Bula do Tofranil

Como o Tofranil funciona?

Mecanismo de ação

Acredita-se que Tofranil^® trabalha aumentando a quantidade de mensageiros químicos (noradrenalina e serotonina) no cérebro ou fazendo seus efeitos durarem mais tempo. A imipramina tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se as propriedades alfa-adrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a principal atividade terapêutica da imipramina seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT).

A imipramina é chamada de bloqueador “misto” de recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina aproximadamente na mesma proporção.

Contraindicação do Tofranil

Não tome Tofranil^® se você for alérgico (tiver hipersensibilidade) a cloridrato de imipramina, a qualquer outro antidepressivo tricíclico ou a qualquer outro ingrediente de Tofranil^® (descrito no início desta bula), já estiver tomando um tipo de antidepressivo conhecido como inibidor de monoaminoxidase (MAO), teve um ataque cardíaco recentemente ou se você tem alguma doença cardíaca séria. Se você não tem certeza se é ou não alérgico, consulte o seu médico. Se qualquer uma das afirmativas se aplicar a você, provavelmente Tofranil^® não é adequado para o seu tratamento.

Como usar o Tofranil

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não exceda a dose recomendada.

A dose diária habitual no inicio do tratamento é de 25 mg, 1-3 vezes ao dia. O seu médico pode aumentar a dosagem diária gradualmente para 150-200 mg. Esta dosagem deverá ser alcançada até o final da primeira semana e mantida até que uma clara melhora seja observada. A dose de manutenção, que deve ser determinada de forma individual e cautelosamente, é geralmente 50-100 mg por dia.

Seu médico irá decidir pela dose mais adequada para o seu caso em particular. Para depressão e distúrbio do humor, a dose diária é normalmente entre 50 mg e 100 mg. Para ataques de pânico, o tratamento é, geralmente, iniciado com 10 mg por dia, e depois de alguns dias, a dose é aumentada gradualmente para 75 mg-150 mg. Para dores crônicas, a dose diária é usualmente entre 25 mg e 75 mg. Para incontinência urinária noturna em crianças (com 5 anos ou mais), a dose diária é normalmente entre 20 mg e 80 mg, dependendo da idade da criança.

Posologia do Tofranil

Adultos

Depressão e síndromes depressivas:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg para adultos não internados e 300 mg para adultos internados.

Pânico:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg.

Condições dolorosas crônicas:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 300 mg

Pacientes idosos

A dose máxima diária não deve ultrapassar 50 mg. Se necessário, doses superiores às recomendadas devem ser usadas com precaução em pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Enurese noturna (apenas em crianças com 5 anos ou mais, onde terapias alternativas não são consideradas adequadas):

A dose máxima não deve exceder 30 mg para pacientes com idade entre 5-8 anos, 50 mg para pacientes com idade entre 9-12 anos e 80 mg para pacientes acima de 12 anos.

Tome Tofranil^® de acordo com a recomendação do seu médico. Não tome mais do que o indicado e nem com maior frequência ou por mais tempo que o indicado.

Estados de depressão e ansiedade crônica requerem tratamento de longa duração com Tofranil^®. Não altere ou interrompa o tratamento sem antes consultar o seu médico.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tofranil?

Se você se esquecer de tomar uma dose de Tofranil^®

Tome a dose esquecida assim que se lembrar, e depois volte ao esquema habitual. Caso o horário da próxima dose esteja muito próximo, não tome a dose esquecida; tome a próxima dose do esquema habitual. Não tome o dobro da dose para compensar a dose esquecida. Se você tiver dúvidas, pergunte ao seu médico.

Interrupção do tratamento

O tratamento com Tofranil^® não deve ser interrompido repentinamente sem o conhecimento ou a orientação do médico.

O seu médico pode querer reduzir a dose gradualmente antes de parar o tratamento completamente.

