Bula do Tevalix

Entre estas infecções bacterianas se destacam as associadas com bacteremia concomitante, como:

• Pneumonia adquirida em ambiente hospitalar (incluindo aquelas relacionadas à ventilação mecânica) ou comunitária;
• Infecções de pele e de partes moles complicadas (incluindo pé diabético sem osteomielite concomitante) e não complicadas;
• Infecções enterocócicas, incluindo aquelas causadas por cepas de Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis resistentes à vancomicina.Linezolida (substância ativa) é ativa somente contra bactérias Gram-positivas.

Linezolida (substância ativa) não tem atividade contra patógenos Gram-negativos. É exigida terapia Gram-negativa específica caso se confirme ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo concomitante. 

Contraindicação do Tevalix

A Linezolida (substância ativa) é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade à Linezolida (substância ativa) ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

A Linezolida (substância ativa) também é contraindicada a pacientes que estejam utilizando qualquer medicamento que seja um inibidor das monoaminoxidases A ou B (ex.: fenelzina, isocarboxazida) ou até duas semanas de uso de qualquer um destes medicamentos.

A menos que os pacientes sejam monitorados quanto a um potencial aumento da pressão sanguínea, Linezolida (substância ativa) não deve ser administrada em pacientes com hipertensão não controlada, feocromocitoma, tireotoxicose e/ou pacientes utilizando algum dos seguintes tipos de medicamentos: agentes simpatomiméticos de ação direta ou indireta (ex.: pseudoefedrina, fenilpropanolamina), agentes vasoconstritores (ex.: epinefrina, norepinefrina), agentes dopaminérgicos (ex.: dopamina, dobutamina).

Este medicamento não deve ser administrado em pacientes com síndrome do carcinoide e/ou pacientes utilizando algum dos seguintes medicamentos: inibidores de recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, agonistas do receptor de serotonina 5-HT1 (triptanos), meperidina ou buspirona, a menos que os sinais e/ou sintomas da síndrome serotoninérgica sejam cuidadosamente observados nos pacientes.

Como usar o Tevalix

Linezolida (substância ativa) comprimidos revestidos pode ser utilizada tanto como tratamento inicial quanto para a substituição ou continuidade de outros tratamentos em infecções bacterianas.

Os pacientes que iniciam o tratamento com a formulação parenteral podem passar a receber a formulação oral, quando clinicamente indicado.

Nessas circunstâncias, não é necessário ajuste posológico, visto que a Linezolida (substância ativa) possui uma biodisponibilidade de aproximadamente 100%.

Os comprimidos revestidos podem ser administrados com ou sem alimentos.

A dose recomendada de Linezolida (substância ativa) deve ser administrada por via oral duas vezes ao dia para pacientes adultos e três vezes ao dia na faixa etária pediátrica.

Duração e dosagens recomendadas

* De acordo com os patógenos designados.
† Neonatos lt; 7 dias: A maioria dos neonatos pré-termo lt; 7 dias de idade (idade gestacional lt; 34 semanas) apresentam valores menores de depuração sistêmica da Linezolida (substância ativa) e valores maiores de AUC que muitos neonatos a termo e lactentes com idades superiores. O tratamento para estes neonatos deve ser iniciado com uma dose de 10 mg/Kg a cada 12 horas. Deve-se considerar o uso de uma dose de 10 mg/Kg a cada 8 horas em neonatos com uma resposta clínica inadequada. Todos os pacientes neonatos devem receber 10 mg/Kg a cada 8 horas a partir dos 7 dias de vida.

Pacientes idosos e pacientes do sexo feminino

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico.

Pacientes com insuficiência renal grave (p. ex.: CLCR lt; 30 mL/min)

Não é necessário ajuste de dose.

Devido ao significado clínico desconhecido de altas exposições (até 10 vezes) os dois metabólitos principais da Linezolida (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal grave, Linezolida (substância ativa) deve ser administrada com cautela nestes pacientes e somente quando os benefícios esperados superarem os riscos teóricos.

Como aproximadamente 30% da dose de Linezolida (substância ativa) é removida durante 3 horas de hemodiálise, Linezolida (substância ativa) deve ser administrada após a sessão de diálise em pacientes recebendo tal tratamento.

Os principais metabólitos da Linezolida (substância ativa) são significativamente removidos pela hemodiálise, mas as concentrações destes metabólitos ainda são consideravelmente altas após a diálise quando comparadas àquelas observadas em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal de leve a moderada.

Portanto, Linezolida (substância ativa) deve ser utilizada com especial cuidado em pacientes com insuficiência renal grave, submetidos a diálise e somente quando os benefícios previstos superarem o risco teórico.

