Ícone do siteBlog dr.consulta

Bula do Valpakine Comprimido

dr.consulta

Generalizadas primárias

Pequeno mal, grande mal, epilepsias mioclônicas.

Generalizadas secundárias

West (síndrome epilética), Lennox-Gastaut.

Parciais

De sintomatologia simples e/ou complexa (formas psicossensoriais, psicomotoras), bem como as epilepsias parciais benignas.

Formas mistas

Valpakine também é indicado nos distúrbios do comportamento ligados à epilepsia, no tratamento das convulsões febris na infância, em casos de alto risco e que já tenham apresentado convulsões.

Como o Valpakine Comprimido funciona?

Valpakine é um medicamento que possui em sua fórmula o valproato de sódio, substância que atua na eliminação dos sintomas da epilepsia.

Contraindicação do Valpakine Comprimido

Valpakine não deve ser utilizado caso você seja alérgico ao valproato de sódio.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

Como usar o Valpakine Comprimido

Valpakine deve ser ingerido preferencialmente durante ou logo após as refeições para reduzir as chances de ocorrer náusea.

Você deve tomar os comprimidos de Valpakine com líquido, por via oral.

Posologia do Valpakine Comprimido

A posologia diária deve ser ajustada de acordo com a idade e peso corporal. A correlação entre a dose diária, concentração no sangue e eficácia não foi totalmente estabelecida e a dose ideal deve ser baseada principalmente na resposta clínica.

A dose diária deve ser dividida em 2 ou mais vezes, de preferência durante as refeições:

Uso em adolescentes e adultos

Valpakine 500 mg: a dose diária é de 20 a 30 mg/kg.

Início do tratamento com Valpakine

No início do tratamento você receberá uma dose pequena. Isso porque alguns pacientes necessitam de doses menores de Valpakine que outros pacientes para controlar suas convulsões. Seu médico aumentará a dose até que sua condição esteja controlada e a dose ótima seja obtida em aproximadamente uma semana.

Caso você já esteja em tratamento com outros antiepilépticos, seu médico irá orientá-lo a iniciar progressivamente o uso de Valpakine de modo a atingir a dose ótima em aproximadamente duas semanas. A seguir, reduzir as terapêuticas associadas de acordo com o controle obtido.

Em se tratando de paciente que não esteja tomando outro antiepiléptico à ascensão da posologia deverá ser feita por aumentos sucessivos a cada 2 ou 3 dias de maneira a obter a dose ótima em aproximadamente uma semana.

Importante:

não interrompa o tratamento com Valpakine sem primeiro conversar com o seu médico, mesmo se você estiver se sentindo melhor, uma vez que a interrupção repentina pode ocasionar a volta das convulsões. Não há estudos dos efeitos de Valpakine administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Em pacientes com insuficiência renal, seu médico poderá prescrever uma dose menor de Valpakine.

Crianças e adolescentes do sexo feminino mulheres em idade fértil e gestantes

Valpakine deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de epilepsia. O tratamento só deve ser iniciado se outros tratamentos forem ineficazes ou não tolerados e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reconsiderados nas consultas de acompanhamento do tratamento. Preferencialmente, Valpakine deve ser prescrito em monoterapia e na dose eficaz mais baixa, se possível, com a formulação de liberação prolongada. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses únicas durante a gravidez.

Medicamentos contendo estrógeno

O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. No entanto, os medicamentos contendo estrógeno, incluindo os contraceptivos hormonais que contenham estrógeno, podem resultar na diminuição da concentração no sangue do valproato e potencialmente na diminuição da eficácia do valproato.

Os médicos prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle de humor) ao iniciar ou descontinuar medicamentos contendo estrógeno.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Valpakine Comprimido?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Valpakine Comprimido

Antes do início e durante os primeiros 6 meses de tratamento, o acompanhamento da função do fígado deverá ser feito periodicamente, principalmente em pacientes com risco. Deve-se assinalar que, como ocorre com a maior parte dos antiepiléticos, pode surgir no início do tratamento uma leve elevação, isolada e transitória das enzimas hepáticas, sem sinais clínicos. Nesse caso, recomenda-se realizar uma avaliação mais completa.

