantemática Generalizada (AGEP), queratose liquenoide, onicomadese.

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Fraturas.

Investigações

Diminuição da densidade óssea.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Tegretol.

Interação Medicamentosa do Tegrex

O citocromo P4503A4 (CYP3A4) é a principal enzima catalisadora de formação do metabólito ativo Carbamazepina (substância ativa)10,11-epóxido. A coadministração de inibidores de CYP3A4 pode resultar em aumento de concentrações plasmáticas de Carbamazepina (substância ativa), o que pode induzir reações adversas. A coadministração de indutores de CYP3A4 pode aumentar a proporção do metabolismo de Carbamazepina (substância ativa), causando diminuição no nível sérico de Carbamazepina (substância ativa) e do efeito terapêutico.

Da mesma forma, a descontinuação do indutor de CYP3A4 pode diminuir a proporção do metabolismo de Carbamazepina (substância ativa), levando a um aumento do nível plasmático deste fármaco.

A Carbamazepina (substância ativa) é um potente indutor de CYP3A4 e de outros sistemas enzimáticos de fase I e II do fígado, e pode, portanto, reduzir as concentrações plasmáticas de medicações concomitantes, principalmente, as metabolizadas pela CYP3A4 através da indução dos seus metabolismos.

O epóxido hidroxilase microssomal humano foi identificado como a enzima responsável pela formação do derivado 10,11- trans-diol a partir da Carbamazepina (substância ativa)-10,11-expóxido. A coadministração do inibidor do epóxido hidroxilase microssomal humano pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de carmabamazepina-10,11-epóxido.

Interações resultando em contraindicação

O uso de Carbamazepina (substância ativa) é contraindicado em combinação com inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs). Antes da administração de Carbamazepina (substância ativa), os IMAOs devem ser descontinuados por no mínimo 2 semanas ou, se a condição clínica permitir por um período maior.

Agentes que podem aumentar o nível plasmático de Carbamazepina (substância ativa)

Uma vez que o aumento dos níveis plasmáticos de Carbamazepina (substância ativa) pode resultar em reações adversas (por ex.: tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a posologia de Carbamazepina (substância ativa) deve ser ajustada adequadamente e/ou os níveis plasmáticos monitorizados, quando for administrado concomitantemente com as substâncias descritas a seguir.

Fármacos analgésicos e anti-inflamatórios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos

Danazol.

Antibióticos

Antibióticos macrolídeos (por ex.: eritromicina, troleandromicina, josamicina, claritromicina e ciprofloxacina).

Antidepressivos

Possivelmente desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

Antiepilépticos

Estiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos

Azóis (por ex.: itraconazol, cetoconazol, fluconazol, voriconazol). Anticonvulsivantes alternativos podem ser recomendados em pacientes tratados com voriconazol ou itraconazol.

Anti-histamínicos

Loratadina, terfenadina.

Antipsicóticos

Olanzapina.

Antituberculosos

Isoniazida.

Antivirais

Inibidores da protease para o tratamento do HIV (por ex.: ritonavir).

Inibidores anidrase carbônicos

Acetazolamida.

Fármacos cardiovasculares

Diltiazem, verapamil.

Fármacos gastrintestinais

Possivelmente cimetidina, omeprazol.

Relaxantes musculares

Oxibutinina, dantroleno.

Inibidores agregação plaquetária

Ticlopidina.

Outras interações

Suco de toranja (grapefruit), nicotinamida (somente em dose elevada).

Agentes que podem aumentar o nível plasmático do metabólito ativo Carbamazepina (substância ativa)-10,11-epóxido

Uma vez que o aumento do nível plasmático de Carbamazepina (substância ativa)-10,11-epóxido pode resultar em reações adversas (por ex.: tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a dose de Carbamazepina (substância ativa) deve ser ajustada de acordo e/ou nível plásmatico monitorado quando usado concomitantemente com as substâncias descritas loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida e valpromida.

