Bula do Veac

Como o Veac funciona?

Veac (voriconazol) é um medicamento antifúngico (medicação que combate fungos) usado para tratar uma ampla variedade de infecções fúngicas (por fungos). Veac (voriconazol) age eliminando ou interrompendo o crescimento desses fungos causadores das infecções. O mecanismo de ação do voriconazol se dá através da inibição de um processo dentro da célula do fungo na formação do ergosterol, um componente da membrana celular dos fungos. O início de ação do Veac (voriconazol) é 1-2 horas após a dose.

Contraindicação do Veac

Veac (voriconazol) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica grave) conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula. Informe ao seu médico se você já teve alguma reação alérgica a outros azólicos (medicamentos antifúngicos como fluconazol, itraconazol entre outros).

É também contraindicada a coadministração de Veac (voriconazol) com os medicamentos que contenham terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, rifabutina, rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de longa ação (ex: fenobarbital), alcaloides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), sirolimo, ritonavir, efavirenz e Erva de São João.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Como usar o Veac

Os comprimidos revestidos de Veac (voriconazol) devem ser administrados pelo menos uma hora antes ou uma hora após a refeição. 

Posologia do Veac

Uso em Adultos

Aspergilose invasiva; Infecções invasivas graves por Candida, inclusive candidemia; Candidíase esofágica; Scedosporioses e Fusarioses. A terapia com Veac (voriconazol) deve ser iniciada com o regime de dose de ataque intravenoso, para se obter no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio. O tratamento endovenoso deve durar pelo menos 7 dias antes da troca para terapia oral. A partir da melhora clínica do indivíduo e possibilidade a tolerância da medicação por boca, o comprimido oral pode ser utilizado. Devido à alta biodisponibilidade oral (96%), a troca entre a administração intravenosa e a oral é adequada, quando indicada clinicamente.

Dose de Manutenção

Pacientes com 40 kg ou mais: 200 mg a cada 12 horas Pacientes com menos de 40 kg: 100 mg a cada 12 horas Ajuste de dose para uso concomitante com algumas medicações ou devido à resposta do paciente pode ser necessário. A avaliação destes ajustes será feita pelo seu médico.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (falência da função dos rins)

Não é necessário ajustar a dose oral em pacientes com insuficiência renal de grau leve a grave.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (falência da função do fígado)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático (do fígado) agudo. Para pacientes com cirrose hepática (processo que leva à destruição gradual das células do fígado) de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com Veac (voriconazol), recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas somente metade da dose de manutenção. O voriconazol não foi estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C de Child-Pugh). Veac (voriconazol) deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave somente quando o benefício superar o risco potencial. Os pacientes com insuficiência hepática grave devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade do fármaco.

Uso em Crianças

Veac (voriconazol) não é recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade. Dose recomendada em pacientes pediátricos de 2 a lt; 12 anos: 200 mg a cada 12 horas (baseada na análise farmacocinética da população de 47 pacientes imunocomprometidos com idade entre 2 a lt; 12 anos). Não se recomenda dose de ataque em pacientes pediátricos.

Adolescentes (12 a 16 anos de idade)

Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.

Não foi estudado o uso voriconazol em pacientes pediátricos com idade de 2 a lt; 12 anos com insuficiência renal e hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Veac?

Caso você se esqueça de tomar Veac (voriconazol) no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que se lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Veac

Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina (exame de coagulação), quando a varfarina e o Veac (voriconazol) forem coadministrados. No uso com anticoagulantes orais para os pacientes recebendo derivados cumarínicos (ex: femprocumona, acenocumarol) que forem tratados simultaneamente com Veac (voriconazol), o tempo de protrombina (tempo de coagulação do sangue) deve ser monitorado em curtos intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustado apropriadamente. Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea (taxa de açúcar no sangue) durante a coadministração de Veac (voriconazol) e sulfonilureias (ex: tolbutamida, glipizida, gliburida).

Uma vez que Veac (voriconazol) foi associado a reações de fotossensibilidade cutânea (sensibilidade exagerada da pele à luz)

Deve-se evitar exposição à luz solar durante o tratamento. Em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade (pele com sensibilidade exagerada à luz) e fatores de risco adicionais, carcinoma de pele de células escamosas e melanoma foram relatados durante terapias de longo prazo. Caso ocorram reações fototóxicas (reações de pele relacionadas à exposição à luz), deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A descontinuação de Veac (voriconazol) deve ser considerada. Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma sistemática e regular sempre que Veac (voriconazol) for continuado apesar da ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões pré-malignas. A frequência das reações de fototoxicidade é mais alta na população pediátrica. Uma vez que uma evolução para um carcinoma de pele de células escamosas foi relatada, medidas rigorosas de fotoproteção são justificadas para essa população de pacientes. Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como lentigo ou nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e acompanhamento dermatológico mesmo após a descontinuação do tratamento.

