Bula do Transtec

Contraindicação do Transtec

Buprenorfina (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à buprenorfina ou a qualquer um dos excipientes.

Buprenorfina (substância ativa) é contraindicado a pacientes com função respiratória gravemente comprometida ou a pacientes que recebem concomitantemente inibidores não-seletivos da monoamina oxidase (IMAOs) ou dentro de 14 dias da parada do tratamento com IMAOs não-seletivos.

Buprenorfina (substância ativa) não deve ser utilizado em pacientes com miastenia gravis e delirium tremens.

Como usar o Transtec

Buprenorfina (substância ativa) deve ser aplicado na pele não irritada e intacta, na parte externa superior do braço, na região superior do tórax, superior das costas ou no lado do tórax. Buprenorfina (substância ativa) deve ser aplicado em um local da pele sem pelos ou quase sem pelos. Se necessário, os pelos devem ser cortados com tesoura e não depilados ou raspados.

O local da aplicação deve ser alternado se o adesivo for reaplicado ou adicionado. O local de aplicação pode ser repetido após intervalo de pelo menos 3 semanas.

O local da aplicação deve ser limpo apenas com água limpa. Sabão, álcool, óleos, loções ou dispositivos abrasivos não devem ser usados. A pele deve estar seca antes que o adesivo seja aplicado.

Uma vez que não foram estudadas possíveis interferências de protetores solares, soluções, cremes e outros produtos no desempenho do medicamento, durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa), os pacientes devem evitar o uso destes produtos na área em que o adesivo será aplicado.

O adesivo deve ser usado continuamente por 7 dias. Buprenorfina (substância ativa) deve ser aplicado imediatamente após a abertura do sachê. Após a remoção do revestimento de liberação, o adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente no local com a palma da mão durante aproximadamente 30 segundos, certificando-se que o contato é completo, especialmente ao redor das bordas. Se as bordas do adesivo começarem a se soltar, estas devem ser grudadas com fita adesiva adequada para pele. Banho, ducha ou natação não devem afetar o adesivo. Se um adesivo cair, um novo deve ser aplicado.

Durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa), os pacientes devem ser aconselhados a evitar exposição do local de aplicação a fontes de calor externas, tais como almofadas de aquecimento, cobertores elétricos, lâmpadas de aquecimento, etc, já que pode ocorrer aumento na absorção da buprenorfina, que pode levar a um aumento na incidência de eventos adversos relacionados a opioides. Os efeitos de uso de Buprenorfina (substância ativa) em banheiras quentes e sauna não foram estudados.

Ao trocar o adesivo, os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo utilizado, dobrando este sobre si mesmo (unindo os lados do adesivo) e descartando com segurança, fora do alcance de crianças.

Posologia

Para uso transdérmico por 7 dias.

• Cada adesivo transdérmico de 5 mg libera 5 microgramas/h e contém 5,00 mg de bupernorfina. A área contendo a substância ativa é de 6,25 cm².
• Cada adesivo transdérmico de 10 mg libera 10 microgramas/h e contém 10,00 mg de bupernorfina. A área contendo a substância ativa é de 12,50 cm².
• Cada adesivo transdérmico de 20 mg libera 20 microgramas/h e contém 20,00 mg de bupernorfina. A área contendo a substância ativa é de 25 cm².

Adultos

A menor dose, 5 microgramas/h, deve ser usada como a dose inicial. Deve-se dar consideração ao histórico prévio com opióides do paciente, incluindo tolerância a opióide, se houver alguma, bem como condição geral atual e o estado médico do paciente.

Titulação

Durante o início, titulação e ao longo do tratamento com Buprenorfina (substância ativa), os pacientes podem continuar com as doses recomendadas usuais de AINEs ou paracetamol conforme a necessidade.

A dose de Buprenorfina (substância ativa) não deve ser aumentada em intervalos menores que 3 dias, tempo necessário para que os níveis no estado de equilíbrio (steady state) sejam atingidos. Alterações na dosagem de Buprenorfina (substância ativa) podem ser individualmente tituladas segundo a necessidade de analgesia suplementar e a resposta do paciente ao medicamento.

