Bula do Volibris

dr.consulta

6 anos atrás

Como o Volibris funciona?

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é a pressão alta nas artérias pulmonares, vasos sanguíneos que transportam o sangue do coração para os pulmões. Nas pessoas portadoras de HAP, essas artérias se tornam mais estreitas, e assim, o coração tem que fazer mais força para bombear o sangue através delas. Isso faz as pessoas se sentirem cansadas, ofegantes, com falta de ar e com tonturas.

Volibris faz com que as artérias pulmonares se dilatem (alarguem), facilitando a tarefa do coração em bombear o sangue através delas. Isso resulta em redução da pressão sanguínea nas artérias pulmonares e alívio dos sintomas.

Contraindicação do Volibris

Não use Volibris se você estiver grávida, planejando engravidar ou caso possa engravidar porque não está usando meios de controle da natalidade (método anticoncepcional) confiáveis. Se esse for o seu caso, informe seu médico imediatamente.

Volibris pode causar danos em fetos concebidos antes, durante ou logo depois do tratamento. Se existe a possibilidade de você engravidar, use um método de controle de natalidade (anticoncepcional) confiável durante o tratamento com Volibris. Converse com seu médico a respeito.

Não use Volibris se você tiver cicatrizes nos pulmões, de causa desconhecida (fibrose pulmonar idiopática). Se isso se aplica a você, converse com o seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com fibrose pulmonar idiopática com ou sem hipertensão pulmonar secundária.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento?.

Como usar o Volibris

Sempre tome Volibris exatamente como recomendado pelo seu médico.

Volibris deve ser engolido inteiro, preferencialmente com água e todos os dias no mesmo horário. Volibris pode ser ingerido com ou sem alimentos. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

Posologia do Volibris

A dose usual de Volibris é 5mg uma vez ao dia. Seu médico poderá aumentar a dose para 10mg uma vez ao dia.

Uso de Volibris junto com ciclosporina A

Quando administrado junto com ciclosporina A, a dose de Volibris deve ser limitada a 5mg uma vez ao dia.

Crianças e adolescentes

O uso do produto não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Idosos

Não é necessário alterar a dose de Volibris em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

É pouco provável que seja necessário um ajuste da dose em pacientes com mau funcionamento dos rins (insuficiência renal).

Insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)

A ambrisentana não foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) grave ou com elevação clinicamente significativa das enzimas do fígado (aminotransferases hepáticas). Portanto, Volibris não é recomendado para estes pacientes.

Não pare de tomar Volibris sem a orientação do seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Volibris?

Caso você esqueça uma dose de Volibris, tome o comprimido assim que se lembrar e continue o tratamento como antes. Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Volibris

Se você apresenta alguma das condições abaixo relacionadas, avise seu médico antes de usar Volibris. Ele lhe dirá se este medicamento é adequado ou não para você.

Anemia;
Doença hepática (do fígado);
Inchaço (edema);
Insuficiência cardíaca;
Doença veno-oclusiva pulmonar.

Volibris pode reduzir a contagem de espermatozoides. Se você é homem e estiver tomando Volibris, é possível que este medicamento reduza a sua contagem de espermatozoides. Converse com seu médico se você tiver alguma dúvida ou preocupação a respeito.

Antes de começar a tomar Volibris e em intervalos regulares durante o tratamento, seu médico pedirá exames de sangue para conferir:

Se você apresenta anemia (número reduzido de células vermelhas no sangue);
Se o seu fígado está funcionando adequadamente.

É importante que você faça exames de sangue regularmente durante o tratamento com Volibris.

Este medicamento contém lactose.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Volibris

Como todos os medicamentos, Volibris pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.

Experiência dos estudos clínicos centrais

A segurança da ambrisentana foi avaliada durante estudos clínicos em mais de 480 pacientes com HAP. As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas nos estudos clínicos estão relacionadas abaixo por ordem de frequência. A frequência é definida como comum (gt; 1/100 e lt; 1/10) ou incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100). As categorias de frequência de reações adversas designadas com base na experiência de ensaios clínicos podem não refletir a frequência de eventos adversos observada durante a prática clínica normal.