Aconselha-se efetuar exame de sangue (contagem de células sanguíneas, inclusive plaquetas, tempo de sangramento e tempo de coagulação) antes de iniciar o tratamento, antes de qualquer cirurgia e na ocorrência de hematoma ou sangramento espontâneo.

Antes de iniciar o tratamento com Valpakine verifique com seu médico caso você:

Seu médico irá orientá-lo sobre o risco de ganho de peso no início da terapia, já que ganho de peso é um fator de risco para síndrome do ovário policístico e estratégias apropriadas devem ser adotadas para minimizar esse risco.

Alterações no ciclo menstrual também devem ser monitoradas.

Se você tiver deficiência basal de carnitina palmitoil transferase (CPT) tipo II seu médico deve adverti-lo sobre o risco maior de rabdomiólise (lesão muscular que pode levar a insuficiência renal aguda) quando estiverem em tratamento com Valpakine.

Pacientes com problema nos rins

Caso você apresente algum problema nos rins o médico poderá prescrever uma dose menor de Valpakine.

Precaução especial: Consulte seu médico antes de tomar Valpakine caso você seja portador do vírus HIV (AIDS).

Advertências do Valpakine Comprimido

Lesões severas no fígado

Condições de ocorrência

Lesões severas no fígado foram excepcionalmente relatadas. A experiência demonstra que, especialmente em casos de terapia anticonvulsivante múltipla, neonatos e crianças com menos de 3 anos de idade com epilepsia grave, principalmente epilepsia associada a lesões cerebrais, retardo mental e/ou doença metabólica congênita ou degenerativa, possuem maior risco de lesões hepáticas severas. A partir de 3 anos de idade, a incidência diminui de forma significativa, progressivamente com a idade. Na grande maioria dos casos, esses comprometimentos hepáticos foram observados durante os 6 primeiros meses de tratamento.

Sinais sugestivos

O diagnóstico precoce de dano hepático ou pancreático baseia-se principalmente nos sintomas clínicos.

Particularmente convém considerar (especialmente nos pacientes que apresentam risco), dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (pele amarelada):

Caso você apresente esses sintomas procure o médico imediatamente para que ele possa fazer além do exame clínico, a execução imediata de uma avaliação laboratorial da função do seu fígado.

Detecção

Antes do início e durante os primeiros 6 meses de tratamento, o acompanhamento da função do fígado deverá ser feito periodicamente.

Inflamação no pâncreas

Inflamação severa do pâncreas foi raramente reportada. As crianças possuem um risco particular que diminui com o aumento da idade. Crises epilépticas severas, problemas neurológicos ou terapia anticonvulsivante podem ser fatores de risco. Disfunções hepáticas com pancreatite aumentam o risco de consequências fatais.

Caso você apresente dor abdominal aguda você deve procurar imediatamente avaliação médica. Em caso de pancreatite diagnosticada, Valpakine deve ser descontinuado.

Medicamentos contendo estrógeno

O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. No entanto, os medicamentos contendo estrógeno, incluindo os contraceptivos hormonais que contenham estrógeno, podem resultar na diminuição da concentração no sangue do valproato e potencialmente na diminuição da eficácia do valproato. Os médicos prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle de humor) ao iniciar ou descontinuar medicamentos contendo estrógeno.

O médico deve garantir que o paciente tenha recebido informações completas sobre os riscos.

Especificamente, o médico deve garantir que a paciente compreenda:

Em mulheres que planejam engravidar todos os esforços devem ser feitos para mudar para um tratamento alternativo adequado antes da concepção, se possível. A terapia com valproato somente deverá ser continuada depois de uma reavaliação dos benefícios e riscos do tratamento com valproato para o paciente por um médico com experiência no controle da epilepsia.