Isso serve para prevenir qualquer piora da sua condição e reduzir o risco de sintomas causados pela descontinuação do medicamento, tais como:

Dor de cabeça, náusea e desconfortos em geral.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tofranil

Tome cuidado especial com Tofranil se você:

Pensa em suicídio; tem ataques epilépticos; tem batimentos cardíacos irregulares; tem esquizofrenia; tem glaucoma (aumento da pressão intraocular); se você tem doença do fígado ou do rim; tem distúrbio sanguíneo; tem dificuldades em urinar ou próstata aumentada; tem a glândula tireoide hiperativa; toma muita bebida alcoólica; tem prisão de ventre frequente. Você também deve informar seu médico se está utilizando certos medicamentos utilizados para tratar depressão (incluindo medicamentos obtidos sem prescrição).

Exemplos desses medicamentos são:

Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina, lítio e outros antidepressivos tricíclicos. Seu médico irá levar em consideração esses itens antes e durante o seu tratamento com Tofranil.

Informações para familiares e cuidadores

Você deve monitorar o seu paciente com depressão quanto a sinais de mudanças de comportamento, tais como:

Ansiedade incomum, inquietação, problemas do sono, irritabilidade, agressividade, excitação exagerada ou outra mudança de comportamento anormal, piora da depressão ou pensamento em suicídio. Se você perceber algum desses sintomas no paciente, relate-os ao médico dele, especialmente se eles forem graves, com início repentino ou se forem sintomas novos (não ocorridos antes). Você deve avaliar a emergência de tais sintomas, com base no dia a dia do paciente, especialmente durante o início do tratamento com antidepressivos e quando a dose for aumentada ou diminuída, uma vez que essas alterações podem ser abruptas.

Sintomas como esses podem estar associados a um aumento do risco de pensamento suicida ou comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento próximo do paciente e possivelmente, alterações na medicação.

Outras medidas de segurança

É importante que o seu médico verifique o seu progresso regularmente para permitir o ajuste de doses e contribuir para a redução de efeitos indesejáveis. Seu médico pode requerer exames de sangue, medir a sua pressão arterial e monitorar o funcionamento do seu coração.

Tofranil pode causar a sensação de boca seca, a qual pode aumentar o risco de deterioração dos dentes. Portanto, durante o tratamento de longa duração, você deve ir ao dentista regularmente.

Caso você use lentes de contato e apresente irritação dos olhos, fale com seu médico.

Antes de se submeter a uma cirurgia ou tratamento dentário, informe ao médico ou dentista que você está tomando Tofranil.

Tofranil^® pode tornar a sua pele mais sensível à luz do sol. Evite expor-se diretamente ao sol e use roupas que cubram bem o corpo e óculos de sol.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos de idade)

Tofranil^® não deve ser administrado a crianças ou adolescentes a menos que seja especificamente prescrito pelo médico para o tratamento de incontinência urinária noturna.

Pacientes idosos (com 60 anos de idade ou mais)

Os pacientes idosos geralmente precisam de doses mais baixas do que os pacientes mais jovens. Os efeitos adversos são mais prováveis de ocorrer em pacientes idosos. Seu médico irá informá-lo sobre qualquer recomendação especial em relação à dosagem cuidadosa ou uma observação mais atenciosa.

Dirigir veículos ou operar máquinas

Tofranil^® pode deixar o paciente sonolento ou menos alerta, ou causar a sensação de visão borrada. Se isso ocorrer com você, não dirija, não opere máquinas e não faça qualquer outra atividade que requeira atenção integral. A ingestão de bebidas alcoólicas pode aumentar a sonolência.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando.

Tofranil^® não deve ser usado durante a gravidez a não ser que seja especificamente prescrito pelo seu médico. Ele irá avaliar o risco potencial de tomar o medicamento durante a gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O ingrediente ativo de Tofranil^® passa para o leite materno. Portanto, não se recomenda que as mães amamentem seus filhos durante o tratamento.

Tofranil^® drágeas contém lactose e sacarose. Se você tiver intolerância para alguns açúcares (ex. lactose, sacarose), informe ao seu médico antes de tomar Tofranil^®.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Reações Adversas do Tofranil

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de qualquer reação desagradável.

