Bula do Trinordiol

Contraindicação do Trinordiol

Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol) não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou com suspeita de gravidez, ou ainda por mulheres que estejam amamentando.

Trinordiol não deve ser utilizado por mulheres que apresentem qualquer uma das seguintes condições:

Trombose venosa profunda (história anterior ou atual), tromboembolismo (história anterior ou atual), doença vascular cerebral ou coronariana arterial, valvulopatias trombogênicas, distúrbios trombogênicos, trombofilias hereditárias ou adquiridas, cefaléia com sintomas neurológicos focais tais como aura, diabetes com envolvimento vascular, hipertensão não-controlada, carcinoma da mama conhecido ou suspeito ou outra neoplasia estrogênio-dependente conhecida ou suspeita, adenomas ou carcinomas hepáticos, ou doença hepática ativa, desde que a função hepática não tenha retornado ao normal, sangramento vaginal de etiologia a esclarecer, gravidez confirmada ou suspeita, hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol).

Como usar o Trinordiol

As drágeas devem ser tomadas diariamente no mesmo horário e na ordem indicada na embalagem. Tomar uma drágea diariamente por 21 dias consecutivos. A embalagem seguinte deve ser iniciada após um intervalo de 7 dias sem a ingestão de drágeas, ou seja, no 8º dia após o término da embalagem anterior.

Após 2-3 dias da última drágea de Trinordiol ter sido tomada, inicia-se, em geral, hemorragia por supressão que pode não cessar antes do início da embalagem seguinte.

Como começar a tomar Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol)

Sem uso anterior de contraceptivo hormonal (no mês anterior):

A primeira drágea deve ser tomada no 1^o dia do ciclo natural (ou seja, o primeiro dia de sangramento menstrual). Pode-se iniciar o tratamento entre o 2^o e o 7^o dia, mas recomenda-se a utilização de método contraceptivo não-hormonal (como preservativo e espermicida) nos primeiros 7 dias de administração durante o primeiro ciclo.

Quando se passa a usar Trinordiol no lugar de outro contraceptivo oral:

Deve-se começar a tomar Trinordiol de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo do contraceptivo oral combinado anterior ter sido ingerido ou, no máximo, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimidos ou com comprimido inerte do contraceptivo oral combinado anterior.

Quando se passa a usar Trinordiol no lugar de outro método com apenas progestagênio (mini-pílulas, injetável, implante):

Pode-se interromper a mini-pílula em qualquer dia e deve-se começar a tomar Trinordiol no dia seguinte. Deve-se tomar Trinordiol no dia da remoção do implante ou, no caso de utilização de contraceptivo injetável, deve-se esperar o dia programado para a próxima injeção. Em todas essas situações, a paciente deve ser orientada a utilizar outro método não-hormonal de contracepção durante os 7 primeiros dias de administração das drágeas.

Após aborto no primeiro trimestre:

Pode-se começar a tomar Trinordiol imediatamente. Não são necessários outros métodos contraceptivos.

Após parto ou aborto no segundo trimestre:

Como o pós-parto imediato está associado a aumento do risco de tromboembolismo, o tratamento com contraceptivos orais combinados não deve começar antes do 28^o dia após o parto em mães não-lactantes ou após aborto no segundo trimestre. Deve-se orientar a paciente a utilizar outro método não-hormonal de contracepção durante os 7 primeiros dias de administração das drágeas. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade de gravidez antes do início da utilização do contraceptivo oral combinado deve ser descartada ou deve-se esperar pelo primeiro período menstrual espontâneo.

Orientação em caso de vômitos

No caso de vômito no período de 4 horas após a ingestão da drágea, a absorção pode não ser completa. Neste caso, as drágeas seguintes devem ser ingeridas no horário habitual.

Adicionalmente, um método contraceptivo não-hormonal deve ser usado até o final da embalagem.