Reações comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Inchaço (edema), especialmente nos tornozelos e pés; dores de cabeça (cefaleia); número reduzido de células vermelhas no sangue (anemia), que pode causar fadiga, fraqueza, falta de ar e sensação de mal-estar geral; nariz escorrendo (coriza) ou entupido, garganta avermelhada e inflamada, congestão ou dores nos seios nasais; intestino preso (constipação); dor de estômago; rubor (vermelhidão da pele); palpitações (batimentos cardíacos acelerados ou irregulares), aumento das enzimas do fígado (transaminases hepáticas).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Erupção na pele; coceira; inchaço (geralmente no rosto, lábios, língua ou garganta), o que pode causar dificuldade para respirar ou engolir.

Experiência de estudos clínicos a longo prazo

A segurança em longo prazo (gt;3 meses) de ambrisentana foi avaliada em mais de 500 pacientes com HAP. As reações adversas ao medicamento provenientes dos dados do estudo clínico não controlado por placebo são listados abaixo. As frequências são definidas como muito comuns (?1/10) e comum (?1/100, lt;1/10).

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Número reduzido de células vermelhas no sangue (anemia), tontura, dores de cabeça (cefaleia), palpitações, rubor (incluindo ondas de calor), nariz entupido, sinusite, nasofaringite, dificuldade de respirar (dispneia), dor abdominal (incluindo superior e inferior), náusea, cansaço (fadiga), retenção de líquido, inchaço.

Reações comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reações alérgicas (incluindo reação ao medicamento), vômito, intestino preso (constipação), erupção na pele (erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular e erupção cutânea prurítica), perda ou diminuição da força física (astenia), visão turva.

Outros efeitos colaterais

A frequência dos seguintes efeitos colaterais não é conhecida:

Anemia (número reduzido de células vermelhas no sangue) que pode precisar de transfusão, fraqueza do coração (insuficiência cardíaca associada com inchaço/edema); agravamento da falta de ar pouco após a primeira dose de Volibris, náuseas, vômitos, tontura, lesões no fígado (hepática), inflamação no fígado desencadeada por anticorpos gerados pelo próprio organismo (hepatite autoimune), fraqueza,cansaço, visão turva ou outros distúrbios visuais.

Casos de inflamação no figado desencadeada por anticorpos gerados pelo próprio organismo (hepatite autoimune), incluindo casos de exarcebação deste tipo de hepatite, e lesões no fígado (hepática) de causa incerta, foram relatados durante o período de tratamento com Volibris.

Se um ou mais dos efeitos colaterais listados nesta bula se agravarem ou se você observar algum efeito colateral que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Volibris

Fertilidade

Se você é mulher em idade fértil, seu médico pedirá um teste de gravidez antes de você começar a tomar Volibris e em intervalos regulares durante o tratamento com este medicamento.

Gravidez e amamentação

Volibris não deve ser utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não se sabe se Volibris afeta a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não dirija nem opere máquinas caso você não se sinta bem.

Composição do Volibris

Apresentação

Volibris comprimidos revestidos, contendo 5 mg ou 10 mg de ambrisentana, é apresentado em caixas com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido de Volibris 5 mg contém

Ambrisentana	5 mg
Excipiente*	1 comprimido

Cada comprimido de Volibris 10 mg contém

Ambrisentana	10 mg
Excipiente*	1 comprimido

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e opadry (álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, macrogol, lecitina, vermelho FDamp;C nº40/ vermelho Allura).