Não há dados sobre a experiência de Linezolida (substância ativa) administrada a pacientes submetidos a diálise peritoneal ambulatorial continua (CAPD) ou tratamentos alternativos para falência renal (outros que a hemodiálise).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose. No entanto, os dados clínicos disponíveis são limitados e, portanto, recomenda-se que Linezolida (substância ativa) seja administrada em tais pacientes somente quando o benefício previsto superar o risco teórico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções do Tevalix

Gerais

Mielossupressão reversível (anemia, trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia) foi relatada em alguns pacientes recebendo Linezolida (substância ativa), que pode ser dependente da duração da terapia com Linezolida (substância ativa).

Deve-se considerar o monitoramento com hemograma completo de pacientes que tenham risco aumentado de sangramento, com história de mielossupressão pré-existente, que receberem, concomitantemente, medicações que possam diminuir os níveis de hemoglobina, a contagem ou a função das plaquetas ou que receberem Linezolida (substância ativa) por mais de 2 semanas.

Relatou-se a ocorrência de colite pseudomembranosa, de grau leve a risco de morte, com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo a Linezolida (substância ativa).

Por essa razão, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano. Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo Linezolida (substância ativa), que pode variar de diarreia leve a colite fatal.

O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile. A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada.

Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem requerer colectomia.

A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos.

Cuidadoso histórico médico é necessário uma vez que houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos.

O uso dos antibióticos pode ocasionalmente resultar em crescimento excessivo de organismos não sensíveis. Se ocorrer uma superinfecção durante o tratamento, devem ser tomadas medidas apropriadas.

Neuropatia periférica e óptica foram relatadas em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa), principalmente os tratados por mais tempo do que o máximo recomendado (28 dias).

Nos casos de neuropatia óptica que progrediram para perda de visão os pacientes foram tratados por períodos prolongados, acima da duração máxima recomendada.

Caso surjam sintomas de insuficiência visual, como alterações na acuidade visual, visão de cores, visão embaçada ou defeito no campo visual, é recomendada uma avaliação oftálmica imediata.

A função visual deve ser monitorada em todos os pacientes recebendo Linezolida (substância ativa) por períodos prolongados (3 meses ou mais) e em todos os pacientes que relatarem novos sintomas visuais relacionados a duração do tratamento com Linezolida (substância ativa).

Caso ocorra neuropatia óptica ou periférica a continuidade do tratamento com Linezolida (substância ativa) deve ser considerada em relação aos riscos potenciais e os benefícios obtidos pelo processo terapêutico.

Acidose láctica foi relatada com o uso de Linezolida (substância ativa).

Pacientes que apresentaram náusea ou vômito recorrente, acidose não explicada ou baixo nível de bicarbonato durante o tratamento com Linezolida (substância ativa) devem receber atenção médica imediata.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da Linezolida (substância ativa) quando administrada durante períodos superiores a 28 dias.

Houve raros relatos de convulsões em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa). Na maioria dos casos, já havia um histórico ou fatores de risco de convulsões.

Ocorreram relatos espontâneos de Síndrome serotoninérgica com a coadministração de Linezolida (substância ativa) e agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos tais como, inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS).

No caso em que a administração concomitante de agentes serotoninérgicos e Linezolida (substância ativa) é clinicamente apropriada, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da Síndrome serotoninérgica, tais como, disfunção cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e incoordenação.

Se estes sinais ou sintomas ocorrerem deve-se considerar a descontinuação de um ou ambos os medicamentos.

Se o agente serotoninérgico é interrompido deve-se observar os sintomas da suspensão.

Em voluntários sadios, a coadministração de rifampicina com Linezolida (substância ativa) resultou em uma diminuição de 21% do C_máx e de 32% da AUC da Linezolida (substância ativa).

O significado clínico desta interação é desconhecido.

A Linezolida (substância ativa) não tem atividade clínica contra patógenos Gram-negativos e não é indicado para o tratamento de infecções Gram-negativas.

É exigida terapia Gram-negativa específica caso se confirme ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo concomitante.

Linezolida (substância ativa) deve ser usada com cuidado especial em pacientes com alto risco de morte por infecções sistêmicas, tais como aquelas infecções relacionadas aos cateteres venosos centrais nas unidades de terapia intensiva.

Linezolida (substância ativa) não está aprovado para o tratamento de pacientes com infecções da corrente sanguínea relacionadas ao cateter.

Estudo clínico de infecções gram-positivas da corrente sanguínea relacionadas ao cateter

Um estudo clínico, aberto, randomizado, foi conduzido em pacientes adultos com infecções sistêmicas relacionadas ao cateter causadas por patógenos Gram-positivos comparando Linezolida (substância ativa) (600 mg a cada 12 horas IV/oral) com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas ou oxacilina 2 g IV a cada 6 horas/dicloxacilina 500 mg por via oral, a cada 6 horas com duração do tratamento de 7 a 28 dias.