Proteção Contraceptiva Adicional

Quando for necessária a utilização de proteção contraceptiva adicional, utilize métodos contraceptivos de barreira (por exemplo: diafragma ou preservativo masculino). Não utilize os métodos da tabelinha ou da temperatura como proteção contraceptiva adicional, pois os contraceptivos orais modificam as alterações menstruais cíclicas, tais como as variações de temperatura e do muco cervical.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que fazer quando eu me esquecer de usar Trinordiol?

A proteção contraceptiva pode ser reduzida se a paciente esquecer de tomar alguma drágea de Trinordiol e, particularmente, se o esquecimento aumentar o intervalo sem drágeas. Recomenda-se consultar seu médico.

• Se a paciente esquecer de tomar uma drágea de Trinordiol mas o atraso for menor que 12 horas, deve-se ingeri-la tão logo se lembre. As drágeas seguintes devem ser tomadas no horário habitual;
• Se a paciente esquecer de tomar uma drágea de Trinordiol e o atraso for maior que 12 horas ou se tiverem sido esquecidas mais de uma drágea, a proteção contraceptiva pode ser menor. A última drágea esquecida deve ser tomado tão logo se lembre, mesmo que isso signifique tomar 2 drágeas num único dia. As drágeas seguintes devem ser ingeridas no horário habitual. Adicionalmente, um método contraceptivo não-hormonal deve ser usado nos próximos 7 dias;
• Se esses 7 dias ultrapassarem a última drágea na embalagem em uso, a próxima embalagem deve ser iniciada tão logo a anterior tenha acabado; não deve haver intervalo entre as embalagens. Isto previne um intervalo prolongado entre as drágeas ingeridas que pode aumentar o risco de ocorrer ovulação. É improvável que ocorra hemorragia por supressão até o final da segunda embalagem, mas a paciente pode apresentar spotting ou sangramento de escape nos dias em que estiver ingerindo as drágeas. Se a paciente não tiver hemorragia por supressão no término da segunda embalagem, a possibilidade de gravidez deve ser descartada antes de iniciar a próxima embalagem.

Precauções do Trinordiol

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como:

Dor de cabeça; inchaço; náuseas; vômitos; dores abdominais; alterações de peso (aumento ou diminuição); alterações de humor incluindo depressão; nervosismo; tontura; alterações do interesse sexual; acne; intolerância a lentes de contato; vaginite; alterações do fluxo menstrual; dor, sensibilidade, aumento e secreção das mamas.

Se as reações persistirem ou tornarem-se muito incômodas, a paciente deve consultar seu médico.

Exame físico e acompanhamento

Deve-se obter histórico médico completo, pessoal e familiar, e realizar exame físico, incluindo determinação da pressão arterial, antes do início do uso de contraceptivos orais combinados.

Esses exames clínicos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de contraceptivos orais combinados.

Efeitos sobre os carboidratos e lipídios

Relatou-se intolerância à glicose em usuárias de contraceptivos orais combinados.

Por isso, pacientes com intolerância à glicose ou diabetes mellitus devem ser acompanhadas criteriosamente enquanto estiverem recebendo contraceptivos orais combinados.

Uma pequena parcela das usuárias de contraceptivos orais combinados podem apresentar alterações lipídicas adversas. Métodos contraceptivos não-hormonais devem ser considerados em mulheres com deslipidemias não-controladas.

Hipertrigliceridemia persistente pode ocorrer em uma pequena parcela das usuárias de contraceptivos orais combinados.

Elevações de triglicérides plasmáticos podem resultar em pancreatite e outras complicações.

Relatou-se aumento dos níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade (HDL-colesterol) com o uso de estrogênios, enquanto que com progestagênios relatou-se diminuição dos níveis.

Alguns progestagênios podem aumentar os níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e tornar o controle das hiperlipidemias mais difícil. O efeito resultante de um contraceptivo oral combinado depende do equilíbrio atingido entre as doses de estrogênio e progestagênio e da natureza e quantidade absoluta dos progestagênios utilizados no contraceptivo.