Superdosagem do Volibris

Caso você acidentalmente tome uma superdose de Volibris, peça orientação a seu médico. Não há antídoto específico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Volibris

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Volibris

Resultados de eficácia

Tratamento da hipertensão arterial pulmonar

Dois estudos de eficácia e segurança de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, multicêntricos, de 12 semanas, em 393 pacientes com HAP foram concluídos. Os dois estudos tiveram desenhos idênticos, com exceção das doses de Ambrisentana (substância ativa) e da região geográfica dos centros de investigação. As doses selecionadas para o primeiro estudo corresponderam a 5 e 10 mg por dia (192 indivíduos), enquanto o segundo estudo avaliou 2,5 e 5 mg por dia (202 indivíduos). O endpoint primário do estudo foi a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (TC6M). Além disso, tempo até o agravamento clínico, classe funcional da OMS, dispneia e Pesquisa de Saúde SF-36 foram avaliados para eficácia.

Foi observado aumento na distância percorrida no TC6M quatro semanas após a introdução do tratamento com Ambrisentana (substância ativa), com relação dose-resposta observada após 12 semanas de tratamento. Os resultados do AMB-321 demonstraram que 5 mg e 2,5 mg via oral (VO) 1x/d de Ambrisentana (substância ativa) melhoraram a distância percorrida no TC6M corrigida para placebo em 59,4 metros (p lt; 0,001) e 32,3 metros (p = 0,022), respectivamente. Do mesmo modo, os resultados do AMB-320 demonstraram que 10 mg e 5 mg VO 1x/d de Ambrisentana (substância ativa) melhoraram a distância percorrida no TC6M corrigida para placebo em 51,4 metros (p lt; 0,001) e 30,6 metros (p = 0,008), respectivamente.

Uma melhora significativa na distância percorrida no TC6M foi observada para cada grupo de dosagem de Ambrisentana (substância ativa) em comparação a placebo. Portanto, a análise pré-especificada dos endpoints secundários dos dois estudos individuais controlados com placebo, assim como a análise combinada desses estudos, focou o grupo de Ambrisentana (substância ativa) combinado. Os estudos individuais não tinham poder estatístico para examinar endpoints secundários. Uma vez que o maior tamanho da amostra da análise combinada de fase III possuía o maior poder para examinar os endpoints secundários, ela forneceu estimativas mais precisas dos efeitos terapêuticos da Ambrisentana (substância ativa).

O tempo até o agravamento clínico, um indicador de progressão da doença, foi um endpoint secundário central nos dois estudos de fase III controlados com placebo. O teste de classificação logarítmica para a comparação do grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) versus placebo demonstrou retardo significativo no tempo até o agravamento clínico de HAP, observado em indivíduos recebendo Ambrisentana (substância ativa) (p lt; 0,001). Além disso, a razão de riscos correspondeu a 0,29 (IC 95%: 0,14 a 0,59), indicando redução de 71% na probabilidade de agravamento clínico durante o período de tratamento de 12 semanas para indivíduos recebendo Ambrisentana (substância ativa) em comparação a placebo. As conclusões da análise combinada foram sustentadas por tendências semelhantes nos estudos individuais.

No AMB-320, foi observado aumento de duas vezes no número de indivíduos com um evento de agravamento clínico no grupo de placebo em comparação a cada um dos grupos de dosagem de Ambrisentana (substância ativa). Contudo, a comparação por classificação logarítmica do grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) versus placebo não demonstrou diferença estatisticamente significativa no tempo até o agravamento clínico de HAP (p = 0,214). No AMB-321, foi observado aumento de quatro vezes no número de indivíduos com um evento de agravamento clínico no grupo de placebo em comparação a cada um dos grupos de dosagem de Ambrisentana (substância ativa). O teste de classificação logarítmica demonstrou retardo significativo no tempo até o agravamento clínico de HAP na comparação do grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) versus placebo (p lt; 0,001).

A análise primária da classe funcional da OMS utilizou uma variação de 7 pontos a partir da escala basal (+3, +2, +1, 0, -1, -2, -3). Alterações positivas (+1, +2 ou +3) indicavam deterioração na classe funcional da OMS, e alterações negativas (-1, -2 ou -3), melhora na classe funcional da OMS. Para a análise combinada, o grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) demonstrou melhora geral estatisticamente significativa na alteração a partir da classe funcional da OMS basal na Semana 12 em comparação ao placebo (p = 0,009).