Agentes que podem diminuir o nível plasmático de Carbamazepina (substância ativa)

A dose de Carbamazepina (substância ativa) pode precisar de ajuste, quando houver administração concomitante com as seguintes substâncias: Antiepilépticos: felbamato, metosuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar a intoxicação de fenitoína e concentrações subterapêuticas de Carbamazepina (substância ativa), recomenda-se a ajustar a concentração plasmática de fenitoína para 13 microgramas / ml antes da adição de Carbamazepina (substância ativa) para o tratamento) e fosfenitoína, primidona e, apesar dos dados serem parcialmente contraditórios, possivelmente também por clonazepam.

Antineoplásicos

Cisplatina ou doxorrubicina.

Antituberculosos

Rifampicina.

Fármacos broncodilatadores ou antiasmáticos

Teofilina, aminofilina.

Fármacos dermatológicos

Isotretinoína.

Outras interações

Preparações herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum).

Efeito de Carbamazepina (substância ativa) nos níveis plasmáticos de agentes concomitantes

A Carbamazepina (substância ativa) pode diminuir o nível plasmático ou, até mesmo, abolir a atividade de certos fármacos. A posologia dos seguintes fármacos pode sofrer ajustes, conforme a exigência clínica.

Agentes analgésicos e anti-inflamatórios

Buprenorfina, metadona, paracetamol (administração a longo prazo de Carbamazepina (substância ativa) e paracetamol (acetaminofeno) pode estar associada a hepatotoxicidade), fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos

Doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes

Anticoagulantes orais (por ex.: varfarina, femprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban e edoxaban).

Antidepressivos

Bupropiona, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepressivos tricíclicos (por ex.: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos

Aprepitanto.

Antiepilépticos

Clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar a intoxicação de fenitoína e concentrações subterapêuticas de Carbamazepina (substância ativa), recomenda-se a ajustar a concentração plasmática de fenitoína para 13 microgramas / ml antes da adição de Carbamazepina (substância ativa) para o tratamento. Há raros relatos também de aumento dos níveis plasmáticos da mefenitoína.

Antifúngicos

Itraconazol, voriconazol. Alternativas anti-convulsivantes podem ser recomendadas em pacientes tratados com voriconazol e itraconazol.

Anti-helmínticos

Praziquantel, albendazol.

Antineoplásicos

Imatinibe, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

Antipsicóticos

Clozapina, haloperidol e bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antivirais

Inibidores da protease para o tratamento do HIV (por ex.: indinavir, ritonavir, saquinavir). Ansiolíticos: alprazolam, midazolam. Fármacos broncodilatadores e antiasmáticos: teofilina.

Anticoncepcionais

Hormônios contraceptivos (métodos anticoncepcionais alternativos devem ser considerados).

Fármacos cardiovasculares

Bloqueadores dos canais de cálcio (grupo diidropiridina), por ex.: felodipina, digoxina, sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina

Corticosteroides

Corticosteroides (por ex.: prednisolona, dexametasona).

Droga usada na disfunção erétil

Tafalafil.

Imunossupressores

Ciclosporina, everolimo, tacrolimos, sirolimos.

Agentes tireoides

Levotiroxina.

Outras interações

Medicamentos contendo estrógenos e/ou progesteronas.

Combinações que requerem consideração específica

Foi reportado que o uso concomitante de Carbamazepina (substância ativa) e levetiracetam aumenta a toxicidade induzida por Carbamazepina (substância ativa).

Observou-se que o uso concomitante de Carbamazepina (substância ativa) e isoniazida aumenta a hepatotoxicidade induzida pela isoniazida.

O uso combinado de Carbamazepina (substância ativa) e lítio ou metoclopramida de um lado e Carbamazepina (substância ativa) e neurolépticos (haloperidol e tioridazina) de outro, pode causar aumento de reações adversas neurológicas (com a combinação posterior, mesmo em presença de níveis plasmáticos terapêuticos).

A administração concomitante de Carbamazepina (substância ativa) e de alguns diuréticos (hidroclorotiazida e furosemida) pode causar hiponatremia sintomática.

A Carbamazepina (substância ativa) pode antagonizar os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes (por ex.: pancurônio). A sua posologia pode necessitar de aumento e os pacientes devem ser monitorizados rigorosamente para recuperação do bloqueio neuromuscular mais rápida do que o esperado.