A dose dos dois hormônios deve ser levada em consideração na escolha de um contraceptivo oral combinado.

Mulheres em tratamento para hiperlipidemias devem ser rigorosamente monitorizadas se optarem pelo uso de contraceptivos orais combinados.

Sangramento genital

Algumas mulheres podem não apresentar hemorragia por supressão durante o intervalo sem comprimidos.

Se o contraceptivo oral combinado não foi utilizado de acordo com as orientações antes da ausência da primeira hemorragia por supressão ou se não ocorrerem duas hemorragias por supressão consecutivas, deve-se interromper o uso e utilizar um método nãohormonal de contracepção até que a possibilidade de gravidez seja excluída.

Pode ocorrer sangramento de escape e spotting em mulheres em tratamento com contraceptivos orais combinados, sobretudo nos primeiros três meses de uso.

O tipo e a dose do progestagênio podem ser importantes. Se esse tipo de sangramento persistir ou recorrer, as causas não-hormonais devem ser consideradas e podem ser indicadas condutas diagnósticas adequadas para excluir a possibilidade de gravidez, infecção, malignidades ou outras
condições.

Se essas condições forem excluídas, o uso contínuo de contraceptivo oral combinado ou a mudança para outra formulação podem resolver o problema.

Algumas mulheres podem apresentar amenorréia pós-pílula (possivelmente com anovulação) ou oligomenorréia, particularmente quando essas condições são preexistentes.

 Depressão

Mulheres utilizando contraceptivos orais combinados com história de depressão devem ser observadas criteriosamente e o medicamento deve ser suspenso se a depressão reaparecer em grau sério.

As pacientes que ficarem significantemente deprimidas durante o tratamento com contraceptivos orais combinados devem interromper o uso do medicamento e utilizar um método contraceptivo alternativo, na tentativa de determinar se o sintoma está relacionado ao medicamento.

Outras

As pacientes devem ser informadas que este produto não protege contra infecção por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Diarréia e/ou vômitos podem reduzir a absorção do hormônio, resultando na diminuição das concentrações séricas.

Gravidez

Estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram aumento do risco de defeitos congênitos em crianças de mulheres que utilizaram contraceptivos orais combinados antes da gravidez.

Os estudos não sugerem efeito teratogênico, especialmente no que diz respeito a anomalias cardíacas e defeitos de redução dos membros, quando os contraceptivos orais combinados são tomados inadvertidamente durante o início da gravidez.

Lactação

Pequenas quantidades de contraceptivos esteroidais e/ou metabólitos foram identificados no leite materno e poucos efeitos adversos foram relatados em lactentes, incluindo icterícia e aumento das mamas.

A lactação pode ser influenciada pelos contraceptivos orais combinados, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno.

Em geral, não deve ser recomendado o uso de contraceptivos orais combinados até que a lactante tenha deixado totalmente de amamentar a criança.

Pacientes idosas

Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol) não é indicado para pacientes idosas.

Advertências

Fumar cigarros aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares sérios decorrente do uso de contraceptivos orais combinados.

Este risco aumenta com a idade e com o consumo intenso (em estudos epidemiológicos, fumar 15 ou mais cigarros por dia foi associado a risco significantemente maior) e é bastante acentuado em mulheres com mais de 35 anos de idade.

Mulheres que tomam contraceptivos orais combinados devem ser firmemente aconselhadas a não fumar.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Tromboembolismo e trombose venosa e arterial

O uso de contraceptivos orais combinados está associado a aumento do risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos e arteriais.

A redução da exposição a estrogênios e progestagênios está em conformidade com os bons princípios da terapêutica. Para qualquer combinação específica de estrogênio/progestagênio, a posologia prescrita deve ser a que contenha a menor quantidade de estrogênio e progestagênio compatível com um baixo índice de falhas e com as necessidades individuais de cada paciente.

A introdução do tratamento com contraceptivos orais combinados em novas usuárias deve ser feita com formulações com menos de 50 ?g de estrogênio.