Distúrbios de eletrólitos (alta ou queda dos elementos sanguíneos que regulam o corpo), como hipocalemia (baixo nível de potássio no sangue), hipomagnesemia (redução da concentração de magnésio no sangue) e hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue), devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante a terapia com Veac (voriconazol). Pacientes que estejam recebendo Veac (voriconazol) devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática (alteração da função do fígado). O acompanhamento clínico deve incluir avaliação laboratorial da função hepática (especificamente AST e ALT-TGO/TGP) durante o tratamento com Veac (voriconazol). 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Veac

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por categorias de frequência.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Edema periférico (inchaço), dor de cabeça, distúrbio visual, diarreia, vômitos, náusea, teste de função hepática anormal, rash (erupção cutânea), pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Sinusite (infecção dos seios da face), agranulocitose (inclui neutropenia febril e neutropenia (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos)), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue), trombocitopenia (inclui púrpura trombocitopênica imune (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas)), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue), hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), hiponatremia (redução da concentração de sódio no sangue), depressão, alucinação, ansiedade, insônia, agitação, estado de confusão, síncope (desmaio), tremor, hipertonia (inclui rigidez de nuca e tétano (aumento da contração muscular)), parestesia (dormência e formigamento), sonolência, tontura, hemorragia (sangramento) da retina (fundo do olho), arritmia supraventricular, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos), hipotensão (pressão baixa), flebite (inflamação da veia), síndrome do desconforto respiratório agudo (acúmulo de líquido nos pulmões, provocando o enrijecimento pulmonar e falta de ar intensa), edema pulmonar (acúmulo de líquidos nos pulmões), queilite (inflamação nos lábios), dispepsia (má digestão), dor abdominal, constipação (prisão de ventre), gengivite (inflamação da gengiva), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido a obstrução), dermatite esfoliativa (descamação da pele), alopecia (perda de cabelo), púrpura (manchas causadas por extravasamento de sangue na pele), rash maculopapular (formação de manchas vermelhas e sobrelevadas na pele), prurido (coceira), dor nas costas, insuficiência renal aguda (diminuição aguda da função dos rins), hematúria (sangue na urina), dor no peito, edema (inchaço) de face (inclui edema periorbital, edema de lábios e edema de boca), astenia (cansaço), calafrios, creatinina sanguínea elevada.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Colite pseudomembranosa (infecção do intestino grosso causada pela bactéria Clostridium difficile), insuficiência de medula óssea (diminuição da função da medula óssea), linfadenopatia (ínguas), eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo), hipersensibilidade (reação alérgica), insuficiência adrenal, hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide), edema cerebral (inchaço do cérebro), encefalopatia (inclui encefalopatia hipóxico-isquêmica e encefalopatia metabólica (conjunto de sintomas incapacitantes permanentes, resultantes de danos a áreas do cérebro)), distúrbio extrapiramidal (inclui acatisia e parkinsonismo (distúrbios do equilíbrio, distúrbios da movimentação, aumento do tônus muscular)), neuropatia periférica (lesão de um nervo periférico), ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos), hipoestesia (diminuição da sensibilidade), disgeusia (alteração do paladar), papiledema (inchaço da papila, estrutura do fundo do olho), crise oculogírica (quando os olhos são forçadamente desviados para cima), diplopia (visão dupla), esclerite (inflamação da esclera – parte branca do olho), blefarite (inflamação da pálpebra), hipoacusia (diminuição da audição), vertigem, zumbido, fibrilação ventricular, extra-sístole ventricular, taquicardia ventricular, prolongamento QT no eletrocardiograma, taquicardia supraventricular, tromboflebite (formação de um coágulo dentro de uma veia inflamada), linfangite, peritonite (inflamação do peritônio, camada que recobre os órgãos abdominais), pancreatite (inflamação do pâncreas), língua inchada, duodenite (inflamação do duodeno), gastroenterite (inflamação do estômago e intestino delgado), glossite (inflamação da língua), insuficiência hepática (falência da função do fígado), hepatite (inclui lesão hepática induzida por medicamentos, hepatite tóxica, lesão hepatocelular e hepatotoxicidade (inflamação do fígado)), hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado), colecistite (inflamação da vesícula biliar), colelitíase (formação de pedras na vesícula), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), reação de fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz), urticária (alergia da pele), artrite, necrose tubular renal (doença caracterizada pela degeneração de parte do rim), proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina), nefrite (inflamação dos rins), sintomas de gripe, ureia no sangue aumentada, colesterol no sangue aumentado.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Coagulação (formação de um coágulo dentro dos vasos sanguíneos) intravascular disseminada, reação anafilactoide (reação alérgica grave), hipertireoidismo (aumento da função da tireoide), encefalopatia hepática, síndrome de Guillain-Barré (doença caracterizada pela deterioração dos nervos periféricos), nistagmo (movimentação involuntária dos olhos), atrofia óptica (alteração da função visual e palidez da papila), distúrbios do nervo óptico (neurite óptica prolongada tem sido relatada pós-comercialização), opacidade da córnea (esbranquiçamento da membrana transparente da frente do olho), torsade de pointes (arritmia cardíaca), bloqueio atrioventricular completo, bloqueio de ramo (bloqueio das vias que estimulam o batimento do coração), ritmo nodal, necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), pseudoporfiria (enfermidades de pele com rugosidade e endurecimento tipo cicatriz parecendo um quadro de outra doença de pele conhecida como porfiria), eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas na pele), erupção medicamentosa, eczema (irritação na pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas).

