Victrelis pode ser utilizado em adultos que nunca receberam tratamento para infecção pelo HCV ou que utilizaram medicamentos chamados de “interferonas” e “peginterferonas” no passado.
Como Victrelis funciona?
Victrelis reduz a quantidade de HCV em seu organismo.
O que é hepatite C?
O vírus da hepatite C, transmitido principalmente por exposição direta ao sangue através de uma abertura na pele ou mucosa, infecta o fígado, causando inflamação que resulta em dano ao tecido hepático.
Se não for tratado, o HCV pode causar cirrose (formação de cicatrizes) do fígado.
Quando o vírus da hepatite C entra no fígado, ele começa a invadir as células e produzir mais vírus; conforme isso acontece, um número crescente de células é danificado.
Contraindicação do Victrelis
Não tome Victrelis em combinação com alfapeginterferona e ribavirina se:
- For
alérgico
(hipersensível) ao boceprevir ou a qualquer um dos outros ingredientes de Victrelis (listados acima);
- Estiver
grávida
;
- Apresentar algum problema
hepático
grave (outro além da hepatite C crônica);
- Apresentar uma condição chamada “hepatite autoimune” ou qualquer outro problema com seu sistema imune;
Não tome Victrelis se você se enquadrar em algum dos casos acima.
Em caso de dúvidas, converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Victrelis.
Atenção: leia também a seção “Quando não devo usar este medicamento?” das bulas de alfapeginterferona e de ribavirina antes de começar a tomar Victrelis.
Este medicamento é contraindicado para mulheres grávidas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Como usar o Victrelis
Sempre tome Victrelis exatamente como seu médico lhe orientou. Você deve verificar com seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Como tomar este medicamento
- Abra a guia para retirar a cápsula – não empurre a cápsula através do blíster;
- Tome o medicamento por via oral;
- Este medicamento deve ser tomado com uma refeição ou lanche leve.
Exames
Seu médico pedirá que você realize exames de sangue regularmente, por diversas razões:
- Verificar seu sangue;
- Fazer com que seu médico saiba se o tratamento está funcionando;
- Ajudar seu médico a decidir por quanto tempo você será tratado com Victrelis.
Posologia
A dose usual de Victrelis é de 4 cápsulas três vezes ao dia.
Tome as cápsulas pela manhã, tarde e noite com uma refeição ou lanche leve.
Não pare de tomar Victrelis, a menos que seu médico lhe oriente a fazer isso.
Em caso de dúvidas sobre o uso deste produto, pergunte a seu médico ou farmacêutico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não pode ser aberto, partido ou mastigado.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Victrelis?
Se esquecer de tomar uma dose de Victrelis e estiver faltando mais de 2 horas para o horário da próxima dose, tome a dose que você esqueceu, juntamente com alimentos. Em seguida continue tomando suas cápsulas normalmente.
No entanto, se esquecer de tomar uma dose de Victrelis e estiver faltando menos de 2 horas para o horário da próxima dose, aguarde o horário da próxima dose.
Não duplique a dose para compensar a dose que se esqueceu de tomar.
Em caso de dúvidas sobre como proceder, converse com seu médico.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Precauções do Victrelis
Antes de tomar Victrelis em combinação com ribavirina e alfapeginterferona, informe ao seu médico se
- Tiver apresentado algum problema sanguíneo, como anemia (falta de células vermelhas sanguíneas saudáveis suficientes) ou neutropenia (falta de um certo tipo de células brancas sanguíneas);
- Estiver
amamentando
;
- Apresentar algum problema
hepático
(outro além da infecção por hepatite C);
- For portador de
HIV
(vírus da imunodeficiência humana) ou qualquer outro problema de imunidade;
- Já tiver apresentado alguma doença grave.
Caso você se enquadre em algum dos itens acima (ou se tiver dúvidas), converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Victrelis.
Leia também as bulas de alfapeginterferona e de ribavirina para informações adicionais.
Além disso, informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos medicamentos a seguir, uma vez que eles podem interagir com Victrelis:
- Anticoncepcionais (contendo drospirenona);
- Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína;
- Inibidores da HIV protease potencializados com ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir).
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Reações Adversas do Victrelis
A exemplo de todos os medicamentos, Victrelis pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. As reações adversas relatadas abaixo podem ocorrer com este medicamento.
Victrelis pode causar queda na contagem de glóbulos vermelhos (anemia) ou de neutrófilos (neutropenia), que é um tipo de célula branca do sangue, e queda na contagem de plaquetas (trombocitopenia).
Em algumas pessoas, essas contagens sanguíneas podem cair a níveis perigosamente baixos.
Se você desenvolver contagens baixas de células sanguíneas vermelhas, você pode apresentar sintomas como cansaço, dores de cabeça, dificuldade de respirar ao praticar exercícios, tontura e palidez.
Se sua contagem de neutrófilos ou plaquetas tornar-se muito baixa, você está sob risco de ter infecções ou ter problemas de sangramento.
Os efeitos adversos mais frequentemente relatados de Victrelis em combinação com ribavirina e alfapeginterferona em adultos são:
- Fadiga;
- Náusea;
- Queda na contagem de células vermelhas do sangue (anemia);
- Dor de cabeça;
- Alteração no paladar.
Pare de tomar Victrelis e procure seu médico imediatamente se perceber alguma das seguintes reações adversas graves – você poderá precisar de tratamento médico urgente:
- Dificuldade para respirar;
- Chiado;
- Urticária.