O efeito terapêutico positivo observado no grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) deveu-se, primariamente, à redução de cinco vezes na porcentagem de indivíduos que apresentaram deterioração de pelo menos uma classe OMS em comparação a placebo. Tendências semelhantes foram observadas nas análises individuais do AMB-320 (p = 0,036) e do AMB-321 (p = 0,117), mas não foram estatisticamente significativas de acordo com os procedimentos estatísticos pré-especificados.

Para a Pesquisa de Saúde SF-36, análise de medidas repetidas demonstrou que a melhora observada na escala de funcionamento físico no grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) foi significativamente maior que com placebo (p = 0,003). Foi observada melhora para cada um dos grupos de dosagem de Ambrisentana (substância ativa) em comparação ao placebo. Contudo, uma relação dose-resposta não foi aparente. Também foram observadas melhoras no grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) em comparação ao placebo no resumo do componente físico geral e para as escalas individuais de papel físico, vitalidade e saúde geral.

A alteração ajustada para placebo a partir do valor basal no índice de dispneia de Borg (IDB) correspondeu a -0,85 (IC 95%: -1,30 a – 0,39, p lt; 0,001) para o grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa). Melhoras clinicamente relevantes no IDB também foram observadas na Semana 12 para cada grupo de dosagem de Ambrisentana (substância ativa) em comparação a placebo. Essas melhoras pareceram ser maiores para o grupo de 10 mg em comparação aos grupos de 2,5 e 5 mg. Reduções clinicamente relevantes a partir do valor basal no IDB foram observadas no grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa) em comparação a placebo no AMB-3201 e AMB-321. 2 Essa melhora foi estatisticamente significativa no AMB-321 (p = -1,1; 0,019). Devido ao procedimento pré-especificado de múltiplas comparações, essa melhora não foi considerada estatisticamente significativa no AMB-320, apesar de um pequeno valor de p (p = -0,6; 0,017).

Pacientes inscritos nos estudos de fase III foram elegíveis para um estudo de extensão. O acompanhamento de longo prazo dos indivíduos tratados com Ambrisentana (substância ativa) nos estudos controlados com placebo de fase III e em sua extensão aberta (N = 383) mostra que 93% (95% CI:90,9 a 95,9) ainda estavam vivos após um ano (estimativa Kaplan-Meier) e, destes, 91% (287/314) dos que ainda estavam recebendo Ambrisentana (substância ativa) estavam recebendo esta em monoterapia.

Após 2 anos, 85% (95% CI: 81,7 a 88,9) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan- Meier) e 83% dos que continuavam recebendo Ambrisentana (substância ativa) estavam em monoterapia. Após 3 anos, 79% (95% CI: 75,2 a 83,4) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 79% dos que continuavam recebendo Ambrisentana (substância ativa) estavam recebendo monoterapia. As melhoras na linha de base no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram mantidas com o tratamento de longo prazo de até 3 anos na extensão dos estudos de Fase III.

As melhoras na distância percorrida no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram geralmente mantidas por no mínimo 48 semanas com Ambrisentana (substância ativa) nos estudos de Fase III e, geralmente, por até três anos nos estudos de fase II.

A eficácia da Ambrisentana (substância ativa) pareceu semelhante quando administrada isoladamente ou em combinação com sildenafila e/ou um prostanoide, embora o tamanho do estudo não permitisse comparações definitivas entre os subgrupos.

Falta de benefícios e aumento de hospitalizações na fibrose pulmonar idiopática

Foi realizado um estudo com 492 pacientes com fibrose pulmonar idiopática [FPI] (Ambrisentana (substância ativa) N=329, placebo N=163), dos quais 11% tinham hipertensão pulmonar secundária (OMS classe III), mas foi encerrado precocemente quando se concluiu que o endpoint primário de eficácia não poderia ser alcançado.