Frequência não conhecida

(não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): carcinoma de células escamosas, lúpus eritematoso cutâneo.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Veac

Gravidez e amamentação

Veac (voriconazol) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo (para evitar gravidez) eficaz durante o tratamento. A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com Veac (voriconazol).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dirigir ou operar máquinas

Veac (voriconazol) pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão embaçada, alteração ou aumento da percepção visual e/ou aumento da sensibilidade à luz. Devem-se evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas, enquanto estes sintomas estiverem presentes. Não dirija à noite durante o tratamento com Veac (voriconazol).

Composição do Veac

Apresentação

Embalagem com 14 comprimidos revestidos contendo 200 mg de voriconazol.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Composição

Cada comprimido revestido contém:

Excipientes:

Lactose monoidratada, amido, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio e hipromelose branca (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80).

Superdosagem do Veac

Não há antídoto conhecido para o voriconazol. É recomendado que o tratamento da superdose seja sintomático (para os sintomas) e de suporte (leva a redução dos efeitos adversos). O voriconazol é hemodialisável com um clearance (clareamento da circulação sanguínea) de 121 mL/min. Em caso de superdose, a hemodiálise pode contribuir na remoção do voriconazol do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Veac

Outros medicamentos podem interferir no efeito de Veac (voriconazol) ou vice-versa; portanto, informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos contendo ciclosporina, oxicodona, fentanila e tacrolimo, pois a dose desses medicamentos deve ser ajustada antes, durante e após o tratamento com Veac (voriconazol). O uso de Veac (voriconazol) com metadona pode causar problemas no ritmo cardíaco, por isso a redução da dose de metadona pode ser necessária.

Pode ser necessária redução da dose dos opioides de ação curta (ex: alfentanila, sufentanila e fentanila), quando estes forem utilizados concomitantemente ao Veac (voriconazol). O uso de Veac (voriconazol) com fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício ao paciente supere o risco. É necessário o ajuste de dose tanto de Veac (voriconazol) como de efavirenz quando estas duas medicações forem utilizadas concomitantemente. 

Recomenda-se que o ajuste da dose da estatina (ex: lovastatina) seja considerado, durante a coadministração de Veac (voriconazol) e estatinas.

Recomenda-se que o ajuste da dose dos benzodiazepínicos (ex: midazolam, triazolam, alprazolam) seja considerado durante a coadministração com Veac (voriconazol). Recomenda-se que o ajuste de dose de alcaloides da vinca (ex: vincristina e vinblastina) seja considerado na coadministração com Veac (voriconazol).

Recomenda-se frequentemente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINES (antiinflamatórios não esteroidais (ex: ibuprofeno e diclofenaco). O ajuste de dose do AINE pode ser necessário. Quando o tratamento com Veac (voriconazol) for iniciado em pacientes que já estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros inibidores da bomba protônica (espécie de protetor gástrico) também pode ser inibido pelo Veac (voriconazol).