A Carbamazepina (substância ativa), assim como outros fármacos psicoativos, pode reduzir a tolerância ao álcool. Portanto, é aconselhável que o paciente abstenha-se de álcool.

O uso concomitante de Carbamazepina (substância ativa) com anticoagulante oral de ação direta (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, and edoxaban) pode levar a concentrações plasmáticas reduzidas de anticoagulantes orais de ação direta, o que traz risco de trombose. Portanto, se o uso concomitante for necessário, recomenda-se um acompanhamento próximo dos sinais e sintomas de trombose.

Intereferência com testes sorológicos

A Carbamazepina (substância ativa) pode resultar em concentrações falso positivas de perfenazinas em análises por HPLC, devido a interferência.

A Carbamazepina (substância ativa) e o metabólito 10,11-epóxido podem resultar em concentrações falso-positivas de antidepressivo tricíclico no método de imunoensaio de fluorescência polarizada.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Tegretol.

Ação da Substância Tegrex

Resultados de Eficácia

Em estudos clínicos de Carbamazepina (substância ativa) administrado como monoterapia em pacientes com epilepsia – em particular, crianças e adolescentes – tem sido relatada a ação psicotrópica, incluindo um efeito positivo sobre os sintomas de ansiedade e depressão, tão bem quanto uma diminuição na irritabilidade e agressividade. Quanto à performance psicomotora e cognitiva, efeitos negativos ou equivocados foram relatados em alguns estudos, dependendo também da dose administrada. Em outros estudos, foram observados efeitos benéficos sobre a atenção, performance cognitiva / memória.

Como agente neurotrópico, Carbamazepina (substância ativa) é clinicamente eficaz nas crises paroxísticas de dor em neuralgia idiopática e neuralgia trigeminal secundária; adicionalmente, é utilizado no alívio de dor neurogênica em condições variadas, incluindo tabes dorsal, parestesia pós-traumática e neuralgia pós-herpética. Na síndrome de abstinência alcoólica, aumenta o limiar de convulsão e melhora os sintomas de abstinência (por ex.: hiperexcitabilidade, tremor, andar prejudicado). Na diabetes insípido central, Carbamazepina (substância ativa) reduz o volume urinário e alivia os sintomas da sede.

Como agente psicotrópico, comprovou eficácia clínica em distúrbios afetivos, ou seja, no tratamento da mania aguda tão bem quanto no tratamento de manutenção do distúrbio afetivo bipolar (maníaco-depressivo), tanto administrado em monoterapia quanto em combinação com neurolépticos, antidepressivos ou lítio, em distúrbio esquizo-afetivo excitado e mania excitada em combinação com outros neurolépticos e em episódios cíclicos rápidos.

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Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico, ATC

Classe terapêutica

Antiepiléptico, neurotrópico e agente psicotrópico (código ATC: N03 AF01). Derivado dibenzazepínico.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da Carbamazepina (substância ativa), a substância ativa de Carbamazepina (substância ativa), só foi parcialmente elucidado. A Carbamazepina (substância ativa) estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga neuronal repetitiva e reduz a propagação sináptica dos impulsos excitatórios. Considera-se que a prevenção de estímulos repetitivos dos potenciais de ação sódio-dependentes na despolarização dos neurônios via bloqueio do canal de sódio voltagem-dependente pode ser o principal mecanismo de ação.

Enquanto a redução da liberação de glutamato e a estabilização das membranas neuronais podem ser consideradas responsáveis principalmente pelos efeitos antiepilépticos, o efeito depressivo no turnover (quantidade metabolizada) de dopamina e noradrenalina poderia ser responsável pelas propriedades antimaníacas da Carbamazepina (substância ativa).

Farmacodinâmica

Como agente antiepiléptico, o espectro de atividade de Carbamazepina (substância ativa) inclui:

Crises parciais (simples e complexas) com ou sem generalização secundária; crises tônico-clônicas generalizadas, bem como combinações destes tipos de crises.