Para aumentar a dose, o adesivo que estiver sendo usado no momento deve ser retirado e um adesivo de concentração maior de Buprenorfina (substância ativa) ou uma combinação de adesivos deve ser aplicada em um local diferente da pele para conseguir a dose requerida. Recomenda-se que não mais do que dois adesivos sejam aplicados ao mesmo tempo, independentemente da concentração destes.

A titulação deve continuar a cada 3-7 dias, até que a analgesia adequada seja alcançada.

Se o alívio adequado da dor não for alcançado com Buprenorfina (substância ativa), o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser convertido para um regime de analgesia apropriado conforme determinado pelo médico.

Conversão de opioide ou medicamentos de combinações de proporção opioide/não-opioide:

Buprenorfina (substância ativa) pode ser usado como uma alternativa a outros opioides, devendo-se utilizar as tabelas de conversão de opioides para a realização da troca.

Idosos

Não é necessário ajuste de dosagem no idoso.

Crianças

A segurança e eficácia de Buprenorfina (substância ativa) em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, não é necessário ajuste de dose de Buprenorfina (substância ativa). Pacientes com insuficiência hepática grave podem acumular buprenorfina durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa). Deve-se considerar terapia alternativa e Buprenorfina (substância ativa) deve ser usado com cautela neste caso.

Descontinuação

Após a remoção de um adesivo de Buprenorfina (substância ativa), as concentrações séricas diminuem gradativamente. Isto deve ser considerado quando a terapia com Buprenorfina (substância ativa) for seguida por tratamento com outros opioides. Como uma regra geral, um opioide subsequente não deve ser administrado dentro de 24 horas após a remoção de um adesivo Buprenorfina (substância ativa).

Este medicamento não deve ser cortado.

Precauções do Transtec

Febre

Doença febril grave pode aumentar a taxa de absorção de Buprenorfina (substância ativa).

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano

Buprenorfina (substância ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com lesão cerebral, lesões intracranianas ou aumento na pressão intracraniana, choque, nível reduzido de consciência de origem indeterminada.

Convulsões

A buprenorfina pode diminuir o limiar para convulsão em pacientes com histórico de distúrbios convulsivos.

Depressão respiratória

Apesar de Buprenorfina (substância ativa) estar disponível apenas na forma transdérmica, com tecnologia que impede a extração da medicação, é importante ressaltar que depressão respiratória significante foi associada à buprenorfina, particularmente quando administrada pela via intravenosa.

Ocorreram inúmeras mortes quando dependentes abusaram de buprenorfina por via intravenosa, normalmente com o uso concomitante de benzodiazepínicos. Mortes adicionais por superdose foram relatadas, devido à combinação de etanol e benzodiazepínicos com buprenorfina. Deve se ter especial cautela quando Buprenorfina (substância ativa) for prescrito para pacientes que sabidamente têm, ou suspeita-se que têm, problemas com abuso de drogas ou álcool ou doença mental séria.

Intervalo QT

Em um estudo realizado em 131 homens saudáveis para avaliar o efeito de Buprenorfina (substância ativa) no intervalo QTc, as dosagens terapêuticas (10 mcg/h) não tiveram nenhum efeito sobre o intervalo QTc. Tanto dosagens maiores (40 mcg/h) como o controle ativo (moxifloxacina 400 mg) produziram aumentos de 5,9 m segundos no intervalo QTc, cada um.

Essa observação deve ser levada em consideração quando se prescrever Buprenorfina (substância ativa) para pacientes com prolongamento congênito de intervalo QT e para pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos de Classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) ou de Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol) ou qualquer outro medicamento que prolongue o intervalo QT.

Outras condições

Utilizar com precaução em pacientes com hipotensão, hipovolemia, doença do trato biliar, pancreatite, distúrbios inflamatórios intestinais, hipertrofia prostática, insuficiência adrenocortical.

Buprenorfina (substância ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com comprometimento hepático grave.

Buprenorfina (substância ativa) deve ser utilizado com precaução após cirurgia abdominal, já que os opioides são conhecidos por comprometer a motilidade intestinal.

Assim como recomendado para todos os opioides, uma redução na dosagem pode ser aconselhável para pacientes com hipotireoidismo.

Buprenorfina (substância ativa) não é recomendado para analgesia no período pós-operatório imediato ou em outras situações caracterizadas por necessidade de analgesia rapidamente variante.