Comportamentos e intenções suicidas

Os pacientes que apresentam sinais de comportamentos ou intenções suicidas devem ser monitorados, e tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes (e seus responsáveis) devem procurar orientação médica imediatamente caso surjam sinais de comportamentos ou intenções suicidas.

Agentes carbapenêmicos (uma classe de antibióticos de uso hospitalar)

O uso concomitante de valproato de sódio e agentes carbapenêmicos não é recomendado.

Pacientes com doença mitocondrial conhecida ou suspeita

O valproato pode desencadear ou agravar sinais clínicos de doenças mitocondriais subjacentes causadas por mutações do DNA mitocondrial, bem como o gene nuclear codificado POLG. Em particular, insuficiência hepática aguda e as mortes relacionadas com o fígado têm sido associados ao tratamento com valproato numa taxa mais elevada em pacientes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene da enzima mitocondrial polimerase ? (POLG; por exemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher).

Distúrbios relacionados ao POLG devem ser investigados em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos deste distúrbio, incluindo, mas não limitado a encefalopatia sem explicação, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado epiléptico, atrasos de desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia axonal sensitivo-motora, ataxia cerebelar (miopatia), oftalmoplegia, ou enxaqueca complicada com aura occipital. Teste de mutação POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para a avaliação diagnóstica de tais distúrbios.

Agravamento das convulsões

Assim como ocorre com outros medicamentos antiepilépticos, alguns pacientes podem apresentar, em vez de uma melhora, um agravamento reversível da frequência e da severidade das convulsões (incluindo o estado epiléptico), ou o aparecimento de novos tipos de convulsões com uso de valproato. No caso de agravamento das convulsões, você deve consultar imediatamente o seu médico.

Reações Adversas do Valpakine Comprimido

Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis com o uso de Valpakine.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Comum

Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue).

Incomum

Pancitopenia (diminuição global de elementos celulares no sangue – glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos no sangue).

Rara

Deficiência na medula óssea, incluindo aplasia (falta de desenvolvimento) pura de glóbulos vermelhos, agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de células brancas do sangue como basófilos, eosinófilos e neutrófilos), anemia macrocítica (diminuição da quantidade e aumento do tamanho dos glóbulos vermelhos), macrocitose (aumento no tamanho dos glóbulos vermelhos).

Investigações

Rara

Redução dos fatores de coagulação (pelo menos um), testes anormais de coagulação (como aumento do tempo da protrombina, aumento do tempo da tromboplastina parcial, aumento no tempo da trombina, aumento do INR), deficiência de biotina/deficiência de biotinidase (biotina é uma vitamina do complexo B).

Distúrbios do sistema nervoso 

Muito comum

Tremor.

Comum

Distúrbios extrapiramidais (relacionados à coordenação e controle dos movimentos), torpor* (sensibilidade reduzida), sonolência, convulsão* (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais), comprometimento da memória, dor de cabeça, nistagmo (movimento involuntário, rápido e repetitivo do globo ocular).

Incomum

Coma* (estado mórbido de sonolência profunda ou de inconsciência), encefalopatia* (disfunção do sistema nervoso central), letargia* (sonolência), parkinsonismo reversível, ataxia (falta de coordenação dos movimentos), parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente),agravamento das convulsões.

Rara

Demência reversível associada à atrofia cerebral reversível, distúrbios cognitivos (alterações de conhecimento).

*Torpor e letargia (sonolência) podendo levar ao coma transitório (encefalopatia).

Distúrbios oculares

Desconhecida

Diplopia (visão dupla).

Distúrbios do labirinto e audição 

Comum

Surdez.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomum

Derrame pleural (acúmulo de líquido na pleura).

Distúrbios gastrintestinais (do estômago e do intestino)

Muito comum

Náusea (enjoo).

Comum

Vômito, distúrbio da gengiva (principalmente hiperplasia gengival), estomatite, dor na parte superior do abdome e diarreia ocorrem frequentemente em alguns pacientes no início do tratamento, mas desaparecem em geral, em alguns dias, mesmo sem interrupção do tratamento.