Tofranil^® pode causar alguns efeitos indesejáveis em algumas pessoas. Estes efeitos geralmente não requerem atenção médica e podem desaparecer no decorrer do tratamento à medida que o seu organismo se acostuma com a medicação.

Consulte o seu médico se os efeitos persistirem ou se estiverem incomodando muito.

Os efeitos adversos mais comuns são:

Sonolência, cansaço, boca seca, visão borrada, dor de cabeça, tremor, palpitações, constipação, náusea, vômito, tontura, rubores, transpiração, queda da pressão sanguínea acompanhada de tontura ao levantar-se repentinamente e ganho de peso. No inicio do tratamento com Tofranil^®, pode ocorrer aumento da ansiedade, mas esta sensação geralmente desaparece dentro de duas semanas.

Outros efeitos indesejáveis podem ocorrer, tais como:

Cáries dentárias, confusão, desorientação, agitação, distúrbio do sono, excitação exagerada, irritabilidade, agressividade, dificuldade sexual, dormência ou formigamento das extremidades, movimentos involuntários, diminuição da produção de lágrimas, pupilas dilatadas, zumbidos, aumento da pressão sanguínea, distúrbios abdominais, feridas na boca, ulceração na língua, sensibilidade da pele ao sol, erupções na pele, perda de cabelo, inchaço do peito e derramamento de leite, edema (inchaço do tornozelo e/ou das mãos e/ou de qualquer outra parte do corpo) e febre. Pacientes com 50 anos ou mais que tomam um medicamento deste grupo são mais propensos a sofrer fraturas ósseas.

Procure o seu médico imediatamente se qualquer uma das seguintes reações ocorrerem, pois elas requerem maior atenção médica:

Ver coisas ou ouvir sons que não existem, icterícia, reações cutâneas (coceira ou vermelhidão), infecções frequentes com febre e dor de garganta (causada pela diminuição de células brancas no sangue), reações alérgicas com ou sem tosse e dificuldade de respirar, inabilidade para coordenar os movimentos, perda do equilíbrio, dor no olho, dor abdominal grave com constipação, perda de apetite severa, contração muscular repentina, rigidez muscular, espasmos musculares, dificuldade em urinar, batimento cardíaco rápido ou irregular, dificuldade em falar, confusão severa ou delírio, alucinações, convulsões. Um efeito também reportado, de frequência desconhecida, é a alteração no paladar.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento ao cliente.

Composição do Tofranil

Cada drágea contém: 

10 ou 25 mg de cloridrato de imipramina.

Excipientes: lactose monoidratada, talco, amido, dióxido de silício, ácido esteárico, glicerol, estearato de magnésio, sacarose, dióxido de titânio, povidona, macrogol, celulose microcristalina, copovidona, hipromelose, óxido de ferro vermelho e palmitato de cetila.

Apresentação do Tofranil

Drágeas. Embalagens com 20 drágeas de 10 mg ou embalagens com 20 drágeas de 25 mg.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 5 anos.

Superdosagem do Tofranil

Se você tomar uma grande quantidade de Tofranil^® acidentalmente, procure orientação médica imediatamente.

Os seguintes sintomas da superdosagem geralmente aparecem dentro de algumas horas:

Sonolência profunda; falta de concentração; aumento, redução ou irregularidades nos batimentos cardíacos; inquietude e agitação; perda de massa muscular, coordenação e rigidez muscular; falta de ar; pode ocorrer também, vômito e febre.

Crianças apresentam uma maior sensibilidade a uma superdose aguda.

Qualquer superdose deve ser considerada grave e pode ser fatal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tofranil

Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando, antes do inicio ou durante o tratamento com Tofranil^®.

Tendo em vista que muitos medicamentos interagem com Tofranil^®, pode ser necessário ajustar as doses ou interromper o tratamento com um desses medicamentos.

