Bula do Tractocile

• Contrações uterinas regulares com pelo menos 30 segundos de duração, a uma frequência maior ou igual a 4 em 30 minutos;
• Uma dilatação cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para mulheres que estão na primeira gestação) e amolecimento cervical maior ou igual a 50%;
• Idade maior ou igual a 18 anos;
• Idade gestacional entre 24 e 33 semanas completas; 
• Frequência cardíaca fetal normal.

Como o Tractocile funciona?

Tractocile contém atosibana, cuja ação é a de bloquear o hormônio natural ocitocina que provoca a contração do útero. Tractocile pode ser utilizado para diminuir a frequência e a intensidade das contrações uterinas na mulher grávida de forma a retardar o parto prematuro.

O tempo para o início da ação (redução das contrações uterinas) após a administração de Tractocile é de 10 minutos.

Contraindicação do Tractocile

Tractocile (acetato de atosibana) não deve ser utilizado nas seguintes condições:

• Idade gestacional abaixo de 24 ou acima de 33 semanas completas;
• Ruptura prematura das membranas com idade gestacional superior a 30 semanas;
• Restrição do crescimento intrauterino e frequência cardíaca fetal anormal;
• Hemorragia uterina pré-parto requerendo parto imediato;
• Eclâmpsia (quadro em que a paciente sofre dos sintomas de pré-eclâmpsia acrescido de convulsões e coma) e pré-eclâmpsia (quadro em que a paciente apresenta pressão alta, retenção de líquidos e perda de proteína na urina) graves exigindo o parto;
• Morte fetal intrauterina;
• Suspeita de infecção intrauterina;
• Placenta prévia (patologia em que a placenta implanta-se no colo do útero);
• Descolamento prematuro da placenta (abruptio placentae);
• Quaisquer outras condições da mãe ou do feto nas quais a continuidade da gravidez seja perigosa;
• Hipersensibilidade conhecida à atosibana (substância ativa) ou a qualquer um dos excipientes.

Como usar o Tractocile

Tractocile deve ser utilizado por via intravenosa.

Preparo da Solução injetável (frasco com fundo branco)

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.

Retirar 0,9 mL do frasco de Tractocile Solução Injetável 7,5 mg/mL (cartucho de fundo branco) e administrar lentamente em bolus intravenoso durante um minuto, sob supervisão médica adequada, em unidade obstétrica. Após a abertura do frasco, a solução injetável deve ser administrada imediatamente.

Preparo do Concentrado de solução para infusão (cartucho de fundo roxo)

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.

Para a infusão intravenosa, Tractocile Solução Concentrada para Infusão 7,5 mg/mL deve ser diluída em uma das seguintes soluções:

• Solução de NaCl 0,9% p/v;
• Solução de lactato de Ringer;
• Solução de glicose 5% p/v.

Esta diluição deve ser realizada na forma descrita abaixo:

1. Retirar 10 mL de solução de uma bolsa de infusão de 100 mL e descartar.
2. Substituir os 10 mL descartados por 10 mL de Tractocile Solução Concentrada para Infusão 7,5 mg/mL, proveniente de dois frascos de 5 mL (cartucho de fundo roxo), obtendo uma concentração final de 75 mg de atosibana em 100 mL. A carga de infusão é dada realizando-se a infusão de 24 mL/h (isto é 18 mg/h) da solução preparada anteriormente, durante um período de 3 horas, sob adequada supervisão médica, na unidade obstétrica. Após 3 horas, a taxa de infusão é reduzida para 8 mL/hora.
3. Preparar novas bolsas de 100 mL do mesmo modo descrito, para permitir a continuidade da infusão, caso necessário, seguir os regimes descritos na tabela no item posologia.

Se uma bolsa de infusão com um volume diferente for utilizada, um cálculo proporcional deve ser feito para o preparo.

Caso seja necessária a administração intravenosa de outro medicamento ao mesmo tempo, a cânula de administração intravenosa pode ser compartilhada ou pode ser utilizado outro local de injeção. Isto possibilita o controle contínuo e independente da taxa de infusão.

Posologia do Tractocile

O tratamento com Tractocile deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no tratamento do trabalho de parto prematuro, em unidade obstétrica adequada, ou seja, só deve ser utilizado no hospital.

A terapia intravenosa seguindo a posologia descrita abaixo deve ser iniciada o mais rápido possível, após o diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Uma vez iniciada a injeção por bolus, deve-se prosseguir com a infusão.