Estes são sinais de uma reação alérgica.
Outras reações adversas incluem
Muito comuns (afetam mais de 1 em cada 10 pessoas)
Geral
- Dor de cabeça;
- Calafrios;
- Febre;
- Enjôo (náusea);
- Tontura;
- Não conseguir dormir;
- Pouco apetite,
- Perda de peso;
- Falta de ar.
Boca, nariz ou garganta
- Tosse;
- Boca seca;
- Perda do paladar.
Pele e cabelo
- Pele seca;
- Coceira;
- Erupção cutânea;
- Perda ou afinamento do cabelo.
Articulações e músculos
- Fraqueza incomum;
- Articulações doloridas, inchadas;
- Dor muscular não causada por exercício.
Estômago e intestino
- Diarreia;
- Sentir-se enjoado (vômitos).
Doença mental
- Ansiedade;
- Snsação de tristeza profunda ou de sentir-se sem valor;
- Sentir-se irritável, tenso e inquieto;
- Alterações de humor.
Sangue
Queda do número de glóbulos vermelhos – os sinais podem incluir
- Sensação de cansaço;
- Dores de cabeça;
- Sentir falta de ar ao se exercitar;
Baixo número de glóbulos brancos – os sinais podem incluir
- Contrair mais infecções do que o comum – incluindo febre, calafrios graves, dor de garganta ou úlceras na boca.
Os seguintes efeitos adversos também foram reportados no uso geral de Victrelis em combinação com alfapeginterferona e ribavirina
- Urticária;
- Úlceras na boca;
- Dores na boca.
Podem ocorrer outros efeitos adversos. Alguns efeitos adversos podem ser sérios.
Se alguma das reações adversas tornar-se grave, ou se ocorrer alguma reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.
População Especial do Victrelis
Gravidez e Amamentação
Não
tome Victrelis em combinação com ribavirina e alfapeginterferona se estiver grávida;
- Se pretender engravidar;
- Por 6 meses após o tratamento ter sido completado.
Antes de tomar Victrelis, conte ao seu médico se você está amamentando. Não se sabe se Victrelis passa para o leite materno e se isto pode prejudicar seu bebê.
Uso em crianças
Não se sabe se Victrelis é seguro e eficaz quando usado por crianças abaixo de 18 anos de idade.
Leia também as bulas de alfapeginterferona e de ribavirina para informações adicionais.
Dirigir ou Operar Máquinas
Victrelis não afeta sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, a alfapeginterferona pode fazer você se sentir cansado(a) ou com tontura. Se isto ocorrer, não dirija ou utilize nenhuma ferramenta ou máquina.
Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de Victrelis
Victrelis contém galactose (um tipo de açúcar).
Se seu médico lhe disse que você não consegue tolerar ou digerir alguns tipos de açúcar (apresenta intolerância a alguns açúcares), como deficiência de lactase Lapp, ou glicose – má absorção de galactose, converse com seu médico antes de tomar este medicamento.
Você pode obter informações adicionais com seu médico ou farmacêutico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Composição do Victrelis
Cada cápsula contém:
200 mg de boceprevir.
Excipientes:
laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio. Composição da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho. Tinta de impressão vermelha: goma-laca e óxido férrico vermelho.
Superdosagem do Victrelis
Se tomar mais Victrelis do que deveria, converse com um médico ou vá ao pronto-socorro mais próximo imediatamente.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa do Victrelis
Bocepravir é um forte inibidor da CYP3A4/5. Medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4/5 podem ter a exposição aumentada quando administrados com Bocepravir, os quais poderiam aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos (veja Tabela 6). Bocepravir não inibe a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1 in vitro. Além disso, Bocepravir não induz a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5 in vitro.
Bocepravir é parcialmente metabolizado pela CYP3A4/5. A coadministração de Bocepravir com medicamentos que induzem ou inibem a CYP3A4/5 poderia aumentar ou diminuir a exposição ao Bocepravir.
Bocepravir, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é contraindicado quando coadministrado com medicamentos com depuração altamente dependentes da CYP3A4/5 e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e/ou potencialmente fatais, como os medicamentos administrados por via oral midazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, flecainida, pimozida, propafenona, quinidina, sinvastatina, lovastatina e derivados do ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina e metilergonovina).