É especialmente importante informar ao seu médico se você toma bebida alcóolica todos os dias, ou se estiver tomando um dos seguintes medicamentos:

Medicamentos usados para controlar a pressão arterial ou o funcionamento do coração, outros antidepressivos, sedativos, tranquilizantes, barbitúricos, antiepilépticos, um medicamento chamado terbinafina, utilizado oralmente para tratar infecções fúngicas de pele, cabelo ou unhas, medicamentos usados para prevenir a formação de coágulos no sangue (anticoagulantes), medicamentos usados para asma ou alergias, medicamentos usados para tratar doença de Parkinson, preparações com hormônios tireoidianos, cimetidina, metilfenidato, contraceptivos orais, e estrógenos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Tofranil

Resultados de Eficácia

A eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no alívio da depressão está bem estabelecida; também tem se revelado útil em uma série de outros transtornos psiquiátricos.⁽¹⁾ 

As altas taxas cumulativas de remissão sugerem que os antidepressivos são eficazes e que os pacientes com depressão diagnosticada corretamente, que recebem o tratamento adequado, têm cerca de 90% de chance de alcançar um estado de remissão⁽³⁾.

Estudos clínicos randomizados, duplo-cego para o tratamento da depressão maior demonstraram a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) comparável a outros antidepressivos (outros ATCs, ISRSs e outras classes de antidepressivos), em doses de, pelo menos, 100 mg (4-15). Quando as doses terapêuticas foram utilizadas, os ATCs e os ISRSs tiveram uma taxa de resposta semelhante (cerca de 70%) e um atraso semelhante para o início de seus efeitos antidepressivos (2 ou mais semanas).^(1,18)

Em ensaios comparativos entre comprimidos de Cloridrato de Imipramina (substância ativa), sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipram e moclobemida, o intervalo de dose de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foi de 50 a 300 mg/dia (dose média de 150-220 mg/dia), 50-200 mg/dia de sertralina, 20-60 mg/dia de fluoxetina, 200 mg/dia para a fluvoxamina, 50 mg/dia para a moclobemida e 50mg/dia para milnacipram. As taxas de resposta nestes ensaios variaram de 40 a 70% e os resultados para Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foram semelhantes aos medicamentos comparados.^{(4, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14)}

Uma metanálise realizada por Bollini et al, com trinta e três estudos, revelou que doses de antidepressivos equivalentes a 100-200 mg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) mostraram uma média de melhoria de 53% na análise pela “intenção de tratar”. Eles concluíram que os antidepressivos são prescritos frequentemente na prática clínica em doses equivalentes a menos de 100 mg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e que nesta dose a taxa de melhora é apenas moderadamente menor do que no intervalo terapêutico e que os eventos adversos ocorrem significativamente com menor frequência.⁽²⁾

A eficácia dos comprimidos de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) na prevenção de recaídas em pacientes deprimidos responsivos à eletroconvulsoterapia (ECT), com tratamento prévio falho, foi analisada em um estudo randomizado, controlado por placebo. Houve apenas 18% de recidiva no grupo tratado, em comparação com os 80% no grupo placebo, levando os autores a concluírem que estes pacientes podem se beneficiar do efeito profilático da mesma classe de medicamentos durante a terapia de manutenção após a resposta à ECT.

Por último, um estudo duplo-cego controlado e outro estudo randomizado aberto abordaram a questão da diferença de gênero na resposta ao tratamento com sertralina e Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Homens e mulheres com depressão crônica demonstraram responsividade e tolerabilidade diferente aos ISRSs e aos antidepressivos tricíclicos. Ambos os ensaios clínicos tornaram evidente que as mulheres são mais propensas a responder à sertralina (72,2% vs 52,1%, com Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa)), enquanto os homens responderam similarmente à sertralina e à Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Os hormônios sexuais femininos podem aumentar a resposta ao ISRS ou inibir a resposta a antidepressivos tricíclicos. O ciclo normal de ovulação e a liberação de estrogênio podem ter uma interação farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos serotoninérgicos.