Farmacocinética

Absorção

A Carbamazepina (substância ativa) administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a suspensão oral, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas. Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há diferenças clinicamente relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg de Carbamazepina (substância ativa) comprimidos, o pico médio de concentração do fármaco inalterado no plasma é de aproximadamente 4,5 mcg/mL.

Ao se administrar os comprimidos de Carbamazepina (substância ativa) CR, unitária e repetidamente, estes apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixo no plasma do que os comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os comprimidos CR promovem redução do índice de flutuação estatisticamente significativa, mas não uma redução significativa na C_mín no steady-state (estado de equilíbrio). A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos CR é cerca de 15% mais baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais.

As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da Carbamazepina (substância ativa) são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da autoindução individual pela Carbamazepina (substância ativa) e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.

As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da Carbamazepina (substância ativa), consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo. Para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 µg/mL correspondente a 17 a 50 µmol/L. As concentrações de Carbamazepina (substância ativa)-10,11-epóxido (metabólito farmacologicamente ativo), foram cerca de 30% dos níveis de Carbamazepina (substância ativa).

A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica de Carbamazepina (substância ativa).

Distribuição

Assumindo a absorção completa de Carbamazepina (substância ativa), o volume aparente de distribuição varia entre 0,8 e 1,9 L/kg.

A Carbamazepina (substância ativa) atravessa a barreira placentária.

A Carbamazepina (substância ativa) está ligada às proteínas séricas em 70 a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva reflete a parte da ligação não proteica no plasma (20-30%). As concentrações encontradas no leite materno foram equivalentes a 25 a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Biotransformação/metabolismo

A Carbamazepina (substância ativa) é metabolizada no fígado, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-trans-diol e seu glicuronídeo como os principais metabólitos. O citocromo P4503A4 foi identificado como a principal isoforma responsável pela formação de Carbamazepina (substância ativa)-10,11-epóxido a partir da Carbamazepina (substância ativa). O epóxido hidroxilase microssomal humano foi identificado como a enzima responsável pela formação do derivado 10,11-trans-diol a partir da Carbamazepina (substância ativa)-10,11-epóxido. O 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito secundário relacionado a esta via. Após uma dose oral única de Carbamazepina (substância ativa), cerca de 30% aparece na urina como produto final da via epóxido. Outras vias de biotransformação importantes para a Carbamazepina (substância ativa) levam a vários compostos monoidroxilados, bem como ao N-glicuronídeo da Carbamazepina (substância ativa) produzido pelo UGT2B7.

Eliminação

A meia-vida média de eliminação da Carbamazepina (substância ativa) inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de autoindução da monoxigenase hepática), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas (por ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas.

A meia-vida média de eliminação do metabólito 10,11-epóxido no plasma é cerca de 6 horas, após dose única oral do próprio epóxido.

Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de Carbamazepina (substância ativa), 72% é excretada na urina e 28%, nas fezes.

Na urina, cerca de 2% da dose é recuperada como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito 10,11-epóxido, farmacologicamente ativo.

Populações especiais

Crianças

Em função de maior eliminação da Carbamazepina (substância ativa), as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco (em mg/kg) do que os adultos.

Idosos

Não há indicação de alteração da farmacocinética da Carbamazepina (substância ativa) em pacientes idosos, quando comparados com adultos jovens.

Pacientes com disfunção hepática ou renal

Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da Carbamazepina (substância ativa) em pacientes com distúrbio de função hepática ou renal.

Dados de segurança não-clínicos

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. No entanto, os estudos com animais não foram suficientes para descartar um efeito teratogênico de Carbamazepina (substância ativa).

Carcinogenicidade

Em ratos tratados com Carbamazepina (substância ativa) por 2 anos, observou-se um aumento na incidência de tumores hepatocelulares em fêmeas e tumores benignos testiculares em machos. No entanto, não há nenhuma evidência de que estas observações são de qualquer relevância para o uso terapêutico de Carbamazepina (substância ativa) em humanos.

Genotoxicidade

A Carbamazepina (substância ativa) não foi genotóxica em vários estudos padrões de mutagenicidade em bactérias e mamíferos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Tegretol.