Medicamentos por Áreas Terapêuticas | Interação* (mecanismo de ação postulado, se conhecido) | Recomendações sobre a coadministração |
Anti-infecciosos | ||
Antivirais | ||
Alfapeginterferona 2b (Alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg por via subcutânea (SC) semanalmente + Bocepravir 400 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC** ? Alfapeginterferona 2b | Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir ou alfapeginterferona 2b. |
Antibiótico | ||
Claritromicina (em combinação com diflunisal) (Claritromicina: 500 mg três vezes ao dia + diflunisal 500 mg duas a três vezes ao dia + Bocepravir 400 mg duas vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 21% | Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir em combinação com claritromicina, ou Bocepravir em combinação com claritromicina e diflunisal. |
Antifúngicos | ||
Cetoconazol (Cetoconazol 400 mg duas vezes ao dia + Bocepravir 400 mg dose única) | Boceprevir AUC ? 131% | Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir |
Antiretrovirais | ||
Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (INTR) | ||
Tenofovir (Tenofovir 300 mg diariamente + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 8%** Tenofovir AUC ? 5% | Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir ou tenofovir. |
Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (INNTR) | ||
Efavirenz (Efavirenz 600 mg diariamente + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 19%** Efavirenz AUC ? 20% | As concentrações plasmáticas de Bocepravir foram diminuídas quando administrado com efavirenz. O desfecho clínico desta redução observada nas concentrações de Bocepravir não foi avaliado diretamente. |
Inibitor da HIV Protease (IP) | ||
Atazanavir/ritonavir (Atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg diariamente + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 5% Atazanavir AUC ? 35% Ritonavir AUC ? 36% | A administração concomitante de atazanavir/ritonavir e Bocepravir não é recomendada. |
Darunavir/ritonavir (Darunavir 600 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 32% Darunavir AUC ? 44% Ritonavir AUC ? 27% | A administração concomitante de darunavir/ritonavir e Bocepravir não é recomendada. |
Lopinavir/ritonavir (Lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 45% Lopinavir AUC ? 34% Ritonavir AUC ? 22% | A administração concomitante de lopinavir/ritonavir e Bocepravir não é recomendada. |
Ritonavir (Ritonavir 100 mg diariamente + Bocepravir 400 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 19% | Quando boceprevir é administrado com ritonavir sozinho, há uma diminuição da concentração de boceprevir. Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir ou ritonavir. |
Analgésicos | ||
Anti-inflamatórios Não-Esteroides (AINEs) | ||
Diflunisal (Diflunisal 250 mg duas vezes ao dia + Bocepravir 800 mg duas a três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 4% | Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir ou diflunisal. |
Ibuprofeno (Ibuprofeno 600 mg três vezes ao dia + Bocepravir 400 mg dose única) | Boceprevir AUC ? 4% | Nenhum ajuste de dose necessário para Bocepravir |
Antidepressivos | ||
Escitalopram (Escitalopram 10 mg dose única + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 9% Escitalopram AUC ? 21% | Exposição de escitalopram foi levemente reduzida quando co-administrada com Bocepravir. Inibidores de recaptação de serotonina seletivos como escitalopram têm um largo índice terapêutico, mas as doses podem precisar ser ajustadas quando combinadas com Bocepravir |
| Inibidores da hmg CoA redutase | ||
Atorvastatina (Atorvastatina 40 mg dose única + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 5% Atorvastatina AUC ? 130% | Exposição a atorvastatina foi aumentada quando administrada com Bocepravir. Redução de dose de atorvastatina deve ser considerada. Monitoramento clínico adicional é recomendado quando doses diárias de atorvastatina excederem 40 mg. |
Pravastatina (Pravastatina 40 mg dose única + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | Boceprevir AUC ? 6% Pravastatina AUC ? 63% | Administração concomitante de pravastatina com Bocepravir aumentou a exposição de pravastatina.Tratamento com pravastatina pode ser iniciado na dose recomendada quando co-administrada com Bocepravir. É necessário monitoramento clínico de perto. |
Imunossupressores | ||
Ciclosporina (Ciclosporina 100 mg dose única + Bocepravir 800 mg dose única) (Ciclosporian 100 mg dose única + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia doses múltiplas) | Boceprevir AUC ?16% Ciclosporina AUC ? 168% | Ajustes de dose de ciclosporina devem ser antecipados quando administrada com Bocepravir e devem ser guiados através do monitoramento de perto das concentrações sanguíneas de ciclosporina, da avaliação da função renal frequente e de efeitos adversos relacionados a ciclosporina. |
Tacrolimo (Tacrolimo 0,5 mg dose única + Bocepravir 800 mg dose única) (tacrolimo 0,5 mg dose única + Bocepravir três vezes ao dia doses múltiplas) | Boceprevir AUC ? nenhuma alteração Tacrolimo AUC ? 1610% | Administração concomitante de Bocepravir com tacrolimo requer redução de dose significante e prolongação do intervalo de dose de tacrolimo, com monitoramento de perto das concentrações sanguíneas de tacrolimo, da avaliação frequente da função renal e de efeitos adversos relatados de tacrolimo. |
Sirolimo | Interação não estudada | É esperado aumento significativo das concentrações sanguíneas de sirolimo quando administrado com Bocepravir. É recomendado monitoramento de perto das concentrações sanguíneas de sirolimo |
Anticoncepcionais orais | ||
Drospirenona/Etinilestradiol (Drospirenona 3 mg diariamente + etinilestradiol 0,02 mg diariamente + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | drospirenona AUC ? 99% etinilestradiol AUC ? 24% (drospirenona – inibição CYP3A4/5) | Deve-se ter cuidado em pacientes com condições que os predisponham a hipercalemia ou pacientes que estejam tomando diuréticos poupadores de potássio. Deve-se considerar o uso de anticoncepcionais alternativos. |
Sedativos | ||
Midazolam (Administração oral) (4 mg dose única oral + Bocepravir 800 mg três vezes ao dia) | midazolam AUC ? 430% (inibição da CYP3A4/5) | A coadministração com Bocepravir é contraindicada. |
Alprazolam, midazolam, triazolam (Administração intravenosa) | Interação não estudada | Deve-se realizar monitoramento clínico próximo quanto à depressão respiratória e/ou sedação prolongada durante a coadministração de Bocepravir com benzodiazepinas intravenosas (alprazolam, midazolam, triazolam). Deve-se considerar ajuste de dose da benzodiazepina. |
* Interação de Bocepravir com outros medicamentos (alteração da razão média estimada de Bocepravir em combinação com o medicamento coadministrado/Bocepravir isoladamente): ? igual a redução da razão média estimada gt; 20%; ? igual a aumento da razão média estimada gt; 25%; sem efeito (?) igual a redução da razão média estimada ? 20% ou aumento da razão média estimada ? 25%.