Incomum

Pancreatite (inflamação no pâncreas), algumas vezes letal.

Distúrbios renais e urinários

Incomum

Insuficiência renal.

Rara

Enurese (incontinência urinária), nefrite tubulointersticial, (inflamação do rim), Síndrome de Fancioni (distúrbio raro da função excretora renal) reversível, mas o mecanismo de ação não é conhecido.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos 

Comum

Hipersensibilidade (reações alérgicas), alopecia (queda de cabelo) transitória e/ou dose relacionada, alterações no leito ungueal (parte abaixo das unhas) e unhas.

Incomum

Angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), rash (erupção cutânea), distúrbio capilar (tais como textura capilar anormal, alteração na cor do cabelo, crescimento anormal do cabelo).

Rara

Necrólise epidérmica tóxica (doença grave na pele), síndrome de Stevens-Johnson (doença grave na pele), eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da pele), síndrome DRESS (síndrome relacionada ao medicamento caracterizada por sintomas cutâneos e sistêmicos).

Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Incomum

Diminuição da densidade óssea podendo levar a osteopenia ou osteoporose e fraturas em pacientes com terapia prolongada com Valpakine. O mecanismo pelo qual o valproato afeta o metabolismo ósseo não está elucidado.

Rara

Lúpus sistêmico eritematoso (doença multissistêmica autoimune), rabdomiólise [lesão muscular que pode levar a insuficiência renal aguda (redução da função dos rins)].

Distúrbios endócrinos (conjunto de glândulas que produzem hormônios)

Incomum

Síndrome da Secreção Inapropriada de ADH (hormônio antidiurético que promove reabsorção de água no rim) – SIADH, hiperandrogenismo [hirsutismo (crescimento excessivo de pelos), virilismo (aparecimento de características masculinas, como por exemplo, pelo em mulheres nas áreas características de distribuição masculina), acne, alopecia (perda de cabelos e pelos) com padrão masculino e/ou aumento de andrógeno].

Rara

Hipotireoidismo (produção insuficiente de hormônio pela glândula tireóide).

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Comum

Hiponatremia (desequilíbrio na concentração de sódio), ganho de peso. O aumento de peso deve ser cuidadosamente monitorado uma vez que é um fator de risco para a síndrome de ovário policístico).

Rara

Hiperamonemia (aumento dos níveis de amônia no sangue), obesidade.

Neoplasmas (tumores) benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos)

Rara

Síndrome mielodisplástica (grupo de doenças que apresentam redução de uma ou mais linhagens de células do sangue).

Distúrbios vasculares

Comum

Hemorragia (perda de sangue).

Incomum

Vasculite (inflamação nos vasos sanguíneos).

Distúrbios gerais

Incomum

Hipotermia (baixa da temperatura corporal), edema (inchaço) periférico não severo.

Distúrbios do fígado

Comum

Lesão do fígado.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

Comum

Dismenorreia (cólica menstrual).

Incomum

Amenorreia (ausência de menstruação).

Rara

Infertilidade masculina, ovários policísticos.

Distúrbios psiquiátricos

Comum

Estado confusional, alucinação, agressividade*, agitação*, distúrbio de atenção*.

Rara

Comportamento anormal*, hiperatividade psicomotora*, distúrbio de aprendizagem*.

*Estas reações adversas são principalmente observadas na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Valpakine Comprimido

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes

Valpakine não deve ser utilizado em crianças e adolescentes do sexo feminino em mulheres em idade fértil e gestantes a menos que tratamentos alternativos tenham sido ineficazes ou não tolerados, em razão de seu potencial teratogênico alto (que causa malformação congênita) e risco de distúrbios do desenvolvimento em crianças expostas ao valproato no útero. O benefício e risco devem ser cuidadosamente reconsiderados nas consultas de acompanhamento do tratamento, na puberdade e, com urgência, quando uma mulher em idade fértil tratada com Valpakine planejar uma gravidez ou caso fique grávida.