A taxa de mortalidade neste estudo foi 78/363 (21,5%) e 58/363 (16,0%) para a Linezolida (substância ativa) e o comparador, respectivamente.

Com base nesses resultados de regressão logística, a razão estimada é de 1,426 [IC 95% 0,970, 2,098]. 

Como a causalidade não foi estabelecida, o desequilíbrio observado ocorreu principalmente em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) que apresentavam no pré-tratamento patógenos Gram-negativos, mistura de patógenos Gram-negativos e Gram-positivos, ou nenhum patógeno.

Pacientes randomizados para Linezolida (substância ativa) que tinham somente uma infecção Gram-positiva no pré-tratamento, incluindo o subgrupo de pacientes com bacteremia Gram-positiva apresentaram uma taxa de sobrevida similar ao comparador.

Uso durante a gravidez e lactação

Não se dispõe de dados adequados do uso da Linezolida (substância ativa) em gestantes.

Os estudos em animais demonstraram efeitos no sistema reprodutor.

O risco potencial para humanos é desconhecido. Assim sendo, não se recomenda o uso de Linezolida (substância ativa) durante a gravidez.

Quando seu uso for considerado necessário deve-se julgar que o benefício esperado supere o risco potencial, levando-se em conta a importância do uso de Linezolida (substância ativa) para a mãe.

A Linezolida (substância ativa) é transferida para o leite materno de ratas de laboratório. Não se sabe se a Linezolida (substância ativa) é excretada no leite humano.

Portanto, deve-se ter cautela quando Linezolida (substância ativa) é administrada a mulheres lactantes.

Linezolida (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista?.

O efeito de Linezolida (substância ativa) sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Reações Adversas do Tevalix

Estudos Clínicos:

As reações adversas consideradas relacionadas ao medicamento em estudos clínicos controlados com incidência ? 1% (comum) e lt; 1% (incomum) foram:

Infecções não complicadas de pele e tecidos moles

 Todas as outras indicações

Pós-comercialização:

Sangue e sistema linfático

Anemia reversível, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia. 

Ocular

Neuropatia óptica, algumas vezes progredindo para perda de visão, foi relatada em pacientes tratados com linezolida. Estes relatos foram principalmente em pacientes tratados por períodos mais longos do que a duração máxima recomendada de 28 dias. 

Imunológico

Anafilaxia.

Endócrino

Acidose láctica.

Nervoso

Neuropatia periférica, convulsões.

Pele

Rash, angioedema, raros relatos de alterações cutâneas bolhosas, tais como aqueles descritos como síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrintestinal

Descoloração da língua e descoloração superficial dos dentes foram relatadas raramente com o uso de linezolida. A descoloração foi removida com limpeza dental profissional (descamação manual) nos casos com desfecho conhecido.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Tevalix

A Linezolida (substância ativa) não é metabolizada de modo detectável pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) e não induz nem inibe as atividades das isoformas de CYP humanas clinicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).

Por essa razão, não são esperadas interações medicamentosas induzidas por CYP-450 com a Linezolida (substância ativa).

Fármacos como a varfarina e a fenitoína, que são substratos de CYP2C9, podem ser administrados com a Linezolida (substância ativa), sem alterações no esquema posológico.

A Linezolida (substância ativa) é um inibidor fraco, não seletivo e reversível da monoaminoxidase (MAO). Portanto, alguns pacientes recebendo Linezolida (substância ativa) podem apresentar aumento leve e reversível da resposta pressórica induzida pela pseudoefedrina ou fenilpropanolamina.

As doses iniciais de fármacos adrenérgicos, como a dopamina ou agonistas da dopamina, devem ser reduzidas e ajustadas para se alcançar a resposta desejada.

Relatos espontâneos muito raros de Síndrome serotoninérgica foram relatados com a coadministração de Linezolida (substância ativa) e agentes serotoninérgicos.

Antibióticos

Não foram observadas interações nos estudos de farmacocinética com o aztreonam ou a gentamicina.

O efeito da rifampicina na farmacocinética da Linezolida (substância ativa) foi estudado em dezesseis voluntários sadios, adultos e do sexo masculino recebendo Linezolida (substância ativa) 600 mg duas vezes ao dia por 2,5 dias com ou sem rifampicina 600 mg uma vez ao dia por 8 dias.

A rifampina diminuiu em média o C_máx e a AUC da Linezolida (substância ativa) em 21% [IC 90%, 15, 27] e 32% [IC 90%, 27, 37] respectivamente.

O mecanismo desta interação e seu significado clínico são desconhecidos.