** 0-8 horas.
† 0-168 horas.
‡ AUC relatada das coortes de 200 mg e 400 mg combinadas.
Interação Alimentícia do Victrelis
Não há relatos até o momento.
Ação da Substância Victrelis
Resultados da eficácia
A eficácia de Bocepravir como tratamento para infecção crônica por hepatite C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1500 indivíduos adultos não tratados anteriormente (SPRINT-2) ou sem resposta ao tratamento anterior (RESPOND-2) nos estudos clínicos Fase III. Em ambos os estudos, a adição de Bocepravir ao tratamento-padrão atual (alfapeginterferona e ribavirina) aumentou significativamente as taxas de resposta virológica sustentada (RVS) em comparação com o tratamento-padrão atual administrado isoladamente.
Pacientes Não Tratados Anteriormente
O SPRINT-2 (P05216) foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que comparou dois esquemas terapêuticos de Bocepravir 800 mg via oral (VO) três vezes ao dia em combinação com PR [alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea e posologia baseada no peso com ribavirina (600-1400 mg/dia VO divididos em duas vezes ao dia)] ao de PR isoladamente em indivíduos adultos com infecção crônica por hepatite C (HCV genótipo 1) com níveis detectáveis de HCV-RNA e não tratados anteriormente com alfainterferona. Os indivíduos foram distribuídos de forma randômica em uma proporção de 1:1:1 para duas coortes (Coorte 1/não-Negros e Coorte 2/Negros) e estratificados por genótipo de HCV (1a ou 1b) e por carga viral de HCV-RNA (?400.000 UI/mL vs. gt;400.000 UI/mL) para um dos seguintes braços de tratamento:
- Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).
- Alfapeginterferona 2b + ribavirina por quatro semanas seguidas de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 24 semanas. Os indivíduos prosseguiram então em esquemas diferentes baseados na terapia orientada pela resposta (Bocepravir-TOR) da 8a Semana de Tratamento (ST). Todos os pacientes deste braço de tratamento ficaram limitados a 24 semanas de terapia com Bocepravir.
- O Indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8, que mantinham-se indetectáveis até a ST24, tinham o tratamento suspenso na ST28 e entraram no acompanhamento.
- O Indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8 ou qualquer Semana de Tratamento subsequente, mas indetectáveis na ST24 (pacientes com resposta tardia) tiveram o tratamento modificado para placebo, em esquema cego na visita da ST28 e continuaram o tratamento com alfapeginterferona 2b + ribavirina por mais 20 semanas, com duração de tratamento total de 48 semanas.
- Alfapeginterferona 2b + ribavirina por quatro semanas seguidas de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 44 semanas (Bocepravir-PR48).
Todos os indivíduos com HCV-RNA detectável no plasma na ST24 foram descontinuados do tratamento. A Resposta Virológica Sustentada (RVS) ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável1 no plasma na 24a semana de acompanhamento.
A adição de Bocepravir a alfapeginterferona 2b e ribavirina aumentou significativamente as taxas de RVS em comparação com alfapeginterferona 2b e ribavirina isoladamente na coorte combinada (63% a 66% nos braços que receberam Bocepravir vs. 38% controle PR48) para os indivíduos distribuídos de forma randômica que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo (População de Conjunto de Análise Completo) (veja Tabela 1) e reduziu a duração da terapia para 28 semanas para pacientes com resposta na ST8. As taxas de RVS para negros que receberam a combinação de Bocepravir com alfapeginterferona 2b e ribavirina foram de 42% a 53%; taxas aproximadamente duas vezes mais altas que a taxa RVS para o controle PR48 (23%) (veja Tabela 10). Uma análise secundária dos indivíduos que receberam pelo menos uma dose de Bocepravir ou placebo após o período de introdução de quatro semanas com alfapeginterferona 2b/ribavirina (População de Intenção de Tratamento Modificada) demonstrou taxas de RVS na coorte combinada da 67% a 68% nos braços que receberam Bocepravir em comparação com 40% no controle PR48.
Tabela 1: Resposta Virológica Sustentada (RVS)*, Final de Tratamento (FDT) e Taxas de Recidiva† de Pacientes Não Tratados Anteriormente
1 Nos estudos clínicos, o HCV-RNA no plasma foi medido com um ensaio Roche COBAS TaqMan com limite de detecção de 9,3 UI/mL.
A resposta à interferona (definida como ?1-log10 redução da carga viral na ST4) foi preditiva da RVS.
Os indivíduos tratados com Bocepravir que demonstraram resposta à interferona na ST4 atingiram taxas de RVS de 79-81%. Nos indivíduos com lt;1-log10 de redução da carga viral na ST4 (baixa resposta ao interferon), o tratamento com a combinação de Bocepravir com alfapeginterferona 2b e ribavirina resultou em taxas de RVS de 28-38%, respectivamente, em comparação com 4% entre os pacientes tratados com o padrão de tratamento atual.