As mulheres em idade fértil devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e serem informadas sobre os riscos associados com o uso de Valpakine durante a gravidez.

Gravidez e amamentação

Risco ligado às crises epiléticas:

Durante a gravidez, convulsões tônico-clônicas (contrações com movimentos musculares involuntários) e estado epiléptico com hipóxia (baixa concentração de oxigênio), são um potencial de risco de morte da mãe ou do bebê.

Riscos ligados ao valproato de sódio:

Estudos em animais demonstraram efeito teratogênico (malformação do feto).

Malformações congênitas:

Em humanos: Dados disponíveis sugerem um aumento na incidência de malformações no feto, incluindo, em particular, defeitos do tubo neural, defeitos crânio-faciais, malformação dos membros, malformação cardiovascular, hipospadia (malformação no canal urinário) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas corporais em descendentes de mães com epilepsia tratadas com valproato, quando comparadas à incidência para outras drogas antiepilépticas. Dados de meta-análise (incluindo registros e estudos cohort) têm mostrado uma incidência de malformação congênita em descendentes de mães epiléticas expostas à monoterapia com valproato durante a gravidez de 10,73% (95% CI: 8,16 – 13,29). Este risco de malformações maiores é maior do que para a população geral, para os quais o risco é de cerca de 2-3%. O risco é dependente da dose, mas uma dose limiar menor, que não ofereça risco, não pode ser estabelecida.

Transtornos de desenvolvimento:

Os dados mostraram que a exposição ao valproato no útero pode ter efeitos adversos sobre o desenvolvimento mental e físico das crianças expostas. O risco parece ser dependente da dose, mas uma dose limiar menor, que não ofereça risco, não pode ser estabelecida com base nos dados disponíveis. O período gestacional exato de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de um risco ao longo de toda a gravidez não pode ser excluída.

Estudos em crianças com idade pré-escolar expostas ao valproato no útero mostram que até 30-40% apresentaram atrasos no início do desenvolvimento, tais como falar e andar mais tarde, habilidades intelectuais mais baixas, competência linguística pobre (falar e entender) e problemas de memória.

O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (de 6 anos), com uma história de exposição ao valproato no útero foi em média de 7-10 pontos mais baixo do que as crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora a função dos fatores de confusão não possa ser excluída, existem evidências em crianças expostas ao valproato de que o risco de comprometimento intelectual pode ser independente do QI materno.

Há dados limitados sobre os resultados a longo prazo.

Há dados que mostram que crianças expostas ao valproato no útero estão em maior risco de transtorno do espectro autista (estimado risco maior de 3 a 5 vezes), incluindo autismo infantil.

Dados limitados sugerem que as crianças expostas ao valproato no útero podem ser mais propensas a desenvolver sintomas de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH).

Tanto monoterapia (tratamento com um único medicamento) como a politerapia (tratamento com mais de um medicamento) com o valproato são associadas à gravidez anormal. Dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepilética incluindo valproato é associada a um maior risco de resultar em uma gravidez anormal que a monoterapia com valproato.

Em vista dos dados relativos à gravidez, as seguintes recomendações devem ser consideradas:

Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil, a menos que seja estritamente necessário (ex.: situações onde outros tratamentos são ineficazes ou não tolerados). Esta avaliação deve ser realizada antes da primeira prescrição de Valpakine, ou quando uma mulher em idade fértil sob tratamento com Valpakine planeja engravidar. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento.

O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. No entanto, os medicamentos contendo estrógeno, incluindo os contraceptivos hormonais que contenham estrógeno, podem resultar na diminuição da concentração no sangue do valproato e potencialmente na diminuição da eficácia do valproato. Os médicos prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle de humor) ao iniciar ou descontinuar medicamentos contendo estrógeno. Mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do tratamento com valproato durante a gravidez.

Em uma mulher epiléptica em tratamento com valproato de sódio, a ocorrência de gravidez deve levar em conta a relação risco-benefício.

Se a gravidez é programada, ou se a mulher engravidar durante o tratamento, o uso de valproato de sódio deve ser reavaliado qualquer que seja sua indicação.