Tromboembolismo e trombose venosos

O uso de contraceptivos orais combinados aumenta o risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos. Entre os eventos relatados estão trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Usuárias de qualquer contraceptivo oral combinado apresentam risco aumentado de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos em comparação a não-usuárias.

O aumento do risco é maior durante o primeiro ano em que uma mulher usa um contraceptivo oral combinado. Esse risco aumentado é menor do que o risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos associado a gravidez, estimado em 60 casos por 100.000 mulheres-ano.

O tromboembolismo venoso é fatal em 1 a 2% dos casos.

O risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos é ainda maior em mulheres com condições predisponentes para tromboembolismo e trombose venosos. Deve-se ter cuidado ao prescrever contraceptivos orais combinados nesses casos.

A seguir, exemplos de condições predisponentes para tromboembolismo e trombose venosos:

• Obesidade;
• Cirurgia ou trauma com maior risco de trombose;
• Parto recente ou aborto no segundo trimestre;
• Imobilização prolongada;
• Idade avançada.

Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes do risco relativo de complicações tromboembólicas pósoperatórias com o uso de contraceptivos orais combinados. O risco relativo de trombose venosa em mulheres predispostas é 2 vezes maior do que nas que não apresentam essas condições.

Se possível, os contraceptivos orais combinados devem ser descontinuados:

• Nas 4 semanas anteriores e nas 2 semanas posteriores a cirurgia eletiva associada a aumento do risco de trombose e;
• Durante imobilização prolongada.

Como o pós-parto imediato está associado a aumento do risco de tromboembolismo, o tratamento com contraceptivos orais combinados não deve começar antes do 28o dia após o parto ou aborto no segundo trimestre.

Tromboembolismo e trombose arteriais

O uso de contraceptivos orais combinados aumenta o risco de eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais.

Entre os eventos relatados estão infarto do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (AVC isquêmicos e hemorrágicos, ataque isquêmico transitório).

O risco de eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais é ainda maior em mulheres com fatores de risco subjacentes.

Deve-se ter cuidado ao prescrever contraceptivos orais combinados para mulheres com fatores de risco para eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais.

A seguir, exemplos de fatores de risco para eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais:

fumo, hipertensão, hiperlipidemias, obesidade, idade avançada.

O risco de acidente vascular cerebral pode ser maior em usuárias de contraceptivo oral combinado que sofrem de enxaqueca (particularmente enxaqueca com aura).

Lesões oculares

Houve relatos de casos de trombose retiniana vascular com o uso de contraceptivos orais combinados, que podem resultar em perda total ou parcial da visão.

Se houver sinais ou sintomas de alterações visuais, início de proptose ou diplopia, papiledema ou lesões vasculares retinianas, deve-se interromper o uso dos contraceptivos orais combinados e avaliar imediatamente a causa.

Pressão arterial

Relatou-se aumento da pressão arterial em mulheres em tratamento com contraceptivos orais combinados.

Em mulheres com hipertensão, histórico de hipertensão ou doenças relacionadas à hipertensão (incluindo algumas doenças renais), pode ser preferível utilizar outro método contraceptivo.

Se pacientes hipertensas escolherem o tratamento com contraceptivos orais combinados, devem ser monitorizadas rigorosamente e, se ocorrer aumento significativo da pressão arterial, deve-se interromper o uso do contraceptivo oral combinado.

Na maioria das pacientes, a pressão arterial volta ao valor basal com a interrupção da administração do contraceptivo oral combinado e, aparentemente, não há diferença na ocorrência de hipertensão entre mulheres que já usaram e as que nunca tomaram contraceptivos orais combinados.

O uso de contraceptivo oral combinado é contra-indicado em mulheres com hipertensão nãocontrolada.

Carcinoma dos órgãos reprodutores

Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo oral combinado pode estar associado a aumento do risco de neoplasia cervical intra-epitelial ou câncer cervical invasivo em algumas populações de mulheres.