Em 2000, Barlow e colaboradores realizaram estudo clínico a fim de avaliar se o medicamento e as terapias psicossociais para o transtorno do pânico (TP) são, separadamente, mais eficazes do que o placebo, se um tratamento é mais eficaz do que o outro, e se a terapia cognitiva combinada (TCC) (ambos os tratamentos) é mais eficaz do que a terapia sozinha. Tanto o grupo tratado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quanto o tratado com TCC foram significativamente superiores ao placebo na fase aguda de tratamento, conforme acessado pela Escala de Gravidade de Transtorno do Pânico (EGTP) [taxas de resposta para a análise de “intenção de tratar” (ITT), 45,8%, 48,7%, e 21,7%]. Após 6 meses de manutenção, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e TCC foram significativamente mais eficientes do que o placebo em duas escalas – EGTP (taxas de repostas, 37,8%, 39,5%, e 13,0%, respectivamente) e Impressão Clínica Global (ICG) (37,8%, 42,1%, e 13,0%, respectivamente). Entre os que responderam ao tratamento, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) produziu uma resposta de maior qualidade. A taxa de resposta aguda para o tratamento combinado foi de 60,3% para EGTP e de 64,1% para ICG. A taxa de reposta da manutenção de 6 meses foi 57,1% para a EGTP (P=0,04 vs. TCC sozinha e P=0,03 vs. Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sozinha) e 56,3% para a ICG (P=0,03 vs. Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sozinha), mas não foi significativamente melhor do que TCC com placebo, em ambas análises.

Seis meses após descontinuação do tratamento, na análise ITT, as taxas de respostas de ICG foram de 41,0% para TCC mais placebo, 31,9% para TCC sozinha, 19,7% para Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sozinha, 13% para placebo, e 26,3% para TCC combinado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Com estes resultados, os autores concluíram que a combinação entre Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e TCC parece conferir vantagem aguda limitada, mas uma vantagem mais substancial até o fim da manutenção.⁽¹⁶⁾

Em 1998, Mavissakalian avaliou a eficácia do tratamento sistemático com 2,25 mg/kg/dia de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em uma amostra homogênea de pacientes com transtorno de pânico com agorafobia. No total, 53% dos pacientes tiveram uma resposta significativa e estável.

Foram avaliados diversos parâmetros clínicos neste estudo e a maioria deles revelou que uma melhora substancial continuou para além da oitava semana de tratamento. O êxito do tratamento foi acompanhado de melhora significativa na sensibilidade de ansiedade, humor disfórico e bemestar funcional.⁽¹⁷⁾

Em 2003, Mavissakalian realizou outro estudo com o intuito de comparar o perfil de reações adversas dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (sertralina) e os antidepressivos tricíclicos (Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa)). Os resultados sugerem que as diferenças nas reações adversas entre Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e sertralina são transitórios e que, com exceção de taquicardia associada à Cloridrato de Imipramina (substância ativa), as reações adversas não sobrecarregam indevidamente os pacientes ao final de 6 meses de cada um dos tratamentos. Mais timidamente, os resultados também sugerem uma melhora mais rápida com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) do que com a sertralina.⁽¹⁸⁾

Em 2009 foi elaborado um Guia Prático para Tratamento de Pacientes com Transtorno do Pânico desenvolvido por psiquiatras que estão em atividade clínica. O Guia recomenda o uso da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no Transtorno do Pânico.⁽¹⁹⁾

Em revisão realizada em 2007, publicada pela The Cochrane Collaboration, determinou a eficácia analgésica e segurança de medicamentos antidepressivos na dor neuropática. Esta revisão foi feita através da avaliação de ensaios clínicos randomizados com antidepressivos em dor neuropática identificados em diversos bancos de dados. Nesta atualização, sessenta e um ensaios de 20 antidepressivos foram considerados elegíveis (3.293 participantes) para a inclusão [incluindo 11 estudos adicionais (778 participantes)]. Os antidepressivos tricíclicos (ATC) foram considerados eficazes pelos autores.⁽²⁰⁾

O Guia publicado pela Federação Europeia de Sociedades Neurológicas, em 2010, atualizou as evidências existentes acerca do tratamento farmacológico da dor neuropática desde 2005. Estudos foram identificados usando o Cochrane Database e o Medline. Os resultados mostraram que a eficácia dos antidepressivos tricíclicos é estabelecida em polineuropatia dolorosa, neuralgia pós-herpética e algumas condições de dor neuropática central.⁽²¹⁾

Em 1968, foi publicado por Kardash e colaboradores o resultado de um estudo clínico com objetivo de determinar a eficácia de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em enurese primária em crianças.