Atenção: pode causar dependência física ou psíquica.

Dependência de drogas

Estudos controlados realizados em humanos e animais indicam que a buprenorfina tem uma menor probabilidade de causar dependência quando comparada aos analgésicos agonistas puros. Em homens, efeitos euforigênicos limitados foram observados com buprenorfina. Isso pode resultar em certo abuso do produto e deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento para pacientes que sabidamente têm, ou suspeita-se que têm um histórico de abuso de drogas.

O uso crônico de buprenorfina pode resultar no desenvolvimento de dependência física.

Após a descontinuação do uso do Buprenorfina (substância ativa), sintomas de retirada (síndrome de abstinência) são incomuns, provavelmente devido à lenta dissociação da buprenorfina dos receptores opiodes e sua gradual diminuição da concentração sérica (geralmente por um período de 30 horas após a remoção do adesivo). No entanto, após uso prolongado,sintomas de retirada similares aos que ocorrem com outros opioides não podem ser desconsiderados. Dentre estes sintomas, incluem-se:

Agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e transtornos gastrointestinais. Tais sintomas, quando ocorrem, geralmente são leves, começam após 2 dias e podem durar até 2 semanas.

Uso em pacientes dependentes de narcóticos

A buprenorfina é um agonista parcial de receptor µ-opioide.

A buprenorfina produz efeitos semelhantes aos da morfina, incluindo euforia e dependência física, porém a magnitude destes efeitos é menor quando comparado aos efeitos observados com doses semelhantes de agonistas puros. A administração de buprenorfina a pessoas que são fisicamente dependentes de agonistas puros pode levar à síndrome de abstinência dependendo do nível de dependência física, do tempo e da dose de buprenorfina.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

A buprenorfina pode prejudicar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Durante o tratamento, e 24 horas após a retirada do adesivo, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Quatro testes de toxicidade genética [um ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames), um ensaio de mutação para frente com linfoma de camundongo, um ensaio de aberração cromossômica usando linfócitos humanos e um ensaio in vivo com micronúcleo de camundongos] indicam que buprenorfina é não-genotóxica.

Não foi observada nenhuma evidência de carcinogenicidade decorrente da buprenorfina em estudos com camundongos recebendo doses PO de até 100 mg/kg/dia. Em ratos, entretanto, foi observada uma maior incidência de tumores testiculares em doses maiores do que 5,5 mg/kg/dia. A dose na qual não se observam efeitos em ambos os estudos é pelo menos 80 vezes maior do que a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg.

A buprenorfina não mostrou nenhuma evidência de atividade genotóxica em ensaios para mutações genéticas (mutações reversas em células bacterianas, mutações para frente em células de mamíferos e fungos), dano cromossômico (linfócitos humanos, teste de micronúcleo de camundongos, célula de hamster chinês in vivo e in vitro) ou conversão genética (fungo).

Entretanto, em outros ensaios, a buprenorfina foi positiva para mutações estruturais no teste de Ames e causou inibição da síntese normal de DNA e aumentos na síntese não programada de DNA em estudos usando testículos de camundongos.

Estudos de reprodução em ratos não demonstraram evidência de comprometimento na fertilidade com doses VO diárias de até 80 mg/kg/dia ou doses SC diárias de até 5 mg/kg/dia de buprenorfina. Essas doses são, pelo menos, 75 vezes maiores do que a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg.

Gravidez e lactação

Buprenorfina (substância ativa) deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

Demonstrou-se que a buprenorfina cruza a placenta em humanos. A buprenorfina foi detectada no sangue, urina e mecônio de recém-nascidos e também no leite materno, em baixas concentrações. Analgésicos opioides, incluindo buprenorfina, podem causar depressão respiratória no bebê recém-nascido.

O uso prolongado de buprenorfina durante a gravidez pode resultar em síndrome de retirada nos bebês recém-nascidos. Não há estudos adequados e bem controlados com buprenorfina ou Buprenorfina (substância ativa) em mulheres grávidas.