No entanto, ainda há controvérsia sobre o grau em que essas descobertas podem estar relacionadas a diferenças de comportamento sexual e outros fatores.

Nos casos de sangramento genital anormal não-diagnosticado, estão indicadas medidas diagnósticas adequadas.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou que o risco relativo (RR = 1,24) de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em mulheres que utilizam contraceptivos orais combinados do que nas que nunca utilizaram.

O aumento do risco desaparece gradualmente no transcorrer de 10 anos após a interrupção do uso de contraceptivos orais combinados.

Esses estudos não fornecem evidências de relação causal.

O padrão observado de aumento do risco de diagnóstico de câncer de mama pode ser consequência da detecção mais precoce desse câncer em usuárias de contraceptivos orais combinados (devido a monitorização clínica mais regular), dos efeitos biológicos dos contraceptivos orais combinados ou da combinação de ambos.

Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o número excedente de diagnósticos de câncer de mama em usuárias de contraceptivos orais combinados atuais e recentes é pequeno em relação ao risco de câncer de mama ao longo da vida.

O câncer de mama diagnosticado em mulheres que já utilizaram contraceptivos orais combinados tende a ser menos avançado clinicamente que o diagnosticado em mulheres que nunca os utilizaram.

Neoplasia hepática/doença hepática

Os adenomas hepáticos, em casos muito raros, e o carcinoma hepatocelular, em casos extremamente raros, estão associados ao uso de contraceptivo oral combinado.

Aparentemente, o risco aumenta com o tempo de uso do contraceptivo oral combinado.

A ruptura dos adenomas hepáticos pode causar morte por hemorragia intra abdominal.

Mulheres com história de colestase relacionada ao contraceptivo oral combinado ou as com colestase durante a gravidez são mais propensas a apresentar essa condição com o uso de contraceptivo oral combinado.

Se essas pacientes receberem um contraceptivo oral combinado, devem ser rigorosamente monitorizadas e, se a condição reaparecer, o tratamento com contraceptivo oral combinado deve ser interrompido.

Enxaqueca/Cefaléia

Início ou exacerbação de enxaqueca ou desenvolvimento de cefaléia com padrão novo que seja recorrente, persistente ou grave exige a descontinuação do contraceptivo oral combinado e a avaliação da causa.

O risco de acidente vascular cerebral pode ser maior em usuárias de contraceptivo oral combinado que sofrem de enxaqueca (particularmente enxaqueca com aura).

Reações Adversas do Trinordiol

As reações adversas estão relacionadas na tabela de acordo com a frequência do CIOMS:

• Muito Comum: gt; 10%;
• Comum: gt; 1% e lt; 10%;
• Incomum: gt; 0,1% e lt; 1%;
• Rara: gt; 0,01% e lt; 0,1%;
• Muito Rara: lt; 0,01%.

O uso de contraceptivos orais combinados tem sido associado a:

• Maior risco de eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa e embolia pulmonar;
• Maior risco de neoplasia cervical intra-epitelial e câncer cervical;
• Maior risco de câncer de mama.

Infecções e Infestações

Comum:

Vaginite, incluindo candidíase.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas

Muito Raro:

Adenomas hepáticos, carcinomas hepatocelulares.

Imunológico

Raro:

Reações anafiláticas, incluindo casos muito raros de urticária, angioedema e reações graves com sintomas respiratórios e circulatórios.

Muito Raro:

Exacerbação do lúpus eritematoso sistêmico.

Outras reações de possível origem imunológica podem estar listadas em outro Sistema Corporal.

Metabólico/Nutricional

Incomum:

Alterações de apetite (aumento ou diminuição).

Raro:

Intolerância à glicose.

Muito Raro:

Exacerbação da porfiria.

Psiquiátrico

Comum:

Alterações de humor, incluindo depressão; alterações de libido.

Nervoso

Muito comum:

Cefaléia, incluindo enxaqueca.