Em epilepsia, a terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a reavaliação dos riscos-benefícios. Se, após cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, o tratamento não for interrompido durante a gravidez, convém administrar a dose diária mínima eficaz dividida em diversas tomadas. O uso de uma formulação de liberação prolongada é mais indicado. Adicionalmente, se necessário, deve-se administrar suplemento de folato antes da gravidez e na dose pertinente (5 mg/dia) para diminuir o risco de anomalias do tubo neural. Entretanto, a evidência disponível não sugere que isto previna os defeitos congênitos ou malformações devido à exposição ao valproato.

Um acompanhamento pré-natal especializado deve ser instituído para registrar o eventual aparecimento de anomalias do tubo neural ou outras malformações.

Risco no neonato:

Casos excepcionais de síndrome hemorrágica foram relatados em neonatos cujas mães utilizaram valproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com hipofibrinogenemia e afribinogenemia (alterações de uma proteína, fibrinogênio, envolvida na coagulação do sangue) e pode ser fatal. Essas hipofibrinogenemias possivelmente estão associadas com a diminuição de fatores de coagulação. O médico deve fazer uma investigação em neonatos. Então, deve-se investigar a contagem de plaquetas, níveis de fibrinogênio plasmático, testes de coagulação e os fatores de coagulação em neonatos.

Foram reportados casos de hipoglicemia em neonatos cujas mães utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez.

Casos de hipotireoidismo foram reportados em neonatos cujas mães utilizaram o valproato durante a gravidez.

Síndrome de abstinência [tais como, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, nervosismo, hipercinesia (presença de movimentos excessivos, intensos), distúrbios de tonicidade, tremor, convulsão e distúrbios nutricionais] pode ocorrer em neonatos cujas mães estavam em tratamento com valproato durante o último trimestre da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade

Amenorreia, ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona têm sido relatados em mulheres que usam valproato. Administração de valproato também pode comprometer a fertilidade em homens. Relatos de casos indicam que as disfunções da fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

A excreção do valproato no leite materno é pequena, atingindo concentrações de 1 a 10% do nível sérico.

Com base na literatura e na experiência clínica, a amamentação pode ser considerada, levando-se em conta o perfil de segurança de Valpakine, especialmente os distúrbios hematológicos.

Crianças

Nas crianças com menos de 3 anos aconselha-se utilizar Valpakine em monoterapia. Antes do início do tratamento, o médico avaliará o benefício terapêutico em relação ao risco de danos no fígado ou inflamação no pâncreas nos pacientes dessa idade.

O uso concomitante de salicilatos deve ser evitado em crianças com menos de 3 anos de idade devido ao risco de toxicidade no fígado.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes que sofrem de epilepsia não devem dirigir veículos ou operar máquinas perigosas. Para Valpakine essas recomendações são reforçadas, pois alguns pacientes podem apresentar confusão mental ou aumento das crises convulsivas. Informe seu médico caso você faça parte deste grupo de risco.

Composição do Valpakine Comprimido

Apresentação

Comprimidos revestidos 500 mg:

Embalagem com 40 comprimidos.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade.

Uso oral.

Composição

Cada comprimido revestido contém

500 mg de valproato de sódio.

Excipientes:

silicato de cálcio, povidona k30, talco, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, ácido cítrico anidro, dióxido de titânio, eudragit, citrato de trietila, polissorbato 80, dimeticona.

Superdosagem do Valpakine Comprimido

Os seguintes efeitos podem ocorrer:

Coma, com hipotonia muscular (músculos fracos), hiporreflexia (reflexos lentos), miose (diminuição do tamanho da pupila), problemas respiratórios e problemas de metabolismo, hipotensão (pressão baixa) e colapso/choque circulatório. Também foram reportados crises epiléticas e casos de hipertensão intracraniana relacionados a edema cerebral.