A terapia orientada pela resposta com base na resposta da semana ST8 é igualmente eficaz como a adição de Bocepravir ao esquema padrão de tratamento de 48 semanas. Cinquenta e sete por cento (208/368) dos indivíduos do braço Bocepravir-TOR apresentavam RNA de HCV indetectável na ST8 (pacientes com resposta precoce). Após contabilizar as descontinuações de tratamento, 44% (162/368) dos indivíduos atingiram a ST24 e foram designados para um curto (28 semanas) tratamento com Bocepravir em combinação com alfapeginterferona 2b/ribavirina no braço Bocepravir-TOR. Esses pacientes com resposta na ST8 no braço Bocepravir-TOR demonstraram taxas similares de RVS (156/162 ou 96%) após 28 semanas de tratamento em comparação com a população pareada no braço de Bocepravir-PR48 (indivíduos do braço Bocepravir-PR48 que também apresentavam HCV-RNA indetectável da ST8 à ST24) (155/161 ou 96%) (veja Tabela 2).
Da mesma maneira, os indivíduos do braço Bocepravir-TOR com HCV-RNA detectável em qualquer ensaio da ST8 até a ST24, mas que atingiram HCV-RNA indetectável na ST24 (82/368, 22%) foram considerados pacientes com resposta tardia e receberam um tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina, depois 24 semanas de Bocepravir com alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 20semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente no braço Bocepravir-TOR. Esses pacientes com resposta tardia a Bocepravir-TOR, os quais foram designados para o braço Bocepravir-TOR que recebeu 48 semanas de tratamento, também apresentaram taxas de RVS (72%, 59/82) similares às dos indivíduos do braço Bocepravir-PR48 (75%, 55/73) (veja Tabela 11). Os indivíduos do braço Bocepravir-TOR receberam no total 48 semanas de terapia com alfapeginterferona 2b/ribavirina, mas apenas 24semanas de Bocepravir (ST4 à ST28). Esses pacientes com resposta tardia do braço Bocepravir-TOR tenham continuado com alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente (mais placebo) pelas últimas 20 semanas de terapia. Os indivíduos do braço Bocepravir-PR48 receberam Bocepravir mais alfapeginterferona 2b/ribavirina por 44semanas. Esses dados embasam o conceito de que a terapia continuada com Bocepravir além do padrão de tratamento alfapeginterferona 2b/ribavirina após a ST28 (conforme realizado no braço Bocepravir-PR48) não melhora as taxas de RVS nos pacientes com resposta tardia que recebem um total de 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2b/ribavirina.
Tabela 2: Resposta Virológica Sustentada (RVS), Final de Tratamento (FDT) e Taxas de Recidiva nos Braços Avaliados com HCV-RNA Indetectável ou Detectável da ST8 à ST24 em Pacientes Não Tratados Anteriormente que Receberam Bocepravir
As taxas RVS nos indivíduos dos braços Bocepravir-TOR e Bocepravir-PR48 em comparação com os indivíduos que receberam alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente com as características basais a seguir foram as seguintes: HCV-RNA basal gt;400.000 UI/mL (62% e 65% vs. 34%), doença hepática avançada (F3/4) (41% e 52% vs. 38%), genótipo 1a (59% e 62% vs. 34%), e genótipo 1b (71% e 73% vs. 40%).
Pacientes Que Não Responderam à Terapia Anterior
O RESPOND-2 (P05101) foi um estudo randomizado e duplo-cego, que comparou dois esquemas terapêuticos de Bocepravir 800mg VO três vezes ao dia em combinação com PR (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea e ribavirina baseada no peso [600-1400 mg/dia VO dividida em duas vezes ao dia] em comparação com PR isoladamente em indivíduos adultos com infecção crônica com hepatite C (HCV genótipo 1) já tratados anteriormente (pacientes com responsta inicial não mantida à interferona [ conforme definido historicamente por redução da carga viral de HCV-RNA ?2 log10 na 12a semana ou HCV-RNA indetectável ao final do tratamento anterior com subsequente HCV-RNA detectável no plasma] e pacientes que não responderam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina. Os indivíduos foram distribuídos de forma randômica em proporção de 1:2:2 e estratificados com base na resposta ao tratamento anterior (com recidiva versus pacientes que não apresentaram resposta) e por subtipo de HCV (1a versus 1b) para um dos seguintes braços de tratamento:
- Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).
- Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 4 semanas seguido de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 32 semanas. Os indivíduos continuaram então em diferentes esquemas de tratamento com base na terapia orientada pela resposta na ST8 (Bocepravir-TOR). Todos os pacientes desse braço de tratamento ficaram limitados a 32 semanas de Bocepravir.
- Os indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8 e ST12 completaram a terapia na visita da ST36.
- Os indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8, porém subsequentemente indetectáveis na ST12 (pacientes com resposta tardia) começaram a receber placebo na visita ST36 e continuaram o tratamento com alfapeginterferona 2b + ribavirina por mais 12 semanas, com duração total de tratamento de 48 semanas.
- Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 4 semanas seguido de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 44 semanas (Bocepravir-PR48).
Todos os indivíduos com HCV-RNA detectável no plasma na ST12 foram descontinuados do tratamento. A Resposta Virológica Sustentada (RVS) ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável1 no plasma na 24a Semana de Acompanhamento.
A adição de Bocepravir à terapia com alfapeginterferona 2b e ribavirina aumentou significativamente as taxas de RVS em comparação com alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente (59% a 66% para braços de tratamento com Bocepravir vs. 21% para controle PR48) para indivíduos distribuídos de forma randomizada que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo , permitindo a redução do tempo de tratamento para 36 semanas (veja Tabela 3). Uma análise secundária de indivíduos que receberam pelo menos uma dose de Bocepravir ou placebo após a introdução de quatro semanas com alfapeginterferona 2b/ribavirina (População de Intenção de Tratamento Modificada) demonstrou taxas de RVS de 61% a 67% nos braços de tratamento que receberam Bocepravir em comparação com 22% no controle PR48.