Os participantes foram divididos em quatro grupos

Grupo 1

Placebo oito semanas (11 pacientes).

Grupo 2

Placebo quatro semanas e, depois, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quatro semanas (11 pacientes).

Grupo 3

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quatro semanas e, depois, placebo quatro semanas (11 pacientes)

Grupo 4

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) oito semanas (12 pacientes). Na comparação entre o grupo tratado e não tratado, houve diferença significativa no número de episódios de enurese, onde a média do número de noites secas por semana, durante 4 semanas, foi de 4,87 no grupo não tratado e 2,71 no grupo tratado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). De 43 crianças que foram acompanhadas, 20 (46,5%) usando medicação ficaram completamente secas por um período de oito semanas e 13 (30,2%) destas foram consideradas curadas.⁽²²⁾

Fritz e colaboradores realizaram este estudo a fim de determinar a relação entre o nível da droga sérica e a eficácia do tratamento em crianças enuréticas tratadas com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Como resultado, eles encontraram que a secura média aumentou de 27,8% no grupo placebo para 73%, com 2,5 mg/kg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Ficou, então, confirmada a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sobre o placebo na redução da frequência de enurese noturna em crianças. A eficácia foi moderadamente, mas significativamente relacionada com o aumento da dose.⁽²³⁾

Monda e Douglas realizaram, em 1995, um estudo prospectivo para avaliar as três modalidades mais comuns utilizadas no tratamento de enurese noturna: Cloridrato de Imipramina (substância ativa), acetato de desmopressina e sistemas de alarme de enurese. Entre 1987 e 1994, foram avaliados 345 pacientes com enurese noturna primária monossintomática. A terapia com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foi iniciada com uma dose de 1 mg/kg. Se depois de 2 semanas o paciente permanecesse incontinente, aumentava-se a dosagem para 1,5 mg/kg. Neste estudo, 36% dos doentes tratados com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) se tornam seco enquanto sob medicação, documentando a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quando comparado ao grupo apenas de observação (controle) (p lt;0,01).⁽²⁴⁾

Um estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado foi realizado com a finalidade de comparar a Cloridrato de Imipramina (substância ativa), a mianserina e placebo, para identificar um medicamento alternativo eficaz e elucidar a ação da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em crianças com enurese. Oitenta crianças (65 meninos e 15 meninas) com idade entre 5-13 anos foram estudadas. Durante o tratamento, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foi superior ao placebo e mianserina (plt;0,001) em alcançar noites secas e reduzir contagens de eventos de enurese. Ela levou a uma melhoria definitiva em 72% das crianças. A mianserina produz um efeito benéfico leve que não foi superior ao placebo. Houve uma melhoria significativa no número de noites secas durante o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) comparado com mianserina e com placebo (plt;0,001), mas não houve diferença significativa entre os resultados de mianserina e placebo (p=0,92).⁽²⁵⁾

Nevéus e colaboradores realizaram um estudo que visava avaliar a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e da tolteridina em crianças enuréticas resistentes ao tratamento com alarme e com desmopressina. Para isto, 27 crianças enuréticas resistentes receberam ou placebo, ou tolterodina 1-2 mg ou Cloridrato de Imipramina (substância ativa) 25-50 mg ao deitar, durante 5 semanas de maneira randomizada, duplo-cego e cruzada. O número de noites molhadas durante as últimas 2 semanas de cada período de tratamento foi comparado. Para avaliar os efeitos de medicamentos em função da bexiga, um novo gráfico de frequência-volume foi completado durante cada período. Somente a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) apresentou diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo (p = 0,001), e também foi superior ao grupo tratado com tolterodina (p = 0,006).⁽²⁶⁾

As conclusões de revisão da literatura são consistentes com o uso contínuo de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) para o tratamento da depressão, transtorno do pânico e condições dolorosas crônicas (para adultos) e enurese noturna (pediátrico).