Em coelhas prenhas, buprenorfina produziu perdas pré-implantação estatisticamente significantes nas doses VO ? 1mg/kg/dia e perdas pós-implantação em doses IV ? 0,2 mg/kg/dia (exposição do medicamento em animais aproximadamente 6 vezes a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg). Distócia foi observada em ratas prenhas tratadas com doses IM de buprenorfina ? 1 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg).

Estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal realizados com buprenorfina em ratos mostraram aumentos na mortalidade neonatal após doses de 0,8 mg/kg/dia VO, 0,5 mg/kg/dia IM ou 0,1 mg/kg/dia SC (aproximadamente 14, 9 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose diária humana durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg). Doses quem não apresentam efeito na mortalidade neonatal não foram estabelecidas.

Foram observados atrasos na ocorrência de reflexo de endireitamento e resposta defensiva em filhotes de ratos após a administração de uma dose de buprenorfina ? 8 mg/kg/dia VO às mães (gt; 100 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg).

Não foi observada nenhuma evidência de atividade teratogênica em estudos em animais realizados com doses de buprenorfina variando de 14 a gt; 100 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg. Não foi observado nenhum efeito sobre o desenvolvimento embriofetal em estudos com adesivos de Buprenorfina (substância ativa) aplicados topicamente em ratos e em coelhos (exposição sistêmica à buprenorfina até cerca de 30 e 6 vezes, respectivamente, a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina (substância ativa) 20 mg.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a lactação

Estudos em animais indicam que a buprenorfina tem o potencial de inibir a lactação ou a produção de leite. Diminuições na sobrevivência pós-natal, no crescimento e no desenvolvimento foram também observadas em animais lactentes cujas mães foram tratadas com buprenorfina.

Uma vez que a buprenorfina pode passar para o leite materno, Buprenorfina (substância ativa) não deve ser usado por mulheres que estejam amamentando.

Trabalho de parto

Buprenorfina (substância ativa) não é recomendado para uso em mulheres imediatamente antes ou durante o trabalho de parto e parto, uma vez que opioides, em geral, podem causar depressão respiratória em recém-nascidos.

Testes laboratoriais

Foram observados níveis aumentados de aminotransferase e diminuição de peso com a utilização de buprenorfina.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas do Transtec

Em geral, as reações adversas incluídas neste item são aquelas com uma relação plausível com o uso do medicamento, e as reações adversas excluídas são eventos menores, muito imprecisos para serem significativos, e eventos que podem ser frequentemente observados na ausência de terapia medicamentosa.

As frequências são dadas como se segue:
Muito comum: ? 10%
Comum: ? 1% e lt; 10%
Incomum: ? 0,1% e lt; 1%
Rara: ? 0,01% e lt; 0,1% (casos isolados)
Muito rara: lt; 0,01%

Distúrbios do Sistema Imunológico

• Incomum: reações alérgicas (incluindo inchaço orofaríngeo e da língua)
• Rara: respostas anafiláticas
• Distúrbios Metabólico e Nutricional
• Comum: anorexia
• Rara: desidratação

Distúrbios Psiquiátricos

• Comum: confusão, depressão, insônia, nervosismo, ansiedade
• Incomum: labilidade emocional, agitação, humor eufórico, alucinação, diminuição da libido, pesadelos, agressão
• Rara: distúrbio psicótico
• Não conhecida: despersonalização

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito comum: tontura, cefaleia, sonolência
• Comum: tremor
• Incomum: comprometimento da concentração, coordenação anormal, disartria, disgeusia, hipoestesia, comprometimento da memória, enxaqueca, síncope, parestesiaNão conhecida: convulsões

Distúrbios Oculares

• Incomum: olho seco, visão embaçada
• Rara: miose

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Incomum: tinido e vertigem

Distúrbios cardíacos

• Incomum: palpitações, taquicardia
• Rara: angina pectoris

Distúrbios vasculares

• Incomum: vermelhidão, hipertensão, hipotensão
• Rara: vasodilatação, hipotensão ortostática

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

• Comum: dispneia
• Incomum: tosse, soluços, sibilos
• Rara: insuficiência respiratória, depressão respiratória, asma agravada, hiperventilação, rinite

Distúrbios gastrintestinais

• Muito comum: constipação, náusea, vômito
• Comum: dor abdominal, diarreia, dispepsia, boca seca
• Incomum: flatulência
• Rara: disfagia, íleo paralítico.
• Não conhecida: diverticulite