A obtenção da RVS foi associada à resposta do indivíduo à terapia com alfapeginterferona 2b/ribavirina, quer seja definida pela classificação da resposta ao tratamento anterior, ou por uma redução de HCV-RNA na ST4 (veja Tabela 3). A resposta na ST4 foi um forte fator preditivo de RVS em comparação com a resposta ao tratamento anterior e permitiu a determinação da resposta do indivíduo à interferona durante o tratamento.
Tabela 3: Resposta Virológica Sustentada (RVS) , Final de Tratamento (FDT), e Taxas de Recidiva para Pacientes que Não Responderam à Terapia Anterior
A terapia orientada pela resposta com base na resposta da ST8 é igualmente eficaz à da adição de Bocepravir ao esquema-padrão de tratamento de 48 semanas. Quarenta e seis por cento (74/162) dos indivíduos do braço Bocepravir-TOR e 52% (84/161) dos indivíduos do braço Bocepravir-PR48 responderam precocemente (indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8). Dos pacientes com resposta na ST8, 71 indivíduos apresentaram HCV-RNA indetectável na ST12 no braço Bocepravir-TOR e 81 indivíduos tinham HCV-RNA indetectável na ST12 no braço Bocepravir-PR48. Os pacientesdo grupo Bocepravir-TOR indetectáveis na ST8 que receberam 36 semanas de terapia (tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 32 semanas de Bocepravir com alfapeginterferona 2b/ribavirina) apresentaram taxa RVS de 86% (64/74) em comparação com taxa de RVS de 88% (74/84) na população pareada no braço Bocepravir-PR48 que recebeu 48 semanas de terapia (tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 44 semanas de Bocepravir com alfapeginterferona 2b/ribavirina) (veja Tabela 4).
Dentre os indivíduos que apresentavam HCV-RNA detectável na ST8, a taxa de RVS no braço Bocepravir-TOR foi de 40% (29/72) em comparação com taxa de RVS de 43% (30/70) na população pareada no braço Bocepravir-PR48 (veja Tabela 4). Trinta e oito indivíduos do braço Bocepravir-TOR e 37 indivíduos do braço Bocepravir-PR48 apresentaram HCV-RNA detectável na ST8, porém o HCV-RNA foi subsequentemente indetectável na ST12 (pacientes com resposta tardia). Os pacientes com resposta tardia do grupo Bocepravir-TOR, que receberam tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina depois 32 semanas de Bocepravir com alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidos de 12 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente, apresentaram taxa de RVS de 76% (29/38) em comparação com uma taxa de RVS de 62% (23/37) na população pareada no braço Bocepravir-PR48, que recebeu 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidas de 44 semanas de Bocepravir além de alfapeginterferona 2b/ribavirina. Esses dados denotam que em pacientes com resposta tardia, o tratamento de 36 semanas de Bocepravir em adição à alfapeginterferona 2b e ribavirina seguidas de 12 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente é adequado e que o tratamento com Bocepravir pode ser reduzido para 32 semanas nos pacientes que receberam terapia anterior.
Tabela 4: Resposta Virológica Sustentada (RVS), Final de Tratamento (FDT), e Taxas de Recidiva nos Braços Experimentais com HCV-RNA Indetectável ou Detectável na ST 8 em Pacientes sem Resposta à Terapia Anterior
A diferença no número de indivíduos que atingiram a RVS entre o braço Bocepravir-TOR e o braço Bocepravir-PR48 é explicada por desequilíbrios na resposta ao tratamento observada enquanto os indivíduos de cada braço estavam recebendo terapia idêntica antes da ST36.
As taxas de RVS dos indivíduos dos braços Bocepravir-TOR e Bocepravir-PR48 em comparação com os indivíduos que receberam alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente com os seguintes fatores basais foram as seguintes: HCV-RNA basal gt;400.000 UI/mL (57% e 66% vs. 19%), doença hepática avançada (F3/4) (44% e 68% vs. 13%), genótipo 1a (53% e 64% vs. 24%), e genótipo 1b (67% e 70% vs. 18%).
Uso com Eritropoietina nos Estudos Fase III
O uso de eritropoietina foi permitido com ou sem redução da dose de ribavirina nos estudos clínicos em indivíduos não tratados anteriormente e indivíduos que não haviam respondido à terapia anterior como terapia de suporte para controle da anemia. As diretrizes utilizadas para eritropoietina durante os estudos clínicos são apresentadas na Tabela 5. Consulte a bula da ribavirina para detalhes adicionais a respeito de ajuste posológico.