Tractocile é administrado intravenosamente em três fases sucessivas:

Fase 1

Dose inicial de 1 ampola de 0,9 mL de Tractocile Solução Injetável (6,75 mg), em bolus lento, durante 1 minuto;

Fase 2

Seguida imediatamente por uma infusão contínua de alta dosagem (infusão de 300 mcg/min = 18 mg/h, que corresponde a uma taxa de infusão de 24 mL/h) da Solução Concentrada para Infusão de Tractocile, durante três horas (vide item Preparação da solução para infusão intravenosa);

Fase 3

Por fim, uma infusão, da mesma solução anteriormente preparada, porém, de menor dosagem (infusão subsequente de carga 100 mcg/min = 6 mg/h, que corresponde a uma taxa de 8 mL/h), por até 45 horas.

Observação:

A infusão pode ser interrompida quando as contrações uterinas cessarem.

A duração do tratamento não deve exceder 48 horas. A dose total dada durante um curso completo da terapia com Tractocile não deve, preferivelmente, exceder 330 mg da substância ativa (acetato de atosibana).

No caso de persistirem as contrações uterinas durante o tratamento com Tractocile, deve-se considerar uma terapia alternativa.

Não há dados disponíveis para a necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

A tabela a seguir resume a posologia descrita acima:

Para atingir a dosagem acurada, um aparelho de infusão controlada (bomba de infusão) é recomendável para ajustar a taxa de fluxo em gotas/minuto. Uma câmara de microgotejamento intravenoso pode fornecer uma faixa conveniente de taxas de infusão dentro dos níveis de dosagem recomendados para Tractocile.

Retratamento

No caso de ser necessária a repetição do tratamento com Tractocile, este também deve ser iniciado com uma injeção em bolus de Tractocile Solução Injetável, seguida da solução para infusão intravenosa preparada como descrito anteriormente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tractocile?

Tractocile é um medicamento de uso hospitalar, portanto acredita-se não haver risco de esquecimento de administração.

Em caso de duvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tractocile

Quando Tractocile é utilizado em pacientes com ruptura de membranas (rompimento da bolsa) diagnosticada, deve-se avaliar os benefícios do prolongamento da gestação em relação ao risco potencial de corioamnionite (infecção das membranas que envolvem o feto no útero).

Tractocile não foi utilizado em pacientes com localização anormal da placenta (condição em que a placenta não está posicionada no local correto).

A repetição do tratamento com Tractocile é possível, porém a experiência clínica disponível com relação a múltiplos re-tratamentos é limitada, só havendo relatos de até 3 repetições de tratamento.

No caso de restrição do crescimento intrauterino, a decisão de continuar ou reiniciar a administração de Tractocile, dependerá da avaliação médica da maturidade fetal.

O monitoramento das contrações uterinas e da frequência cardíaca fetal durante a administração de Tractocile e no caso de contrações uterinas persistentes deve ser considerado.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Tractocile é um medicamento de uso hospitalar. O produto será administrado em pacientes que estão internadas em unidades obstétricas, portanto, tais pacientes não possuem condições físicas para dirigir veículos e operar máquinas.

Reações Adversas do Tractocile

Efeitos indesejáveis possíveis da atosibana forma relatados nas pacientes durante o tratamento com Tractocile nos estudos clínicos. As reações adversas foram geralmente de natureza leve.

As possíveis reações adversas nas mulheres são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue), dor de cabeça, tontura, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), hipotensão (diminuição da pressão sanguínea), vômitos, ondas de calos e reações no local da injeção.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Insônia, coceira, erupções na pele, febre.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Sangramento uterino, atonia uterina (diminuição ou perda da capacidade de contração uterina).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (alergia).

Eventos respiratórios como dispinéia e edema pulmonar, particularmente associados à administração concomitante de outros tocolíticos, como antagonistas de cálcio e betamiméticos e/ou gravidez múltipla, foram reportados no período pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Tractocile

Idosos e crianças

Tractocile não é recomendado para uso em idosos ou crianças.

Disfunção hepática e renal

Não há experiência de tratamento com Tractocile em pacientes com diminuição da função hepática ou renal.

Gravidez e lactação

Tractocile deve ser utilizado apenas quando o trabalho de parto prematuro for diagnosticado entre 24 e 33 semanas completas de gestação.

Nos estudos clínicos com Tractocile nenhum efeito foi observado na lactação. Verificou-se que pequenas quantidades de atosibana passaram do plasma para o leite materno em mulheres que amamentam.

Os estudos de embriotoxicidade (estudo que verifica a toxicidade de uma substância para o embrião) não demonstraram efeitos tóxicos da atosibana.

Não foram realizados estudos na fase de pré-implantação ou de desenvolvimento embrionário.

Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião-dentista.

Gravidez múltipla

Há somente experiência clínica limitada sobre o uso de Tractocile em gravidez múltipla ou em grupos com idades gestacionais entre 24 e 27 semanas em razão do pequeno número de pacientes tratadas, portanto o médico deve avaliar o risco/benefício antes de utilizar o medicamento neste grupo de pacientes.