Neste estudo, os pacientes foram randomizados com Ambrisentana (substância ativa) ou placebo na relação 2:1. Noventa eventos (27%) de progressão da FPI (incluindo hospitalizações por causas respiratórias) ou morte foram observados no grupo Ambrisentana (substância ativa) comparado a 28 eventos (17%) no grupo placebo.

A avaliação dos componentes de endpoints primários indicou que houve taxas mais altas de hospitalizações por causas respiratórias, mortes e redução na função respiratória no grupo Ambrisentana (substância ativa) versus placebo.

A Ambrisentana (substância ativa) é contraindicada para pacientes com FPI com ou sem hipertensão pulmonar secundária.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) na avaliação basal e após 12 semanas (n = 29) em um estudo de fase II. O tratamento com Ambrisentana (substância ativa) resultou em aumento significativo do índice cardíaco médio (+0,3 L/min/m²; IC de 95%: 0,15 a 0,51; p lt; 0,001) e em diminuição da pressão média na artéria pulmonar (-5,2 mmHg; IC de 95%: -7,6 a -2,9; p lt; 0,001) e da resistência pulmonar vascular média (-2,8 mmHg/L/min; IC de 95%: -3,8 a -1,8; p lt; 0,001) no grupo combinado de Ambrisentana (substância ativa).

Em pacientes com HAP, foi demonstrado que reduções do peptídeo natriurético do tipo B (BNP) correspondiam a melhoras na hemodinâmica e na distância percorrida no TC6M A análise combinada dos resultados de dois estudos controlados com placebo de fase III demonstrou que as concentrações plasmáticas de BNP diminuíram em pacientes que receberam Ambrisentana (substância ativa) por 12 semanas. A concentração plasmática média geométrica de BNP aumentou 11% no grupo de placebo e diminuiu 29% nos grupos de 2,5 mg, 30% no grupo de 5 mg e 45% no de 10 mg (p lt; 0,001 para cada grupo de dosagem). Foi observada associação positiva entre a alteração de BNP e a melhora na classe OMS na Semana 12.

Mecanismo de ação

A Ambrisentana (substância ativa) é um antagonista do receptor de endotelina (ARE) seletivo do receptor de endotelina tipo A (ETA), da classe do ácido propanoico e ativo por via oral. A endotelina desempenha papel significativo na fisiopatologia da HAP.

A Ambrisentana (substância ativa) bloqueia o subtipo de receptor ETA localizado, predominantemente, nas células musculares lisas vasculares e nos miócitos cardíacos. Isso previne a ativação mediada por endotelina de sistemas mensageiros secundários que resultam em vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas.

Espera-se que a seletividade da Ambrisentana (substância ativa) para o receptor ET_A em relação ao ET_B mantenha a produção dos vasodilatadores óxido nítrico e prostaciclina mediada por este receptor.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Ambrisentana (substância ativa) é absorvida rapidamente em humanos. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) da Ambrisentana (substância ativa) tipicamente ocorrem ao redor de 1,5 hora após a administração oral, tanto em jejum quanto após alimentação. A C_máx e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (ASC) aumentam de modo proporcional à dose ao longo da faixa de dosagem terapêutica. O estado de equilibrio geralmente é atingido após quatro dias de administração repetida.

Estudo sobre o efeito dos alimentos envolvendo a administração da Ambrisentana (substância ativa) a voluntários sadios em jejum e com uma refeição rica em gorduras indicou que a C_máx diminuiu em 12%, enquanto a ASC permaneceu inalterada. Essa diminuição na concentração máxima não é clinicamente significativa. Portanto, a Ambrisentana (substância ativa) pode ser ingerida com ou sem alimentos.

Distribuição

A Ambrisentana (substância ativa) apresenta ligação elevada a proteínas plasmáticas. A ligação da Ambrisentana (substância ativa) com essas proteínas in vitro correspondeu, em média, a 98,8% e foi independente da concentração na faixa de 0,2-20 microgramas/mL. A Ambrisentana (substância ativa) liga-se primariamente à albumina (96,5%) e, em menor extensão, à ?1-glicoproteína ácida.