Tabela 5: Diretrizes utilizadas nos Estudos Clínicos para Uso de Eritropoietina para Pacientes com Anemia
Valor de | Tratamento | Monitoramento |
lt;10 g/dL | Iniciar eritropoietina 40.000 unidades SC, semanalmente (formulações de ação prolongada de ertropoietina DEVEM ser evitadas). | Após o início da terapia com eritropoietina, recomenda-se monitoramento semanal de valores de hemoglobina. |
gt;10 a lt;12 g/dL | Se estiver recebendo eritropoietina, reduzir a dose de eritropoietina em 25% a 50% se os níveis de hemoglobina aumentam em gt;1g/dL no período de 2 semanas ou gt;2 g/dL no período de 4 semanas. | Se hemoglobina sérica estiver estável nas medições de 4 semanas consecutivas enquanto estiver recebendo um esquema posológico estável de eritropoietina, então diminuir o monitoramento da hemoglobina a cada 2 semanas, e então, se estável, a cada 2 a 4 semanas. |
gt;12 g/dL | Suspender a dose seguinte de eritropoietina com subsequente diminuição gradual da dose para manter a variação-alvo (10-12 g/dL). | Continuar a monitorar a cada 4 semanas de terapia, ou mais frequentemente se clinicamente indicado. |
Entre todos os braços de tratamento com Bocepravir e os braços de controle em ambas as populações de estudo, a anemia foi consistentemente associada a maiores taxas de RVS, com a maioria dos indivíduos anêmicos tendo recebido eritropoietina para controlar a anemia. As taxas de RVS ficaram entre 8% e 32% mais altas em indivíduos anêmicos em comparação com indivíduos não-anêmicos nos braços de tratamento com Bocepravir dos dois estudos. A RVS também aumentou nos indivíduos que receberam eritropoietina em comparação com os indivíduos que não receberam eritropoietina.
Características Farmacológicas
Avaliação do Efeito de Bocepravir sobre o Intervalo QTc
Em um estudo randomizado, de doses múltiplas e controlado com placebo e agente ativo, o Boceprevir (substância ativa)foi avaliado quanto ao efeito sobre os intervalos QT/QTc em doses supraterapêuticas (1200 mg três vezes ao dia) e terapêuticas (800 mg três vezes ao dia) em 36 indivíduos saudáveis.
Não houve nenhuma diferença significativa no intervalo QTc entre pacientes tratados com Boceprevir (substância ativa)e placebo.
Mecanismo de Ação
Bocepravir é um inibidor da HCV NS3 protease. Bocepravir se liga de forma covalente, embora reversível, ao sítio ativo serina da NS3 protease (Ser139) através de um grupo funcional (alfa)-cetoamida para inibir a replicação viral em células hospedeiras infectadas pelo HCV.
Efeitos Farmacodinâmicos
Atividade Antiviral em Culturas de Células
A atividade antiviral do Boceprevir (substância ativa)foi avaliada em um ensaio bioquímico para inibidores lentos de ligação da NS3 protease e no sistema HCV replicon. Os valores de CI50 e CI90 para o Boceprevir (substância ativa)foram aproximadamente de 200 nM e 400 nM, respectivamente, em um ensaio de cultura celular de 72 horas. A perda de RNA replicon parece ser de primeira ordem em relação ao tempo de tratamento. O tratamento na CI90 por 72 horas resultou em queda de 1-log de RNA replicon. A exposição prolongada resultou em redução de 2-log nos níveis de RNA no 15o dia.
A avaliação de combinações variadas de Boceprevir (substância ativa)e alfainterferona 2b que produziram 90% de supressão de RNA replicon mostrou efeito aditivo; nenhuma evidência de sinergia ou antagonismo foi detectada.
Resistência
A resistência ao Bocepravir foi caracterizada nos ensaios bioquímicos e de replicon. A potência do Boceprevir (substância ativa)foi reduzida de forma importante (2 a 10 vezes) pelos seguintes aminoácidos variantes resistentes associados (RAVs): V36M, T54A, R155K e V170A. Observou-se perda de potência (gt;50 vezes) com aminoácidos variantes resistentes associados: A156T e A156V. Deve-se observar que os replicons portadores da variante A156T são menos adequados que os replicons portadores de outras RAVs. O aumento em vezes na resistência a RAVs duplos foi aproximadamente igual ao produto das resistências em vezes para os RAVs individuais.
Em uma análise agrupada de indivíduos não tratados anteriormente e indivíduos que não responderam à terapia anterior que receberam quatro semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidas de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia em combinação com alfapeginterferona 2b/ribavirina nos dois estudos Fase III, foram detectadas RAVs pós-basais em 15% de todos os indivíduos. Dentre os indivíduos tratados com Bocepravir que não atingiram Resposta Virológica Sustentada (RVS) para os quais amostras foram analisadas, 53% apresentaram RAVs detectadas no período pós-basal.
As RAVs pós-basais mais frequentemente detectadas nestes indivíduos foram substituições nas posições V36M (46%), T54A (15%), R155K (52%), e T54S (23%). Em indivíduos tratados com Bocepravir, a resposta à interferona (conforme definido por ?1-log10 declínio da carga viral na 4a Semana de Tratamento) foi associada à detecção de menores quantidades de RAVs, com 6% destes indivíduos que apresentaram RAVs em comparação com 41% dos indivíduos com lt;1-log10 de declínio da carga viral na 4a Semana de Tratamento (resposta pobre à interferona). Em indivíduos tratados com Bocepravir com amostras pós-basais analisadas quanto a RAVs, a resposta à interferona foi associada à detecção de menores quantidades de RAVs, com 31% destes indivíduos apresentando RAVs em comparação com 68% dos indivíduos com lt;1-log10 de declínio na carga viral da 4a Semana de Tratamento. A presença de RAVs basais não pareceu ter associação observável com a resposta de tratamento em indivíduos que receberam combinação de Bocepravir com alfapeginterferona e ribavirina.