A presença de sódio nas formulações de valproato pode levar a hipernatremia (excesso de sódio no sangue) quando administrados em superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Valpakine Comprimido

Associações que necessitam precauções de uso

Interações com medicamentos

Neurolépticos; inibidores da MAO; antidepressivos e benzodiazepínicos:

O valproato de sódio pode potencializar a ação de outros psicotrópicos como os neurolépticos, inibidores da MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos.

Lítio:

Valpakine não apresenta efeito sobre os níveis séricos de lítio.

Fenobarbital:

Valpakine aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital, com aparecimento de sedação, particularmente em crianças.

Primidona:

Valpakine aumenta os níveis plasmáticos da primidona, com acentuação dos seus efeitos indesejáveis (como sedação). Após uso prolongado, esses efeitos cessam.

Fenitoína:

Valpakine diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Além disso, o valproato de sódio aumenta a concentração da forma livre de fenitoína, podendo produzir sinais de superdosagem.

Carbamazepina:

Foi relatada toxicidade clínica após administração de valproato de sódio em conjunto com carbamazepina. O valproato pode potencializar o efeito tóxico da carbamazepina.

Etosuximida:

Aumento da concentração plasmática de etosuximida. Recomenda-se monitorização da concentração plasmática da etosuximida durante terapia combinada com valproato.

Nimodipina:

O tratamento concomitante de nimodipino com ácido valproico pode aumentar a concentração plasmática de nimodipino em 50%.

Lamotrigina:

Valpakine reduz o metabolismo da lamotrigina e aumenta sua meia-vida em quase duas vezes. Esta interação pode levar ao aumento da toxicidade da lamotrigina, particularmente em relação ao rash cutâneo.

Zidovudina:

O valproato pode aumentar a concentração plasmática de zidovudina levando a um aumento de sua toxicidade.

Felbamato:

O ácido valproico pode diminuir o clearance médio de felbamato em até 16%.

Olanzapina:

O ácido valproico pode diminuir a concentração plasmática da olanzapina.

Rufinamida:

O ácido valproico pode levar a um aumento no nível plasmático da rufinamida. Este aumento depende da concentração do ácido valproico. Deve-se ter cuidado, em particular nas crianças, já que este efeito é maior nesta população.

Propofol:

O ácido valproico pode levar a um aumento do nível sanguíneo de propofol. Quando coadministrado com valproato, deve ser considerada a redução da dose de propofol.

A monitorização clínica é recomendável e o ajuste de dose deve ser realizado sempre que necessário.

Efeito dos outros antiepilépticos sobre o valproato de sódio:

Os antiepilépticos com efeito indutor enzimático (incluindo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do ácido valpróico. Em caso de terapia combinada, deve-se ajustar as doses de acordo com a resposta clínica e níveis sanguíneos.

A combinação de felbamato e valproato diminui o clearance de ácido valproico entre 22 e 50% e, consequentemente, aumenta sua concentração plasmática. Portanto, a dose de valproato deve ser monitorizada.

O nível de metabólitos do ácido valproico pode aumentar em caso de administração concomitante com fenitoína ou fenobarbital. Assim, os pacientes tratados com esses dois medicamentos devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de hiperamonemia (excesso de amônia no organismo).

Mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valproico e tem um efeito convulsivo. Por isso, crises epiléticas podem ocorrer em casos de terapia combinada.

Em caso de uso concomitante de valproato e agentes de alta ligação proteica (ácido acetilsalicílico), pode ocorrer o aumento dos níveis séricos de ácido valproico livre.

Monitorização da taxa de protrombina deve ser executada em caso de uso concomitante de fator anticoagulante dependente de vitamina K.

Em caso de uso concomitante com cimetidina ou eritromicina, os níveis séricos de ácido valproico podem aumentar (como resultado da redução do metabolismo hepático).

Clonazepam:

Existem alguns relatos de crises de ausência após uso concomitante de clonazepam e valproato de sódio.