Ação da Substância Tevalix

Resultados de eficácia

Adultos

Infecções enterocócicas resistentes à vancomicina

Pacientes adultos com infecção enterocócica resistente à vancomicina documentada ou suspeita foram inscritos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego comparando uma dose alta de Linezolida (substância ativa) (600 mg) com uma dose baixa de Linezolida (substância ativa) (200 mg) dadas a cada 12 horas (q12h) por via intravenosa (IV) ou oral durante 7 a 28 dias.

As taxas de cura para a população ITT com infecção enterocócica resistente à vancomicina documentada no baseline são apresentadas na Tabela 1 por origem de infecção.

A taxa de cura foi maior no braço de dose alta do que no braço de dose baixa, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa.

Tabela 1. Taxas de cura na visita do teste de cura para pacientes adultos ITT com infecções enterocócicas resistentes à vancomicina documentadas no baseline

* Inclui origens de infecção, tais como, abscesso hepático, sepsia biliar, vesícula biliar necrótica, abscesso pericolônico, pancreatite e infecção relacionada ao cateter.

Pneumonia nosocomial

Pacientes adultos com pneumonia nosocomial clínica e radiologicamente documentada foram inscritos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego.

Os pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias.

Um grupo recebeu 600 mg q12h em injeção intravenosa de Linezolida (substância ativa), e o outro grupo recebeu 1 g q12h de vancomicina intravenosa. Ambos os grupos receberam aztreonam concomitante (1 a 2 g intravenosa a cada 8 horas), que poderia ser continuado se clinicamente indicado.

As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de 57% para os pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e 60% para os tratados com vancomicina. As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis com pneumonia associada à ventilação foram de 47% para pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 40% para os tratados com vancomicina.

Uma análise com intenção de tratar modificada (MITT) de 94 pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 83 tratados com vancomicina incluía indivíduos que tiveram um agente patológico isolado antes do tratamento.

As taxas de cura na análise MITT foram de 57% em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 46% em pacientes tratados com vancomicina.

As taxas de cura por patógeno para pacientes avaliáveis microbiologicamente são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com pneumonia nosocomial

Infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica

Pacientes adultos com infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica documentadas foram inscritos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de uso duplo de tratamento inativo, comparando medicações em estudo administradas por via intravenosa seguidas de medicações dadas oralmente durante um total de 10 a 21 dias de tratamento.

Um grupo de pacientes recebeu injeção com 600 mg q12h IV de Linezolida (substância ativa) seguida de comprimidos com 600 mg q12h de Linezolida (substância ativa); o outro grupo recebeu 2 g de oxacilina a cada 6 horas (q6h) IV seguido de 500 mg q6h de dicloxacilina oralmente.

As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de 90% em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 85% em pacientes tratados com oxacilina.

Uma análise com intenção de tratar modificada (MITT) de 316 pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 313 pacientes tratados com oxacilina incluía pacientes que preenchiam todos os critérios para a entrada no estudo.

As taxas de cura na análise MITT foram de 86% em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 82% em pacientes tratados com oxacilina.

As taxas de cura por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3.

Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica

Um estudo separado forneceu conhecimento adicional com o uso de Linezolida (substância ativa) no tratamento de infecções devido ao Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).

Este foi um estudo randomizado, aberto, em pacientes adultos hospitalizados com infecção devido a MRSA documentada ou suspeita.

Um grupo de pacientes recebeu injeção com 600 mg q12h de Linezolida (substância ativa) IV seguida por comprimidos com 600 mg q12h de Linezolida (substância ativa). O outro grupo de pacientes recebeu 1 g q12h de vancomicina IV.

Ambos os grupos foram tratados durante 7 a 28 dias e puderam receber aztreonam ou gentamicina concomitante se clinicamente indicado.

As taxas de cura em pacientes microbiologicamente avaliáveis com infecção devido ao MRSA na pele ou na estrutura dérmica foram de 26/33 (79%) para pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 24/33 (73%) para pacientes tratados com vancomicina.

Pacientes pediátricos

Infecções devido a organismos gram-positivos: um estudo sobre segurança e eficácia forneceu conhecimento sobre o uso de Linezolida (substância ativa) em pacientes pediátricos para o tratamento de pneumonia nosocomial, infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica, bacteremia relacionada ao cateter, bacteremia de origem não identificada e outras infecções devido patógenos bacterianos Gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus resistente e suscetível à meticilina e Enterococcus faecium resistente à vancomicina.

Os pacientes pediátricos recém-nascidos a 11 anos de idade com infecções causadas por organismos Gram-positivos documentadas ou suspeitas foram inscritos em um estudo randomizado, aberto, comparador-controlado.