Os dados de um estudo de acompanhamento prolongado em andamento em indivíduos que não atingiram a RVS com duração mediana de acompanhamento de aproximadamente 2 anos sugere que os RAVs pós-basais podem retornar ao tipo selvagem com o tempo.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e Biodisponibilidade
O Boceprevir (substância ativa)foi absorvido após administração oral com um Tmáx mediano de 2 horas. A AUC, a Cmáx, e a Cmín de estado de equilíbrio aumentaram de maneira menos que proporcional à dose e as exposições individuais se sobrepuseram consideravelmente a 800 mg e 1200 mg, sugerindo absorção reduzida em doses mais altas. O acúmulo é mínimo e o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido após aproximadamente 1 dia de administração com posologia três vezes ao dia.
Em indivíduos saudáveis que receberam 800 mg três vezes ao dia isoladamente, a exposição ao medicamento Boceprevir (substância ativa)foi caracterizada por AUC(?) de 6147 ng.h/mL, Cmáx de 1913 ng/mL e Cmín de 90 ng/mL. Os resultados farmacocinéticos foram similares entre indivíduos saudáveis e indivíduos infectados por HCV.
A biodisponibilidade absoluta de Bocepravir não foi estudada.
Efeitos dos Alimentos sobre a Absorção Oral
Bocepravir deve ser administrado com alimentos. A presença de alimentos aumentou a exposição do Boceprevir (substância ativa)em até 60% na dose de 800 mg três vezes ao dia quando administrado com uma refeição, em relação à administração em jejum. A biodisponibilidade do Boceprevir (substância ativa)foi similar independentemente do tipo de refeição (p.ex., alto teor de gorduras vs. baixo teor de gorduras) ou se tomado 5 minutos antes da refeição, durante a refeição, ou imediatamente após o término da refeição. Portanto, Bocepravir pode ser tomado independentemente do horário ou tipo de refeição.
Distribuição
O Boceprevir (substância ativa)apresenta volume de distribuição (Vd/F) médio aparente de aproximadamente 772L no estado de equilíbrio. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 75% após uma dose única de Boceprevir (substância ativa)800 mg. O Boceprevir (substância ativa)é administrado como uma mistura aproximadamente igual de dois diastereoisômeros que se convertem reciprocamente rapidamente no plasma. O diastereoisômero predominante é farmacologicamente ativo e o outro diastereoisômero é inativo.
Metabolismo
Estudos in vitro indicam que o Boceprevir (substância ativa)sofre metabolismo principalmente pela via mediada pela aldo-cetoredutase (AKR a metabólitos cetona-reduzidos que são inativos contra HCV. Após uma dose única oral de 800 mg de 14C-boceprevir, os metabólitos circulantes mais abundantes foram uma mistura diasterioisomérica de metabólitos reduzidos da cetona, com exposição média aproximadamente 4 vezes maior que a do boceprevir. O Boceprevir (substância ativa)também sofre, em menor extensão, metabolismo oxidativo mediado pela CYP3A4/5.
Eliminação
O Boceprevir (substância ativa)é eliminado com meia-vida plasmática média (t1?2) de aproximadamente 3,4 horas. O Boceprevir (substância ativa)apresenta depuração média corporal total (CL/F) de aproximadamente 161 L/h. Após uma dose oral única de 800 mg de 14C-boceprevir, aproximadamente 79% e 9% da dose foram excretados nas fezes e urina, respectivamente, com aproximadamente 8% e 3% do carbono radiativo administrado eliminado como Boceprevir (substância ativa)nas fezes e urina. Os dados indicam que o Boceprevir (substância ativa)é eliminado principalmente pelo fígado.
Populações Especiais
Uso Pediátrico
Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética de Bocepravir em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidos.
Insuficiência Hepática
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática crônica estável (leve, moderada e grave), nenhuma diferença clinicamente significativa nos parâmetros farmacocinéticos foi encontrada, não se recomenda ajuste de dose. Bocepravir, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é contraindicado para pacientes com cirrose – escore Child-Pugh gt;6 (classe B e C).
Insuficiência Renal
Nenhuma diferença clinicamente significativa nos parâmetros farmacocinéticos foi observada entre os pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) e indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para esses pacientes e pacientes com qualquer grau de insuficiência renal.
Sexo
Não se observou nenhuma diferença farmacocinética relacionada a sexo em pacientes adultos.
Raça
A análise de farmacocinética populacional de Bocepravir indicou que a raça não apresentou nenhum efeito aparente sobre a exposição.
Idade
A análise de farmacocinética populacional de Bocepravir indicou que a idade não teve nenhum efeito aparente sobre a exposição.
Cuidados de Armazenamento do Victrelis
Victrelis deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2° a 8°C) por até 24 meses. Após aberto o medicamento, o paciente poderá conservá-lo na temperatura ambiente (entre 15° e 30°C) por até 3 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características organolépticas
As cápsulas possuem uma tampa de cor marrom-amarelada com o logo ‘MSD’ impresso em vermelho e um corpo de cor esbranquiçada com o número “314” impresso em vermelho.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Dizeres Legais do Victrelis
MS 1 0029 0182
Farm Resp :
Fernando C Lemos
CRF-SP nº 16 243
Registrado e importado por:
Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda
Rua 13 de Maio, 815
Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45 987 013/0001-34.
Brasil.
Fabricado por:
MSD International GmbH
(Singapore Branch),
Cingapura.
Embalado por:
S
chering-Plough Labo N.V.
Heist-op-den-Berg,
Bélgica.
Venda sob prescrição médica.