Gravidez múltipla e tocolíticos como bloqueadores de canais de cálcio e betamiméticos são conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de edema pulmonar. Portanto, a atosibana deve ser utilizada com cautela nos casos de gravidez múltipla e /ou administração concomitante com outros tocolíticos.

Composição do Tractocile

Cada mL de Tractocile Solução injetável e Solução concentrada para infusão contém:

Acetato de atosibana 7,5 mg.

Excipientes:

manitol, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Tractocile Solução Concentrada para Infusão, após diluído conforme descrito nesta bula, possui a concentração de 0,75 mg/mL de atosibana.

Apresentação do Tractocile

• Solução injetável de 7,5 mg/mL de atosibana disponível em frascos contendo 0,9 mL (cada frasco contém 6,75 mg de atosibana);
• Solução concentrada para infusão de 7,5 mg/mL de atosibana disponível em frascos contendo 5,0mL de solução (cada frasco contém 37,5 mg de atosibana).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Superdosagem do Tractocile

Foram relatados poucos casos de superdosagem com Tractocile. Eles ocorreram sem quaisquer sinais ou sintomas específicos. Não há tratamento específico conhecido em caso de superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tractocile

É pouco provável que a atosibana esteja envolvida em interações com outras drogas através do sistema P450 (enzimas que degradam medicamentos no fígado), uma vez que estudos in vitro demonstraram que a atosibana não é um substrato desse sistema e também não inibe as enzimas dele.

Estudos de interação com betametasona (corticosteroide) e labetalol (vasodilatador) foram realizados em voluntárias sadias. Nenhuma interação clínica relevante foi observada entre a atosibana e a betametasona. Quando a atosibana foi administrada com o labetalol, a concentração máxima do labetalol no sangue diminuiu e o tempo de maior concentração aumentou. No entanto, a extensão da disponibilidade do labetalol não foi alterada e portanto essa interação demonstrou não ser relevante. O labetalol não tem efeito na cinética (absorção e metabolismo) da atosibana.

Nenhum estudo de interação foi realizado com antibióticos, derivados da ergotamina e agentes antihipertensivos além do labetalol.

Devido à ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Tractocile com alimentos e álcool.

Alterações nos exames laboratoriais

Acredita-se que não ocorra nenhuma alteração significativa nos exames laboratoriais após a administração de Tractocile.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Tractocile

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Acetado de Atosibano (substância ativa) com alimentos e álcool.

Ação da Substância Tractocile

Resultados de Eficácia

Dados pré-clínicos de segurança

Não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos durante as duas semanas de estudos de toxicidade intravenosos (em ratos e cães) com doses cerca de 10 vezes mais altas que a dose terapêutica humana (até 20 mg/kg/dia sc), durante os três meses de estudo. A maior dose subcutânea de atosibana, foi de aproximadamente duas vezes a dose terapêutica humana e não produziu nenhum efeito adverso.

Não foram realizados estudos que avaliassem a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial. Estudos de toxicidade reprodutiva, com doses desde a implantação até a fase tardia da gestação, não apresentaram efeitos sobre a mãe ou o feto. A exposição do feto de ratos foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida por fetos humanos durante a infusão em mulheres. Estudos em animais mostraram a inibição da lactação como resultado da inibição da ação da ocitocina.

Atosibana não é oncogênica nem mutagênica em testes in vitro e in vivo.

Dados clínicos

Acetado de Atosibano (substância ativa) – foi avaliado em um extenso programa de estudos clínicos em comparação com vários agentes usados na terapia tocolítica, como terbutalina, salbutamol, ritodrinafenoterol, nifedipino e isoxuprina.

Três estudos multinacionais, multicêntricos, duplo-cegos, randomizados compararam a eficácia e a segurança da atosibana com a terapia convencional com agonistas beta-adrenérgicos (beta-agonistas) em 742 mulheres com 23-33 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro: 363 receberam atosibana (dose de 6,75 intravenosa em bolus seguida de 300 mcg/min IV por 3 horas e depois 100 mcg/min IV); 379 receberam um beta-agonista (dose titulada de ritodrina, salbutamol ou terbutalina intravenosa por pelo menos 18 horas até 48 horas). Não houve diferenças significantes entre a atosibana e os beta-agonistas no retardo do trabalho de parto por 48 horas (88,1% vs 88,9%; P=0,99) ou sete dias (79,7% vs 77,6%; P=0,28).

A efetividade tocolítica foi similar em termos de idade gestacional média e peso ao nascer (2,491 ±813 g vs 2,461±831 g). Efeitos adversos maternos, particularmente cardiovasculares (8,3% vs 81,2%; P lt; 0,001), foram reportados mais frequentemente em gestantes que receberam beta-agonistas, resultando em maior número de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (1,1% vs 15,4%, P = 0,0001). Nenhuma diferença estatística foi observada em relação aos controles neonatais/infantes com quaisquer medicações.