A distribuição da Ambrisentana (substância ativa) para os eritrócitos é baixa, com razão média sangue: plasma de 0,57 no sexo masculino e 0,61 no sexo feminino.

Metabolismo

A Ambrisentana (substância ativa) é glicuronidada por várias enzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) para formar glicuronídeo de Ambrisentana (substância ativa). A Ambrisentana (substância ativa) também sofre metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A4 e, em menor grau, por CYP3A5 e CYP2C19, para formar 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa), posteriormente glicuronidado para glicuronídeo de 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa). No plasma, a ASC de 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa) representa aproximadamente 4% em relação à ASC da Ambrisentana (substância ativa) original. Além disso, a afinidade de ligação de 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa) com o receptor ETA humano é mais de 100 vezes menor que a da Ambrisentana (substância ativa). Portanto, não se espera que 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa) contribua para a atividade farmacológica da Ambrisentana (substância ativa).

Estudos in vitro usando culturas de hepatócitos de ratos e humanos demonstraram que a Ambrisentana (substância ativa) é um possível substrato do transportador de influxo hepático OATP e do transportador de efluxo P-gp, mas não da proteína cotransportadora de influxo ou efluxo hepático sódio-taurocolato (NTCP) ou bomba exportadora de sais biliares (BESB), respectivamente.

Dados in vitro mostraram que, em concentrações terapêuticas, a Ambrisentana (substância ativa) não inibe UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou as enzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4. Estudos in vitro adicionais mostraram que a Ambrisentana (substância ativa) não inibe o cotransportador de sódio-taurocolato (NTCP), a bomba exportadora de ânions orgânicos (OATP) ou a bomba exportadora de sais biliares (BESB). Além disso, a Ambrisentana (substância ativa) não induz a proteína de resistência a múltiplos medicamentos de isoforma 2 (MRP2), a glicoproteína P (P-gp) ou a BESB.

Os efeitos da Ambrisentana (substância ativa) em estado estável (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de uma única dose de varfarina (25 mg), medidos pelo tempo de protrombina (TP) e pela razão normalizada internacional (INR), foram investigados em 20 voluntários sadios. A Ambrisentana (substância ativa) não apresentou nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética ou a farmacodinâmica de varfarina. Do mesmo modo, a coadministração com varfarina não afeta a farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa).

O efeito da administração por sete dias de sildenafila (20 mg três vezes ao dia) sobre a farmacocinética da dose única da Ambrisentana (substância ativa) e o efeito da administração por sete dias da Ambrisentana (substância ativa) (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética da dose única de sildenafila foram investigados em 19 voluntários sadios. Com exceção do aumento de 13% na C_máx de sildenafila após coadministração da Ambrisentana (substância ativa), não houve alterações nos parâmetros farmacocinéticos de sildenafila, N-desmetil-sildenafil e Ambrisentana (substância ativa). Esse discreto aumento na C_máx de sildenafila não é considerado clinicamente relevante.

Em voluntários sadios que recebem tadalafila (40 mg uma vez ao dia), a administração concomitante de dose única da Ambrisentana (substância ativa) (10 mg) não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) ou de seu metabólito 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa). Do mesmo modo, a farmacocinética de dose única de tadalafila (40 mg) não foi afetada por múltiplas doses da Ambrisentana (substância ativa) (10 mg uma vez ao dia).

Os efeitos da administração repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg duas vezes ao dia) na farmacocinética de Ambrisentana (substância ativa) (5 mg uma vez ao dia) no estado de equilíbrio e o efeito da administração repetida de Ambrisentana (substância ativa) (5 mg uma vez ao dia) na farmacocinética da ciclosporina A (100- 150 mg duas vezes ao dia) no estado de equilíbrio foram investigadas em voluntários sadios. A C_máx e a ASC (0-t) de Ambrisentana (substância ativa) aumentaram (48% e 121%, respectivamente) na presença de múltiplas doses de ciclosporina A. Tomando por base essas alterações, recomenda-se a administração de 5 mg de Ambrisentana (substância ativa) uma vez ao dia quando coadministrada com ciclosporina A. No entanto, múltiplas doses de Ambrisentana (substância ativa) não apresentaram efeito clínico relevante na exposição à ciclosporina A, e nenhum ajuste de dose de ciclosporina A se justifica.