Carbapenêmicos (panipenem, meropenem, imipenem etc.):

Diminuições nos níveis sanguíneos de ácido valproico foram reportadas quando coadministrados com agentes carbapenêmicos, algumas vezes associada às convulsões. Devido ao início rápido e à extensão da diminuição, deve ser evitada administração concomitante de agentes carbapenêmicos em pacientes estabilizados com ácido valproico.

A rifampicina pode diminuir os níveis do ácido valproico no sangue resultando em uma deficiência do efeito terapêutico. Portanto, o ajuste da posologia de Valpakine pode ser necessário quando coadministrado com rifampicina.

Os inibidores de protease:

Os inibidores de protease, tais como lopinavir, ritonavir, diminuem o nível plasmático de valproato, quando coadministrados.

Colestiramina:

A colestiramina pode levar a uma diminuição no nível plasmático de valproato, quando coadministrados.

Medicamentos contendo estrógeno:

Os medicamentos contendo estrógeno, incluindo os anticonceptivos hormonais que contenham estrógeno, podem resultar na diminuição da concentração no sangue do valproato e potencialmente na diminuição da eficácia do valproato. O valproato não reduz a eficácia de agentes estroprogestativos em mulheres recebendo contraceptivos hormonais.

Outras interações

Informe seu médico se você estiver em tratamento com topiramato ou acetazolamida uma vez que o uso concomitante desse medicamento com Valpakine está associado com encefalopatia e/ou hiperamonemia.

Quetiapina:

A coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia/leucopenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue/ redução dos glóbulos brancos no sangue).

Interações com substâncias químicas

Álcool:

O valproato de sódio pode potencializar os efeitos sedativos de substâncias que afetam o Sistema Nervoso Central.

A ingestão de álcool não é recomendada durante o tratamento com valproato de sódio.

Interações em testes laboratoriais e de diagnóstico

Uma vez que o valproato é excretado principalmente através dos rins, em parte, sob a forma de corpos cetônicos, o teste de excreção de corpos cetonicos nos pacientes diabéticos pode gerar resultados falsos positivos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Interação Alimentícia do Valpakine Comprimido

Não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas.

Ação da Substância Valpakine Comprimido

Resultados de eficácia

Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato de sódio oral.

Resultados da eficácia na Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no ‘intervalo terapêutico’, foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo.

Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos por um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.

Tabela 1. Estudo de Terapia Adjuvante — Incidência Média de CPC por 8 semanas

*Redução estatisticamente significativa no início maior para divalproato de sódio do que em placebo no nível p ? 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo.

Figura 1

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de sódio, a média total das concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123 mcg/ml para a dose baixa e dose alta, respectivamente. A Tabela 2 apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

Tabela 2. Estudo Monoterápico — Incidência Média de CPC em 8 semanas

*Redução estatisticamente significativa no início maior para a dose alta do que para a dose baixa no nível p lt; 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo.

Os resultados mostraram que a redução na incidência de CPCs foi significantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de sódio.

Figura 2

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

O Ácido Valproico (substância ativa) se dissocia no íon valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

Doses orais equivalentes dos produtos divalproato de sódio e cápsulas (Ácido Valproico (substância ativa)) liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da convulsão e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e Ácido Valproico (substância ativa) provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição

Ligação às proteínas

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/ml para 18,5% com concentração de 130 mcg/ml. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73 m2, respectivamente.

A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais

Neonatos

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero

Não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 + 0,17 e 4,7 + 0,07 L/h/1,73m2, respectivamente).

Etnia

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram estudados.

Doenças hepáticas

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.

Doenças renais

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina lt; 10 ml/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/ml para 18,5% em 130 mcg/ml. Frações livres maiores do que as esperadas podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas e renais.

Epilepsia

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/ml de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.

Cuidados de Armazenamento do Valpakine Comprimido

Valpakine comprimidos revestidos deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido branco, redondo, biconvexo revestido, com gravação V na face superior e lisa na face inferior.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Valpakine Comprimido

Reg. MS 1.1300.1053

Farm. Resp:

Silvia Regina Brollo
CRF-SP 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200
São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.

Sair da versão mobile