Avise seu médico caso esteja em tratamento com medicamentos para HIV (remédios que fazem parte do coquetel para o tratamento do vírus HIV, como lopinavir, ritonavir, darunavir, saquinavir, atazanavir, efavirenz, nevirapina e etravirina). Você deverá ser cuidadosamente monitorado por seu médico durante o tratamento com Veac (voriconazol) e remédios para tratamento do vírus HIV em relação à toxicidade ou falta de eficácia do tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Veac

Resultados da eficácia

Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.

Infecções invasivas graves por Candida – Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto. Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. A população de pacientes estava gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito (resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da infecção, cultura sanguínea negativa para Candida, locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41% dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas após o término do tratamento foram classificados como falha no tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

Infecções refratárias graves por Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas refratárias graves por Candida (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes patógenos fúngicos raros:

• Scedosporium spp. – foram observadas respostas satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7 pacientes (29%) com infecções por S. prolificans. Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes com infecções causadas por mais do que um organismo.
• Fusarium spp. – sete dentre 17 pacientes (41%) foram tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3 infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o resultado foi satisfatório.

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a lt; 12 anos de idade e 20 pacientes dos 12-15 anos de idade.

Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica (27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol.

Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no intervalo QTc ? 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P- 450 fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL) e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica foi demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluindo infecções por T. beigelii.

A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem envidados todos os esforços para identificar a espécie de Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica, os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing (EUCAST)

Espécies de Candida: os padrões de interpretação de voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis somente a testes realizados pelo método de referência de diluição de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

¹ Cepas com valores de CIM acima do limite de suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve ser enviado a um laboratório de referência.
² Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em pacientes com infecções por C glabrata foi 21% menor em comparação com C albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, esta resposta reduzida não estava correlacionada com CIMs elevadas.
³ Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, como existem somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem evidências insuficientes para estabelecer limites de suscetibilidade clínicos para C. krusei.
⁴ EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo CLSI.

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de Candida se aplicam somente a testes realizados usando o método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao voriconazol:

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de Suscetibilidade:

* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose. Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUC?). A dose oral de manutenção de 200 mg (ou 100mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição de voriconazol similar a dose de 3mg/kg IV.

A dose oral de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar a dose de 4 mg/kg IV. Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras 24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima (C_máx) em 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de C_máx e AUC? são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente, quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUC?) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (gt; 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais

Sexo

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de C_máx e AUC? para mulheres jovens sadias foram, respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo estudo, não foram observadas diferenças significativas na C_máx e na AUC? entre homens idosos sadios e mulheres idosas sadias ( ? 65 anos). A C_mín do voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo.

Idosos

Em um estudo de dose múltipla oral, a C_máx e a AUC? em homens idosos sadios ( ?65 anos) foram, respectivamente, 61% e 86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na C_máx e na AUC? entre mulheres idosas sadias ( ? 65 anos) e mulheres jovens sadias (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

Crianças

A dose recomendada para pacientes pediátricos é resultante dos dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82 pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a lt; 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais de uma dose com duração máxima de 30 dias de tratamento. Comparando-se a farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que os pacientes pediátricos tenham exposição comparável à obtida na população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições comparáveis àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que pacientes pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa de 4 mg/kg a cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional não é necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a idade em pacientes com idade variando de 2 a lt; 12 anos.

A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na análise dos dados da farmacocinética populacional obtida de 47 pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a lt; 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12 horas. A comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta e pediátrica indicou que para obter exposições comparáveis àquelas obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12 horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200 mg de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal.

Em pacientes pediátricos existe uma tendência geral de baixa biodisponibilidade em pesos corporais baixos e alta biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em pacientes com idade entre 2 e lt; 12 anos no regime de dose de 200 mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso.

Insuficiência Renal

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de creatinina lt; 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUC? de pacientes com cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão disponíveis. Para informações sobre dosagem.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses terapêuticas.

Cuidados de Armazenamento do Veac

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Comprimido oblongo, sulcado, revestido e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Veac

M.S.: 1.0043.1204

Responsável Técnica.:

Dra. Maria Benedita Pereira
CRF-SP n.º: 30.378

Fabricado por:

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.
Rod. Itapira – Lindóia, km 14 – Itapira – SP

Registrado por:

Eurofarma laboratórios sa.
Av. Vereador José Diniz,
3.465 – São Paulo – SP
CNPJ 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.