Os efeitos da administração repetida de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética da dose única de 10 mg de Ambrisentana (substância ativa) foram investigados em 16 voluntários sadios. As exposições à Ambrisentana (substância ativa) medidas por ASC_(0-inf) e C_máx aumentaram em 35% e 20%, respectivamente. É improvável que essa alteração na exposição apresente relevância clínica. Portanto, a Ambrisentana (substância ativa) pode ser coadministrada com cetoconazol. Baseado nos resultados dessa investigação, não se justifica nenhum ajuste de dose para coadministração com inibidores de CYP3A.

Os efeitos da administração aguda e repetida de rifampicina (600 mg uma vez ao dia) na farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) (10 mg uma vez ao dia) no estado de equilíbrio foram investigadas em voluntários sadios. Acompanhando as doses iniciais de rifampicina, foi observado aumento transitório na ASC _(0-t) de Ambrisentana (substância ativa) (87% e 79% após a primeira e segunda doses de rifampicina, respectivamente). Entretanto, não há efeito clinico relevante na exposição à Ambrisentana (substância ativa) no dia 7, seguido de administração de múltiplas doses de rifampicina. Nenhum ajuste de dose é necessário para administração concomitante com rifampicina.

O efeito de ritonavir na farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) no estado de equilíbrio e o efeito da Ambrisentana (substância ativa) na farmacocinética do ritonavir no estado de equilíbrio foram estudados em voluntários sadios. A coadministração de ritonavir (100mg uma vez ao dia) com Ambrisentana (substância ativa) (5mg uma vez ao dia) durante dez dias resultou em uma pequena alteração na exposição da Ambrisentana (substância ativa), com aumento de 7% na C_máx e uma diminuição de 5% na ASC (O-T) de Ambrisentana (substância ativa). Nenhuma mudança significativa foi observada na exposição de ritonavir (C_máx ou ASC (O-T)) quando coadministrado com Ambrisentana (substância ativa). Com base nesses resultados, ritonavir não tem efeitos significativos na farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) e a esta não tem efeitos significativos na farmacocinética de ritonavir nas doses testadas.

O efeito do tacrolimo na farmacocinética de Ambrisentana (substância ativa) no estado de equilíbrio foi estudado em voluntários sadios. A coadministração do tacrolimo (dose oral de 0.05 mg/Kg duas vezes ao dia) com Ambrisentana (substância ativa) (5mg uma vez ao dia) durante seis dias resultou em uma diminuíção de 3% na C_máxe nenhuma mudança na ASC (O-T) de Ambrisentana (substância ativa), indicando que tacrolimus não tem nenhum efeito significativo na farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa).

O efeito do micofenolato de mofetila (MMF) na farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) no estado de equilíbrio e o efeito da Ambrisentana (substância ativa) na farmacocinética do ácido micofenólico (MPA) e ácido micofenólico glucoronídios (MPAG), metabólitos do MMF, no estado de equilíbrio foram estudados em voluntários sadios. A coadministração do MMF (1000 mg duas vezes ao dia) com Ambrisentana (substância ativa) (5 mg uma vez ao dia) durante cinco dias resultou em uma ligeira diminuição na exposição da Ambrisentana (substância ativa), com uma diminuíção de 8% e 4% na C_máx e ASC (O-T) da Ambrisentana (substância ativa), respectivamente. Nenhuma alteração significativa foi observada nos parâmetros farmacocinéticos (C_máx ou ASC (O-T)) do MPA ou MPAG no estado de equilíbrio quando MMF foi coadministrado com Ambrisentana (substância ativa), com exceção de um aumento estatisticamente significativo de 14% no C_máxdo MPA. Esse pequeno aumento estatísticamente significativo não é considerado clinicamente relevante. Baseado nesses resultados, o MMF não tem efeito significativo na farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa), e esta não tem efeito clínico relevante na farmacocinética dos metabólitos do MMF, MPA ou MPAG.