Um grupo de pacientes recebeu injeção com 10 mg/kg de Linezolida (substância ativa) IV a cada 8 horas (q8h) seguida por Linezolida (substância ativa) para 10 mg/kg q8h de Suspensão Oral.

Um segundo grupo recebeu 10 a 15 mg/Kg de vancomicina IV a cada 6 a 24 horas, dependendo da idade e do clearance renal.

Pacientes que tinham infecções VRE confirmadas foram colocados em um terceiro braço do estudo e receberam 10 mg/Kg q8h de Linezolida (substância ativa) IV e/ou oralmente.

Todos os pacientes foram tratados durante um total de 10 a 28 dias e puderam receber antibióticos.

Na população com intenção de tratar (ITT), havia 206 pacientes randomizados para Linezolida (substância ativa) e 102 pacientes randomizados para vancomicina. Cento e dezessete (57%) pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e 55 (54%) tratados com vancomicina eram clinicamente avaliáveis.

As taxas de cura em pacientes ITT foram de 81% em pacientes randomizados para Linezolida (substância ativa) e de 83% em pacientes randomizados para vancomicina (Intervalo de Confiança de 95% da diferença do tratamento; -13%, 8%).

As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de 91% em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 91% em pacientes tratados com vancomicina (IC de 95%; -11%, 11%).

Os pacientes com intenção de tratar modificada (MITT) incluíam pacientes ITT que, nos valores basais, tiveram um elemento patológico Gram-positivo isolado no local da infecção ou no sangue.

As taxas de cura em pacientes MITT foram de 80% em pacientes randomizados para Linezolida (substância ativa) e de 90% em pacientes randomizados para vancomicina (IC de 95%; -23%, 3%).

As taxas de cura para pacientes ITT, MITT e clinicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 4.

Após o estudo ter sido completado, 13 pacientes adicionais que variavam de 4 dias a 16 anos de idade foram inscritos em uma extensão aberta do braço VRE do estudo.

A Tabela 5 fornece as taxas de cura clínica por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis, incluindo pacientes microbiologicamente avaliáveis com Enterococcus faecium resistente à vancomicina na extensão deste estudo.

Tabela 4.

Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes pediátricos com intenção de tratar, intenção de tratar modificada e clinicamente avaliáveis através de diagnóstico no baseline

*Pacientes MITT = ITT com um elemento patológico Gram-positivo isolado no baseline.

Tabela 5.

Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes pediátricos microbiologicamente avaliáveis com infecções devido a patógenos gram-positivos

*Inclui dados de 7 pacientes inscritos na extensão aberta deste estudo.

Estudo clínico de infecções gram-positivas da corrente sanguínea relacionadas ao cateter

Um estudo clínico, aberto, randomizado, foi conduzido em pacientes adultos com infecções sistêmicas relacionadas ao cateter causadas por patógenos Gram-positivos comparando Linezolida (substância ativa) (600 mg a cada 12 horas IV/oral) com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas ou oxacilina 2 g IV a cada 6 horas/dicloxacilina 500 mg por via oral, a cada 6 horas com duração do tratamento de 7 a 28 dias.

A taxa de mortalidade neste estudo foi 78/363 (21,5%) e 58/363 (16,0%) para a Linezolida (substância ativa) e o comparador, respectivamente. Com base nesses resultados de regressão logística, a razão estimada é de 1,426 [IC 95% 0,970, 2,098].

Como a causalidade não foi estabelecida, o desequilíbrio observado ocorreu principalmente em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) que apresentavam no pré-tratamento patógenos Gram-negativos, mistura de patógenos Gram-negativos e Gram-positivos, ou nenhum patógeno.

Pacientes randomizados para Linezolida (substância ativa) que tinham somente uma infecção Gram-positiva no pré-tratamento, incluindo o subgrupo de pacientes com bacteremia Gram-positiva apresentaram uma taxa de sobrevida similar ao comparador.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Linezolida (substância ativa) é um agente antibacteriano sintético pertencente a uma nova classe de antibióticos, as oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias Gram-positivas aeróbicas, algumas bactérias Gram-negativas e microrganismos anaeróbicos.

A Linezolida (substância ativa) inibe seletivamente a síntese proteica bacteriana através de um mecanismo de ação singular.

A Linezolida (substância ativa) liga-se aos sítios do ribossomo bacteriano (23S da subunidade 50S) e impede a formação de um complexo de iniciação 70S funcional, essencial para o processo de transcrição.

Suscetibilidade

Somente microrganismos relevantes às indicações clínicas estão presentes a seguir:

Organismos suscetíveis (inclusive os resistentes à oxacilina e aos glicopeptídeos)

1. Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

• Enterococcus faecalis.
• Enterococcus faecium*.
• Staphylococcus aureus*.
• Staphylococci coagulase negativa.
• Streptococcus agalactiae*.
• Streptococcus pneumoniae*.
• Streptococcus pyogenes*.
• Streptococci do grupo C.
• Streptococci do grupo G.