Os resultados dos estudos mostraram que a eficácia tocolítica da atosibana foi comparável à terapia convencional com beta-agonistas, mas associada com muito menos efeitos adversos cardiovasculares permitindo concluir que a atosibana oferece vantagens clínicas em comparação com os beta-agonistas.

Um estudo prospectivo, aberto, randomizado, comparou a eficácia e a segurança de atosibana com as terapias convencionais com beta-agonistas, bloqueadores de canais de cálcio, sulfato de magnésio ou outro agente tocolítico, isolados ou em combinação, e/ou repouso no leito, em mulheres com 24 a 34 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro.

Um total de 295 gestantes recebeu atosibana e 290 cuidados convencionais. Os resultados mostraram que em um número significantemente maior de pacientes que receberam atosibana o parto não ocorreu no período de 48 horas, sem nenhum tocolítico alternativo, em relação ao grupo convencional (77,6% vs 56,6%; Plt;0,001).

Mais mulheres no grupo atosibana não necessitaram tocolíticos alternativos (85,1% vs 62,8%; Plt;0,001). A segurança materna e fetal foi significantemente superior com atosibana, e a segurança neonatal foi comparável entre os grupos de tratamento. Atosibana foi associada com menos eventos adversos em relação aos demais tocolíticos.

Um metanálise de 9 estudos clínicos determinou o custo-eficácia de atosibana em comparação com os betamiméticos no tratamento do parto prematuro. Atosibana e betamiméticos apresentaram eficácias clínicas similares no retardo do trabalho de parto prematuro por pelo menos 48 h (P=0,910), mas o uso de atosibana foi associado com um número significantemente menor de eventos adversos (Plt;0,008).

Os resultados da análise mostraram que a atosibana apresentou uma melhor relação custo-eficácia do que ritodrina ou isoxuprina.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Acetado de Atosibano (substância ativa) contém atosibana, um peptídio sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da ocitocina humana.

Em ratos e cobaias, a atosibana mostrou ligar-se aos receptores da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações uterinas.

A atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a atosibana não exibiu efeitos cardiovasculares.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a atosibana na dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a latência uterina.

O início do relaxamento do útero após a administração de atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora) durante 12 horas.

Propriedades farmacocinéticas

Em mulheres sadias, não grávidas, que receberam infusões de atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico (steady state) aumentaram proporcionalmente à dose.

O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão de atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas em steady state foram atingidas dentro de uma hora após o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533 ng/mL).

Após a finalização da infusão, a concentração plasmática rapidamente declina com meia-vida inicial e meia-vida terminal, respectivamente, de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.

A ligação de atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A atosibana não interfere nas hemácias.

A atosibana atravessa a barreira placentária. Após a infusão de 300 mcg/min em mulheres grávidas sadias, a razão de concentração de atosibana fetal/materna foi de 0,12.

Foram identificados dois metabólitos da atosibana no plasma e na urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a atosibana na segunda hora e no final da infusão foram, respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se acumula em tecidos. Estudos in vitro demonstram que esse metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a atosibana na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O metabólito é excretado no leite materno.

A atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito. Não se sabe a proporção de atosibana excretada pelas fezes.

Não há experiência com atosibana no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Parece improvável que a atosibana iniba o citocromo P450 em humanos.

Cuidados de Armazenamento do Tractocile

Tractocile deve ser armazenado em temperatura refrigerada, entre 2^oC e 8^oC, no recipiente original. Nestas condições Tractocile possui prazo de validade de 24 meses a partir da sua data de fabricação.

Tractocile permanece viável para uso caso o produto seja exposto à temperatura máxima de 25°C por no máximo 24 horas. Em caso de congelamento do produto, Tractocile é estável, porém deve ser feita inspeção visual do frasco para verificar se apresenta rachaduras.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Solução injetável

Uma vez aberto o frasco, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Solução concentrada para infusão

Uma vez aberto o frasco, a diluição deve ser realizada imediatamente. A solução diluída para administração intravenosa deve ser utilizada em até 24 horas após sua preparação.

Características físicas

Solução injetável

Solução incolor, clara, livre de partículas visíveis e inodora.

Solução concentrada para infusão

Solução incolor, clara e livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Mensagens de Alerta do Tractocile

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

Dizeres Legais do Tractocile

Reg. MS: 1.2876.0010

Farm. Resp.:

Helena Satie Komatsu
CRF/SP 19.714

Fabricado por:

Ferring GmbH
Wittland 11,D-24109
Kiel, Alemanha

Embalado por:

Ferring International Center SA – FICSA
Chemin de la Vergognausaz 50, 1162
St. Prex, Suíça

Importado, comercializado e registrado por:

Laboratórios Ferring Ltda.
Praça São Marcos, 624 – São Paulo – SP
CNPJ: 74.232.034/0001-48

SAC:

0800 772 4656

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.