Comum:

Nervosismo; tontura.

Muito Raro:

Exacerbação da coréia.

Ocular

Raro:

Intolerância a lentes de contato.

Muito Raro:

Neurite óptica*; trombose vascular retiniana.

Vascular

Muito Raro:

Piora das veias varicosas.

Gastrintestinal

Comum:

Náuseas, vômitos, dor abdominal. Incomum: cólicas abdominais, distensão.

Muito Raro:

Pancreatite.

Hepato-biliar

Raro:

Icterícia colestática.

Muito Raro:

Doença biliar, incluindo cálculos biliares**.

Cutâneo e subcutâneo

Comum:

Acne.

Incomum:

Erupções cutâneas, cloasma (melasma), que pode persistir; hirsutismo; alopecia. Raro: eritema nodoso. Muito Raro: eritema multiforme.

Renal e Urinário

Muito Raro:

Síndrome urêmica hemolítica.

Reprodutor e mamas

Muito Comum:

Sangramento de escape/spotting.

Comum:

Dor, sensibilidade, aumento, secreção das mamas; dismenorréia; alteração do fluxo menstrual, alteração da secreção e ectrópio cervical; amenorréia.

Geral e local da administração

Comum:

Retenção hídrica/edema.

Investigações

Comum:

Alterações de peso (ganho ou perda).

Incomum:

Aumento da pressão arterial; alterações nos níveis séricos de lipídios, incluindo hipertrigliceridemia.

Raro:

Diminuição dos níveis séricos de folato***.

* A neurite óptica pode resultar em perda parcial ou total da visão.
** Os contraceptivos orais combinados podem piorar doenças biliares preexistentes e podem acelerar o desenvolvimento dessa doença em mulheres anteriormente assintomáticas.
*** Pode haver diminuição dos níveis séricos de folato com o tratamento com contraceptivo oral combinado. Isso pode ser clinicamente significativo se a mulher engravidar logo após descontinuar os contraceptivos orais combinados.

Composição do Trinordiol

Cada blister mensal de Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol) contém 21 drágeas, sendo 6 drágeas marrons (para uso do 5º ao 10º dia do ciclo), 5 drágeas brancas (11º ao 15º) e 10 drágeas ocres (16º ao 25º).

A composição das drágeas é a seguinte:

Drágea Marrom

Drágea Branca

Drágea Ocre

Excipientes:

lactose, amido de milho, povidona, estearato de magnésio, talco, sacarose (açúcar), polietilenoglicol, carbonato de cálcio, glicerol (drágea marrom e ocre), dióxido de titânio (drágea marrom e ocre), óxido férrico amarelo (drágea marrom e ocre), óxido férrico vermelho marrom (drágea marrom), cera E pharma e água purificada.

Superdosagem do Trinordiol

Os sintomas da superdosagem com contraceptivos orais em adultos e crianças podem incluir náusea, vômito, sensibilidade nas mamas, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga; hemorragia por supressão pode ocorrer em mulheres.

Não há antídoto específico e, se necessário, a superdosagem é tratada sintomaticamente.

Interação Medicamentosa do Trinordiol

Efeitos de outros medicamentos sobre Etinilestradiol + Levonorgestrel (substância ativa)

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento.

Geralmente, a indução enzimática máxima é verificada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução enzimática)

Por exemplo, fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também possivelmente com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs

Por exemplo, Quando coadministrado com COCs, muitos inibidores HIV/HCV protease e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que reduzem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos)

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, como antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou de progestógeno ou ambos. Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado aumentar as concentrações plasmáticas de etinilestradiol 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando administradas concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos. Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina). O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, assim como inibidor baseado no mecanismo do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou, somente um discreto aumento, nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam), enquanto as concentrações plasmáticas dos substratos da CYP1A2 podem aumentar fracamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

Interações farmacodinâmicas

A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações desses, tem demonstrado estar associada ao aumento dos níveis de ALT em mais de 20 vezes o limite superior normal para usuárias sadias e usuárias infectadas por HCV.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Ação da Substância Trinordiol

Resultados de Eficácia

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada das drágeas ou quando estas são tomadas incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de uma drágea ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Estudos de segurança pós-comercialização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (lt;0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) também demonstraram diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.