2. Microrganismos Gram-positivos anaeróbios:

• Clostridium perfringens.
• Peptostreptococcus anaerobius.
• Peptostreptococcus species.

Microrganismos resistentes

• Haemophilus influenzae.
• Moraxella catarrhalis.
• Neisseria species.
• Enterobacteriaceae.
• Pseudomonas species.

* A eficácia clínica foi demonstrada para isolados susceptíveis em indicações clinicas aprovadas.

O efeito pós-antibiótico in vitro (EPA) da Linezolida (substância ativa) para o Staphylococcus aureus foi de aproximadamente 2 horas.

Parâmetros de avaliação: os seguintes valores da MIC separam as cepas isoladas sensíveis das cepas isoladas não sensíveis

S = Suscetível.
I = Suscetibilidade Intermediária.
R = Resistente.
^a A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes impede a definição de outras categorias que não a categoria “suscetível”. As cepas com resultados sugestivos de uma categoria “não suscetível” devem ser testadas novamente e caso o resultado seja confirmado, devem ser encaminhadas para um laboratório de referência para testes adicionais.
^b Os padrões de interpretação para S. pneumoniae e Streptococcus spp. (exceto S. pneumoniae) são aplicáveis apenas para testes realizados por microdiluição utilizando meio Mueller-Hinton cátion- ajustado com 2 a 5% de sangue lisado de cavalo semeado diretamente com uma suspensão de colônia e incubado a 35°C por 20 a 24 horas.
^c Os padrões de interpretação dos diâmetros de zona são aplicáveis apenas para testes realizados utilizando Agar Mueller-Hinton enriquecido com 5% de sangue desfibrinado de ovelha semeado diretamente com uma suspensão de colônia e incubado a 5% de CO2 a 35°C por 20 a 24 horas.

Os estudos usados para definir os parâmetros de avaliação acima foram os métodos padronizados de microdiluição e difusão em ágar do NCCLS (Comitê Nacional para Padrões Laboratoriais Clínicos dos Estados Unidos).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Linezolida (substância ativa) é absorvida rápida e extensivamente após a administração oral. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 2 horas após a administração e a biodisponibilidade oral absoluta (equivalência dos níveis séricos atingidos com as doses oral e intravenosa) é completa (aproximadamente 100%).

A absorção a partir da suspensão oral é semelhante a obtida com os comprimidos revestidos e não é afetada significativamente por alimentos. A C_máx e C_mín (média e desvio padrão) da Linezolida (substância ativa) plasmática no estado de equilíbrio foram determinadas em 15,1 (2,5) mg/L e 3,68 (2,68) mg/L, respectivamente, após administrações intravenosas de 600 mg, a cada 12 horas.

Em outro estudo com dose oral de 600 mg a cada 12 horas, a C_máx e C_mín foram determinadas em 21,2 (5,8) mg/L e 6,15 (2,94) mg/L, respectivamente, no estado de equilíbrio. As condições de estado de equilíbrio foram alcançadas no segundo dia de tratamento.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 40 a 50 litros em adultos saudáveis e aproxima-se do volume de água corporal total. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 31% e não é dependente da concentração plasmática. As concentrações da Linezolida (substância ativa) foram determinadas em vários fluidos em estudos com número limitado de voluntários após a administração de doses múltiplas.

As razões da Linezolida (substância ativa) na saliva e no suor em relação ao plasma foram 1,2:1,0 e 0,55:1,0, respectivamente. As mesmas razões para a secreção líquida de revestimento epitelial e para as células alveolares do pulmão, quando medidas na concentração máxima em estado de equilíbrio dinâmico, foram 4,5:1,0 e 0,15:1,0, respectivamente.

Informações sobre a farmacocinética em pacientes pediátricos com derivação ventrículo-peritoneal mostraram concentrações variáveis de Linezolida (substância ativa) no fluido cerebrospinal após dose únicas e múltiplas de Linezolida (substância ativa). As concentrações terapêuticas não foram alcançadas ou mantidas no fluido cerebrospinal. Portanto, o uso da Linezolida (substância ativa) para tratamento empírico de pacientes pediátricos com infecções do sistema nervoso não é recomendado.

Metabolismo

A oxidação metabólica do anel de morfolina resulta principalmente em dois derivados inativos do ácido carboxílico de anel aberto. O metabólito de ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) é menos abundante.

O metabólito de hidroxietilglicina (PNU-142586) é o metabólito humano predominante e se forma por um processo não enzimático. Foram caracterizados outros metabólitos inativos em menor proporção.