Distúrbios hepatobiliares

• Desconhecida: cólica biliar

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Muito comum: prurido
• Comum: eritema, sudorese
• Incomum: pele seca, urticária, dermatite de contato**
• Rara: edema facial

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Incomum: espasmos musculares, mialgia

Distúrbios renal e urinário

• Incomum: incontinência urinária, retenção urinária, hesitação urinária

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

• Rara: disfunção sexual

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Muito comum: reação no local da aplicação*
• Comum: condições de astenia (incluindo fraqueza muscular), edema periférico
• Incomum: edema, pirexia, tremores, síndrome de retirada, dermatite no local da aplicação**, dor no peito
• Rara: sintomas tipo gripe
• Não conhecida: síndrome de retirada neonatal

Laboratoriais

• Incomum: aumento da alanina aminotransferase, diminuição de peso

Lesões, envenenamento e complicações do processo

• Incomum: lesão acidental (incluindo queda)

* Inclui: eritema no local da aplicação, edema no local da aplicação, prurido no local da aplicação, erupção no local da aplicação

** Em alguns casos, reações alérgicas locais tardias ocorreram com sinais evidentes de inflamação. Nesses casos, o
tratamento com Buprenorfina (substância ativa) deve ser interrompido.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Transtec

IMAOs não-seletivos intensificam os efeitos de medicamentos opióides, o que pode causar ansiedade, confusão e depressão respiratória. Este medicamento não deve ser usado concomitantemente com IMAOs não-seletivos ou em pacientes que receberam IMAOs não-seletivos nos últimos 14 dias. Como não se sabe se existe uma interação entre IMAOs seletivos (por exemplo, selegilina) e buprenorfina, aconselha-se tomar cuidado com essa combinação medicamentosa.

Este medicamento, assim como todos os analgésicos opióides, deve ser administrado com precaução em pacientes que estão atualmente tomando outros depressores de SNC ou outros medicamentos que podem causar depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda ou potencialmente resultam em coma. Tais agentes incluem sedativos ou hipnóticos, anestésicos gerais, outros analgésicos opióides, fenotiazinas, antieméticos de ação central, benzodiazepinas e álcool.

Reduções no fluxo de sangue hepático induzidas por alguns anestésicos gerais (por exemplo, halotano) e outros medicamentos podem levar a uma queda na taxa de eliminação hepática.

Buprenorfina é metabolizada a norbuprenorfina por CYP450 3A4. Aconselha-se cuidado quando este medicamento é administrado concomitantemente com inibidores de CYP3A4 (por exemplo, inibidores de protease, algumas classes de medicamento de antimicóticos azóis, antagonistas de canal de cálcio e antibióticos macrólidos) já que isso pode levar a níveis aumentados de buprenorfina. A co-administração deste medicamento e indutores de enzima (por exemplo, fenobarbitona, carbamazepina, fenitoína, rifampicina) poderia levar à depuração aumentada resultante em eficácia reduzida.

Em pacientes de ensaios clínicos, não houve nenhum efeito aparente sobre a exposição deste medicamento quando usado concomitantemente com vários antagonistas H2 ou inibidores de bomba de próton. Existe o potencial para elevação de INR em pacientes que estiverem concomitantemente tomando varfarina.

Ação da Substância Transtec

Resultados de eficácia

A eficácia de Buprenorfina (substância ativa) foi comparada com placebo em um estudo duplo-cego randomizado com grupo paralelo em pacientes com osteoartrite do joelho ou quadril (n=315) cuja dor não era controlada apenas com não opioides (400 mg de ibuprofeno 4 vezes ao dia). As chances de tratamento bem sucedido foram 1,66 vezes maiores nos pacientes tratados com o Buprenorfina (substância ativa) do que nos pacientes que receberam placebo.

Em outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e com controle ativo e grupo paralelo de longo prazo (84 dias) foi conduzido em 134 pacientes com dor lombar crônica não controlada com não-opioides. Os pacientes foram mantidos em suas doses de AINE pré-estudo e randomizados para receber um dos seguintes: adesivo transdérmico Buprenorfina (substância ativa) a cada 7 dias, comprimidos de oxicodona 5 mg/paracetamol 325 mg a cada 6 horas ou placebo equivalente.