Referências

¹Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. Depression and anxiety disorders. In: Goodman amp; Gilman. The pharmacological basis of therapeutics. 10th edition. Hardman JG, Limbird LE, editors. McGraw-Hill 2001. Pages 456-459.

²Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of dose-effect relationships in randomised clinical trials. British Journal of Psychiatry 1999; 174:297-303.

³Quitkin FM, McGranth PJ, Stewart JW, Deliyannides D, Taylor BP, Davies CA, Klein DF. Remission rates with 3 consecutive antidepressant trials: Effectiveness for depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2005; 66:670-676.

⁴Keller MB, Gelenberg AJ, Hirschfield MA, Rush AJ, Thase ME, Kocsis JH, et al. A doubleblind, randomized trial of sertraline and imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:598-607.

⁵Miller IW, Keitner GI, Schatzberg AF, Klein DN, Thase ME, Rush AJ, et al. Psychosocial before and after treatment with sertraline or imipramine. J Clin Psychiatry 1998;59:608-619.

⁶Rush AJ, Koran LM, Keller MB, Markowitz JC, Harrison WM, Miceli RJ, et a. Study and rationale for evaluating the comparative efficacy of sertraline and imipramine as acute, crossover, continuation, and maintenance phase therapies. J Clin Psychiatry 1998; 59:589- 597.

⁷Lepola U, Arató M, Zhu Y, Austin C. Sertraline versus imipramine treatment of comorbid panic disorder and mayor depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003;64:654-662.

⁸Thase ME, Rush AJ, Howland RH, Korstein SG, Kocsis JH, Gelember AJ, et al. Doubleblind switch study of imipramine or sertaline treatment of antidepressant-resistant chronic. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:233-29.

⁹Rusell JM, Koran LM, Rush J, Hirschfeld MA, Harrison W, Friedman ES, et al. Effect of concurrent anxiety on response to sertraline and imipramine in patients with chronic depression. Depression and Anxiety 2001; 13:18-27.

¹⁰McGrath PJ, Stewart JW, Janal MN, Petkova E, Quitkin FM, Klein DF. A placebo-controlled study of fluoxetine versus imipramine in the acute treatment of atypical depression. Am J Psychiatry 2000;157:344-350.

¹¹Simon GE, Heiligenstein J, Revicki D,Vonkonff M, Katon WJ, Ludman E, Grothaus L, Wagner E. Long-term outcomes of initial antidepressant drug choice in a “Real World” randomized trial. Arch Far Med 1999; 8:319-325.

¹²Nemeroff CB. Evans DL, Gyulai L, Sachs GS, Bowden CL, Gergel IP, Oakes R, Pitts CD. Double-blind, placebo-controlled comparison of impramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001; 158:906-912.

¹³Birkenhager TK, van der Broek WW, Mulder PG, Brujin JA, Moleman P. Comparison of two-phase treatment with imipramine or fluvoxamine, both followed by lithium addition, in inpatients with major depressive disorder. Am J Psychiatry 2004; 161:2060-2065.

¹⁴Van Amerongen AP, Ferry G, Tournoux A. A randomised, double-blind comparison of minacipran and imipramine in the treatment of depression. J Affect Disord. 2002; 72(1):21- 31.

¹⁵Silverstone T. Moclobemide vs. Imipramine in bipolar depression: a multicentre doubleblind clinical trial. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104(2): 104-9.

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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico

Antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina e, com potência significativamente menor, bloqueador da recaptação de dopamina (inibidor não seletivo da recaptação de monoamina), cuja ação leva ao aumento da concentração de neurotransmissores na fenda sináptica.

Mecanismo de ação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se propriedades alfa-adrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a principal atividade terapêutica da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é chamada de bloqueador “misto” de recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina aproximadamente na mesma proporção.