Eliminação

Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal de leve a moderada, a Linezolida (substância ativa) é excretada na urina principalmente como PNU-142586 (40%), como fármaco inalterado (30%) e como PNU-142300 (10%), no estado de equilíbrio.

Nenhuma concentração do fármaco inalterado é encontrada nas fezes, enquanto que aproximadamente 6% e 3% de cada dose são excretados como PNU-142586 e PNU-142300, respectivamente. A meia-vida de eliminação é, em média, de cinco a sete horas.

A depuração não renal responde por cerca de 65% da depuração total da Linezolida (substância ativa). Observa-se um pequeno grau de não linearidade na depuração com o aumento das doses de Linezolida (substância ativa).

Isso parece ser devido à depuração renal e não renal menores na presença de concentrações mais elevadas de Linezolida (substância ativa). Entretanto, a diferença na depuração é pequena e, aparentemente, não se reflete na meia-vida de eliminação.

Populações especiais

A C_máx e o volume de distribuição (V_ss) da Linezolida (substância ativa) são similares independente da idade nos pacientes pediátricos. Porém, a depuração da Linezolida (substância ativa) varia em função da idade.

Com exceção dos neonatos pré-termo menores que uma semana de idade, a depuração é mais rápida em grupos de pacientes mais jovens, entre 1 semana e 11 anos de idade, resultando numa área sob a curva (AUC) e meia- vida menores que em adultos. A depuração da Linezolida (substância ativa) diminui gradativamente com o aumento da idade dos pacientes pediátricos e em pacientes adolescentes o valor médio da depuração se aproxima do observado na população adulta.

Neonatos, crianças e adolescentes

Em neonatos de até 1 semana, a depuração sistêmica da Linezolida (substância ativa) (baseado no peso corporal) aumenta rapidamente na primeira semana de vida. Portanto, neonatos recebendo doses de 10 mg/Kg a cada 8 horas terão maior exposição sistêmica no primeiro dia após o nascimento.

Entretanto, não se espera acúmulo excessivo com esta dosagem durante a primeira semana de vida devido ao aumento da depuração durante este período. Em crianças de 1 semana a 12 anos de idade, a administração de 10 mg/Kg a cada 8 horas resultou em exposição semelhante a obtida em adultos recebendo 600 mg a cada 12 horas.

Crianças e adolescentes (lt; 18 anos de idade)

Em adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da Linezolida (substância ativa) foi similar a de adultos após uma dose de 600 mg. Portanto, adolescentes recebendo 600 mg a cada 12 horas apresentam exposição similar à observada em adultos recebendo a mesma dose.

Idosos

A farmacocinética da Linezolida (substância ativa) não é significativamente diferente em pacientes com 65 anos ou mais.

Mulheres

As mulheres apresentam um volume de distribuição um pouco menor que os homens e a depuração média diminui aproximadamente 20%, quando corrigida para o peso corporal.

As concentrações plasmáticas são um pouco mais elevadas em mulheres e isso pode ser atribuído, em parte, às diferenças no peso corporal. Entretanto, como a meiavida média da Linezolida (substância ativa) não é significativamente diferente em homens e mulheres, não se espera que as concentrações plasmáticas em mulheres aumentem substancialmente acima dos valores sabidamente tolerados e, por essa razão, não são necessários ajustes posológicos.

Pacientes com insuficiência renal

Após dose única de 600 mg, houve um aumento de 7 a 8 vezes na exposição aos 2 principais metabólitos da Linezolida (substância ativa) no plasma de pacientes com insuficiência renal grave (p. ex.: depuração de creatinina lt; 30 mL/min). Entretanto, não houve aumento na AUC do fármaco inalterado.

Embora haja remoção dos principais metabólitos da Linezolida (substância ativa) por hemodiálise, os níveis plasmáticos dos metabólitos após dose única de 600 mg foram consideravelmente mais altos após diálise do que aqueles observados em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada.

Em 24 pacientes com insuficiência renal grave, 21 destes estavam sob hemodiálise regular, picos de concentrações plasmáticas dos 2 principais metabólitos após vários dias de tratamento foi cerca de 10 vezes as concentrações observadas em pacientes com função renal normal. Nível de pico plasmático da Linezolida (substância ativa) não foi afetado. O significado clínico destes achados não foi estabelecido, assim como o limite de segurança.

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, pois a depuração renal é independente da depuração de creatinina. Observou-se, contudo, que aproximadamente 30% do nível sérico é removido durante uma sessão de hemodiálise. Assim, a Linezolida (substância ativa) deve ser administrada preferencialmente após a diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Dados limitados indicam que a farmacocinética da Linezolida (substância ativa) e seus metabólitos (PNU-142300 ou PNU-142586) não se alterou em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh classe A ou B).