O controle da dor obtido com Buprenorfina (substância ativa) em pacientes com dor lombar crônica foi superior estatisticamente ao placebo e não inferior aos comprimidos de oxicodona/paracetamol. Um estudo multicêntrico, duplo-cego com grupo paralelo comparou a eficácia e o perfil de segurança de Buprenorfina (substância ativa) e do placebo em pacientes com dor persistente (?2 meses) não relacionada ao câncer que precisaram de analgésicos opioides. Os resultados mostraram que as chances de tratamento ineficaz foram 1,79 (95% IC, 1,09–2,95) vezes maior para placebo em relação ao adesivo transdérmico Buprenorfina (substância ativa) (p=0,022). Demonstrando que em pacientes com dor crônica não relacionada ao câncer que precisavam de terapia com opioides, o uso do adesivo transdérmico Buprenorfina (substância ativa) proporcionou analgesia eficaz.

A eficácia e a tolerabilidade de longo prazo do Buprenorfina (substância ativa) foram investigadas em um estudo aberto de acompanhamento de pacientes de dor crônica. Dos 385 pacientes inscritos, 98% foram recrutados de estudos anteriores do Buprenorfina (substância ativa) e a maioria tinha dor devido a doenças articulares ou ósseas degenerativas. Os pacientes no estudo receberam o Buprenorfina (substância ativa) por entre 1 e 609 dias; a exposição média foi de 234 dias. A maioria dos pacientes começou com o adesivo de 5 mg e as doses foram tituladas até o controle eficaz da dor com o adesivo de 10 ou 20 mg. No 3º mês, 14% dos pacientes estavam com Buprenorfina (substância ativa) inicial de 5 mg, 35% com o adesivo de 10 mg e 48% com o adesivo de 20 mg. A maioria das doses permaneceu inalterada após mais 3 meses. Os escores médios de dor permaneceram constantes durante todo o estudo, indicando que o Buprenorfina (substância ativa) proporcionou controle consistente por longo prazo da dor dos pacientes. Também há evidências de alguma melhora na funcionalidade, qualidade de vida e resultados de saúde. No longo prazo, o adesivo transdérmico Buprenorfina (substância ativa) proporcionou controle consistente da dor em pacientes com dor crônica devido a doenças articulares ou ósseas degenerativas.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A buprenorfina é um agonista opioide parcial, que age no receptor opioide mµ. Ela também possui atividade antagonista no receptor opioide kappa. É classificada como uma substância psicotrópica por convenção internacional.

Sistema endócrino

Os opioides podem influenciar os eixos hipotalâmico-pituitário-adrenal ou –gonadal. Algumas alterações que podem ser observadas durante o uso de opioides são aumento na prolactina sérica e diminuição no cortisol e na testosterona plasmáticos. Sintomas clínicos podem se manifestar devido a essas alterações hormonais.

Outros efeitos farmacológicos

Estudos in vitro e em animais indicam vários efeitos dos opioides naturais, como por exemplo a morfina, nos componentes do sistema imune; a significância clínica desses efeitos é desconhecida. Não se sabe se a buprenorfina, um opioide semissintético, tem efeitos imunológicos semelhantes aos da morfina. Assim como outros analgésicos opioides, a buprenorfina apresenta um risco potencial de depressão respiratória. No entanto, as evidências sugerem que a buprenorfina é um agonista parcial no que diz respeito à sua atividade depressora respiratória, sendo observado um efeito teto após a administração de doses intravenosas maiores que 2 ?g/kg. A depressão respiratória parece ser um evento raro em doses terapêuticas da apresentação transdérmica (até 40 ?g/h). Em alguns pacientes, a buprenorfina pode causar retenção urinária e miose relacionadas com a dose. Em comparação com outros analgésicos, a buprenorfina tem uma longa duração de ação. Isso está relacionado à alta afinidade que possui pelos receptores opioides e sua lenta dissociação deles.

Propriedades farmacocinéticas

Cada adesivo transdérmico de Buprenorfina (substância ativa) fornece uma quantidade constante de buprenorfina por até 7 dias. O estado de equilíbrio (steady state) é atingido em 72 horas (3 dias), momento a partir do qual se pode iniciar a titulação da dose, conforme a necessidade de cada paciente.