Farmacocinética

Levonorgestrel

Absorção

O levonorgestrel é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. As concentrações séricas máximas de levonorgestrel, de 2,3 ng/mL, são atingidas aproximadamente uma hora após o início do uso de Etinilestradiol + Levonorgestrel (substância ativa) . Após ingestão de dose única de 0,125 mg de levonorgestrel associado a 0,03 mg de etinilestradiol (que representa a combinação com o maior teor de levonorgestrel da formulação trifásica), foram alcançadas concentrações séricas máximas de 4,3 ng/mL em aproximadamente uma hora após a ingestão de dose única. O levonorgestrel é quase que completamente biodisponível após administração oral.

Distribuição

O levonorgestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas 1,4% da concentração sérica total do fármaco está presente como esteroide livre, 55% estão ligadas especificamente à SHBG e aproximadamente 44% estão ligadas de forma inespecífica à albumina. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a proporção de levonorgestrel ligado às proteínas séricas, promovendo um aumento da fração ligada à SHBG e uma diminuição da fração ligada à albumina. O volume aparente de distribuição de levonorgestrel é de aproximadamente 128 L após administração única por via oral da dose mais elevada de levonorgestrel do Etinilestradiol + Levonorgestrel (substância ativa).

Metabolismo

O levonorgestrel é extensivamente metabolizado. Os principais metabólitos no plasma são as formas conjugadas e não conjugadas de 3?,5?-tetrahidrolevonorgestrel. Baseado em estudos in vitro e in vivo, a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do levonorgestrel. A taxa de depuração sérica do levonorgestrel é de aproximadamente 1,3 a 1,6 mL/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos de levonorgestrel diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 22 horas. O levonorgestrel não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar em uma proporção de aproximadamente 1:1. A meia-vida de excreção de metabólitos é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do levonorgestrel é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais são aumentados em cerca de duas vezes durante os 21 dias do período de uso de Etinilestradiol + Levonorgestrel (substância ativa) . Após ingestão diária, os níveis séricos do fármaco aumentam aproximadamente 4 vezes, alcançando as condições de estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização. No estado de equilíbrio, o volume de distribuição e a taxa de depuração são reduzidas para 52 L e 0,5 mL/min/kg, respectivamente.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os níveis séricos máximos, de aproximadamente 116 pg/mL, são alcançados em 1,3 horas. Durante absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 – 65%.]

Distribuição

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de aproximadamente 2,8 – 8,6 L/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado quanto no fígado. É metabolizado primariamente por hidroxilação aromática, mas com formação de de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 – 7 mL/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de aproximadamente 1 hora e 10 – 20 horas, respectivamente. Não se observa excreção da droga na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinárias e biliar na proporção de 4:6. A meia-vida de eliminação dos metabólitos é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio

Considerando a variação da meia-vida da fase de disposição terminal do soro e a ingestão diária, os níveis séricos de etinilestradiol no estado de equilíbrio são alcançados após cerca de uma semana. No final do ciclo de ingestão, a concentração máxima de etinilestradiol, de aproximadamente 132 pg/mL, é alcançada após cerca de 1,3 horas.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos. No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

Cuidados de Armazenamento do Trinordiol

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade de Trinordiol é de 12 meses contados a partir da data de fabricação indicada na embalagem externa. Após esse período o medicamento não deve ser utilizado.

Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Trinordiol

Fabricado e embalado por:

Wyeth Medica Ireland
Newbridge – County Kildare – Irlanda

Importado e distribuído por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
Itapevi – São Paulo – Brasil
CNPJ nº 61.072.393/0039-06

Venda sob prescrição médica.