Por essa razão, não é necessário ajuste posológico nesses pacientes. A farmacocinética da Linezolida (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) não foi avaliada.

Entretanto, como a Linezolida (substância ativa) é metabolizada por um processo não enzimático, não se espera que o comprometimento da função hepática altere significativamente seu metabolismo.

Dados de segurança pré-clínicos

A fertilidade e reprodução de ratos machos em níveis de exposição aproximadamente iguais aos valores esperados em humanos foram reduzidas pela Linezolida (substância ativa), em animais sexualmente maduros, estes efeitos foram reversíveis. Os efeitos reversíveis sobre a fertilidade foram mediados por alterações na espermatogênese.

Os espermatozoides afetados continham mitocôndrias formadas e orientadas de forma anormal e não eram viáveis. A presença de esperma anormal no epidídimo foi acompanhada por hipertrofia epitelial e hiperplasia.

Não foi observado hipertrofia epididimal em cães tratados por 1 mês, embora as alterações de testículos, epidídimo e peso da próstata tenham sido aparentes.

Uma leve diminuição da fertilidade após tratamento oral foi apresentada por ratos adultos sexualmente maduros assim como ratos jovens, que receberam tratamento durante o período de desenvolvimento sexual (50 mg/Kg/dia do dia 7 ao 36 pós-natal e 100 mg/Kg/dia do dia 37 ao 55), com níveis de exposição de até 1,7 vezes a média da AUC em pacientes pediátricos de 3 meses a 11 anos.

A diminuição da fertilidade não foi observada após tratamento in utero de curto prazo durante o início do período neonatal (dia 6 da gestação até dia 5 pós-natal), exposição neonatal (dia 5 a 21 pós-natal), ou exposição juvenil (dia 22 a 35 pós-natal).

Foram observadas reduções reversíveis na motilidade e morfologia dos espermatozoides em ratos após tratamento durante os dias 22 a 35 pós-natal. Os estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos e ratos não apresentaram evidências de efeito teratogênico para níveis de exposição até 4 vezes aos utilizados em humanos.

Entretanto, as mesmas concentrações de Linezolida (substância ativa) causaram toxicidade materna em camundongos e foram observados aumento na mortalidade de embriões, incluindo perda total da prole, pesos corporais fetais reduzidos e exacerbação da predisposição genética normal a variações esternais na cepa de camundongo.

Em ratos, foi observada leve toxicidade materna em doses menores do que as exposições clínicas esperadas. Do mesmo modo, também foi determinada toxicidade fetal leve manifestada como pesos corporais fetais reduzidos, ossificação reduzida das esternébras, sobrevida reduzida da prole e retardos leves da maturação.

Quando do acasalamento, esses mesmos filhotes apresentaram evidências de aumento da perda na fase de pré-implantação com correspondente diminuição de fertilidade, e esse achado foi relacionado com a dose e reversível após interrupção.

A Linezolida (substância ativa) e seus metabólitos são excretados no leite de ratas lactantes e as concentrações observadas foram maiores do que no plasma materno.

A Linezolida (substância ativa) não foi teratogênica em coelhos quando administrada a cada 12 horas com dose oral total de até 15 mg/Kg/dia (0,06 vezes a exposição clínica, baseado na AUC).

A toxicidade materna (sinais clínicos, redução do ganho de peso corpóreo e consumo de alimento) ocorreu a 5 e 15 mg/Kg/dia, e redução de peso corpóreo fetal ocorreu a 15 mg/Kg/dia.

A exposição a Linezolida (substância ativa) foi menor devido a sensibilidade característica dos coelhos aos antibióticos.

A Linezolida (substância ativa) produziu mielossupressão reversível em ratos e cães adultos e jovens. Em ratos recebendo 80 mg/Kg/dia de Linezolida (substância ativa) oralmente por 6 meses foi observado degeneração axonal mínima a leve, não reversível, do nervo ciático.

Também foi observada degeneração mínima do nervo ciático em 1 macho nesta mesma dose após 3 meses em necropsia interina. A avaliação morfológica dos tecidos fixados por perfusão foi conduzida para investigar a evidencia de degeneração do nervo óptico.

Foi evidenciado degeneração do nervo óptico (mínima a moderada) em 2 ratos machos que receberam 80 mg/Kg/dia de Linezolida (substância ativa) por 6 meses, mas a relação direta com o medicamento foi equivocada devido a natureza precisa do achado e sua distribuição assimétrica.

A degeneração do nervo foi comparável microscopicamente a relatos espontâneos de degeneração unilateral do nervo óptico em ratos “idosos” e pode ser uma exacerbação de uma alteração de fundo comum.