Farmacocinética

Absorção

O Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é absorvido rápido e quase que complemente a partir do trato gastrintestinal, atingindo concentração plasmática máxima média (Cmáx) de 34-137 ng/mL após a administração de uma dose, dentro de 1,75-5 horas. A ingestão de alimentos não afeta a absorção e biodisponibilidade. Durante sua primeira passagem pelo fígado, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa), administrada por via oral, é parcialmente convertida em desipramina, um metabólito que também exibe atividade antidepressiva. Após administração oral de 50 mg, 3 vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias de steady-state (estado do equilíbrio) de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e de desipramina foram de 33-85 ng/mL e 43-109 ng/mL, respectivamente.

Distribuição

Ligação às proteínas plasmáticas da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e da desipramina são 60-96% e 73-92%, respectivamente. As concentrações de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no fluido cerebroespinhal e no plasma são altamente correlacionadas. O volume aparente de distribuição da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e desipramina é de 10-20 L/kg e de 10-50 L/kg, respectivamente. Tanto a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) como seu metabólito desipramina passam para o leite materno em concentrações análogas às encontradas no plasma.

Biotransformação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é extensivamente metabolizada no fígado. A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é, primariamente, Ndesmetilada para formar N-desmetil Cloridrato de Imipramina (substância ativa) (desipramina) pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Imipramina e desipramina sofrem hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar 2-hidroxi-Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa) e 2-hidroxidesipramina. CYP2D6 exibe polimorfismo genético e a exposição de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é duas vezes maior em metabolizadores extensos em relação aos metabolizadores pobres.

Eliminação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é eliminada do organismo com meia-vida média de 19 horas. Aproximadamente 80% do fármaco é excretado através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos inativos. As quantidades de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) inalterada e de seu metabólito ativo desipramina excretados através da urina são de 5% e 6%, respectivamente. Apenas pequenas quantidades são excretadas através das fezes.

Populações especiais

Efeitos da Idade:

Em crianças, o clearance (depuração) médio e a meia-vida de eliminação não difere significativamente dos controles em adultos, mas a variabilidade entre pacientes é grande. Em função do clearance (depuração) metabólico reduzido, as concentrações de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) são maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens. A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser administrada com cautela em pacientes idosos.

Insuficiência renal:

Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem alterações na excreção renal da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e de seus metabólitos não conjugados, biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos conjugados, que são considerados biologicamente inativos são elevadas. O acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo. Na insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática:

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é extensivamente metabolizada no fígado pela CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 e o comprometimento hepático pode afetar a sua farmacocinética. Na insuficiência hepática, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento. Sensibilidade étnica Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) não tenha sido estudado extensivamente, o metabolismo da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e seu metabólito ativo são governados por fatores genéticos que levam ao metabolismo pobre e extensivo do fármaco e seu metabólito em diferentes populações.

Estudos clínicos:

Não há estudos clínicos recentes realizados com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) para as indicações reivindicadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Testes de mutagenicidade em camundongos forneceram resultados contraditórios. Um estudo de carcinogenicidade em ratos em dieta não resultou em nenhuma evidência de um potencial carcinogênico da Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Estudos experimentais realizados com quatro espécies (camundongos, rato, coelho e macaco) levaram à conclusão de que a administração oral de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) não possui potencial teratogênico. Estudos com altas doses de Cloridrato de Imipramina (substância ativa), administradas parenteralmente, resultaram principalmente em toxidade materna grave e efeitos embriotóxicos sendo, portanto, não conclusivos quanto a efeitos teratogênicos.

Cuidados de Armazenamento do Tofranil

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Tofranil^® 10 mg

Drágea castanho-avermelhada, de forma triangular.

Tofranil^® 25 mg

Drágea castanho-avermelhada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Tofranil

MS: 1.3764.0143.

Farm. Resp.:
Drª. Viviane L. Santiago Ferreira.
CRF-ES nº 5139.

Fabricado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Av. Ibirama, 518 parte – Taboão da Serra – SP.
CNPJ: 19.426.695/0001-04.
Indústria Brasileira.

Registrado por:
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Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.
CNPJ 02.433.631/0001-20.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Número de lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.