Após a remoção de Buprenorfina (substância ativa), as concentrações de buprenorfina declinam, diminuindo aproximadamente 50% em 12 horas (variação 10-24 h).

A taxa de liberação de buprenorfina de cada adesivo é proporcional à área superficial. Cada adesivo transdérmico de Buprenorfina (substância ativa) 5 mg libera 5 microgramas de buprenorfina por hora. Cada adesivo transdérmico de Buprenorfina (substância ativa) 10 mg libera 10 microgramas de buprenorfina por hora. Cada adesivo transdérmico de Buprenorfina (substância ativa) 20 mg libera 20 microgramas de buprenorfina por hora.

Absorção:

Após a aplicação de Buprenorfina (substância ativa), a buprenorfina se difunde do adesivo para a corrente sanguínea através da pele.

A absorção não varia significativamente entre os locais de aplicação especificados. A exposição média (ASC) em cada local de aplicação está dentro de aproximadamente ± 11% da exposição média para os quatro locais. Em estudos de farmacologia clínica, o tempo mediano para que Buprenorfina (substância ativa) 10 mg depositasse concentrações detectáveis de buprenorfina (25 picogramas/mL) foi de aproximadamente 17 horas. A biodisponibilidade de buprenorfina de um adesivo de Buprenorfina (substância ativa) em relação à buprenorfina IV é de 15% (para todas as três concentrações).

Distribuição:

Aproximadamente 96% da buprenorfina se liga a proteínas plasmáticas.

Em um estudo no qual foi administrada buprenorfina IV a indivíduos saudáveis, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) foi de 430 L, refletindo o grande volume de distribuição e alta lipofilicidade da substância. As concentrações de buprenorfina no líquor parecem ser de aproximadamente 15% a 25% das concentrações plasmáticas.

Metabolismo e Eliminação:

O metabolismo de buprenorfina na pele após a aplicação do adesivo de Buprenorfina (substância ativa) é desprezível.

A buprenorfina absorvida pelo organismo sofre metabolismo hepático, e subsequente excreção biliar e renal dos metabólitos solúveis. O metabolismo hepático através das enzimas CYP3A4 e UGT1A1/1A3 resulta em 2 metabólitos primários, norbuprenorfina e buprenorfina 3-O-glicuronídeo, respectivamente. A norbuprenorfina é o único metabólito ativo conhecido da buprenorfina. Esta é glicuronizada antes de sua eliminação.

A buprenorfina livre é eliminada nas fezes em 7 dias.

Em um estudo em pacientes pós-operatórios, a depuração total de buprenorfina foi de 55 L/h.

Local de Aplicação:

Um estudo realizado em indivíduos saudáveis demonstrou que o perfil farmacocinético de buprenorfina depositada por Buprenorfina (substância ativa) é semelhante quando aplicado na parte externa superior do braço, no tórax superior, nas costas ou no lado do tórax (linha axilar média, 5o espaço intercostal).

Dados de Segurança Pré-clínicos

Toxicidade sistêmica e dérmica: Em estudos de toxicidade de dose única e de doses repetidas em ratos, coelhos, porquinhos da índia, cães e mini porcos, Buprenorfina (substância ativa) causou nenhuma ou poucas reações adversas sistêmicas, enquanto irritação da pele foi observada em todas as espécies analisadas.

Dados toxicológicos disponíveis não indicam um potencial de sensibilização dos aditivos dos sistemas transdérmicos.

Genotoxicidade e carcinogenicidade:

Uma bateria padrão de testes de genotoxicidade indicou que a buprenorfina não é genotóxica. Em estudos a longo prazo em ratos e camundongos, não houve evidência de qualquer potencial carcinogênico relevante para seres humanos.

Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento: Não foram observados efeitos na fertilidade ou na capacidade reprodutiva em ratos tratados com buprenorfina. Não foram observados efeitos tóxicos embriofetais em ratos ou coelhos. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento pré e pós natal realizado com buprenorfina, houve morte da prole e redução do peso dos filhotes quando foram administradas doses maternas que produziam redução no consumo de alimentos e sintomas clínicos.