Os efeitos da administração repetida da Ambrisentana (substância ativa) (10 mg) sobre a farmacocinética de digoxina em dose única foram estudados em 15 voluntários sadios. Múltiplas doses de Ambrisentana (substância ativa) resultaram em discretos aumentos na ASC (0-última) e concentrações mínimas de digoxina, além de aumento de 29% na C_máx de digoxina. O aumento na exposição à digoxina observado na presença de múltiplas doses de Ambrisentana (substância ativa) não foi considerado clinicamente relevante e nenhum ajuste da dose da Ambrisentana (substância ativa) se justifica.

Os efeitos da administração da Ambrisentana (substância ativa) por 12 dias (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética da dose única de contraceptivo oral com 1 mg de noretindrona e 35 microgramas de etinilestradiol foram estudados em voluntárias sadias. A C_máx e a ASC (0-?) diminuíram discretamente para etinilestradiol (8% e 4%, respectivamente) e aumentaram discretamente para noretindrona (13% e 14%, respectivamente). As alterações na exposição à etinilestradiol e noretindrona foram pequenas e provavelmente não têm significado clínico.

Eliminação

A Ambrisentana (substância ativa) e seus metabólitos são eliminados primariamente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-hepático. Nas fezes, 40% da dose são recuperados como Ambrisentana (substância ativa) original e 21% como 4-hidroximetil Ambrisentana (substância ativa). Aproximadamente 22% da dose administrada são recuperados na urina após administração oral, com 3,3% correspondendo a Ambrisentana (substância ativa) inalterada e o restante a metabólitos glicuronídeos. A meia-vida de eliminação plasmática no estado de equilíbrio variou de 13,6 a 16,5 horas em voluntários sadios e de 12,9 a 17,9 horas em pacientes com HAP.

Farmacocinética em populações especiais

Idade e gênero

Com base nos resultados de análise farmacocinética populacional em voluntários sadios e pacientes com HAP, a farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) não foi influenciada de modo significativo pelo gênero ou pela idade.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) não foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave ou com elevação clinicamente significativa das aminotransferases hepáticas. Contudo, seria esperado que a insuficiência hepática aumentasse a exposição (C_máx e ASC) à Ambrisentana (substância ativa), uma vez que as principais vias de metabolismo consistem em glicuronidação e, em menor grau, oxidação, com subsequente eliminação na bile. A magnitude desse efeito e possíveis impactos sobre a segurança e a eficácia não foram avaliados. Portanto, a Ambrisentana (substância ativa) não é recomendada nesta população.

De acordo com o modelo farmacocinético populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocinéticos de indivíduos de estudos clínicos que receberam a Ambrisentana (substância ativa), houve relação significativa entre o CL/F deste medicamento e a função hepática, avaliada pela bilirrubina total. Contudo, a magnitude da alteração da bilirrubina total foi relativamente pequena.

Insuficiência renal

A farmacocinética da Ambrisentana (substância ativa) não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal. Contudo, o metabolismo e a excreção renais da Ambrisentana (substância ativa) são mínimos e, consequentemente, é pouco provável que a insuficiência renal aumente significativamente a exposição à Ambrisentana (substância ativa).

De acordo com o modelo farmacocinético populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocinéticos de indivíduos de estudos clínicos que receberam a Ambrisentana (substância ativa), houve relação significativa entre o CL/F da Ambrisentana (substância ativa) e a função renal, avaliada pelo clearance de creatinina (Clcr). Contudo, a magnitude na alteração do clearance de Ambrisentana (substância ativa) foi relativamente modesta e tem pouca probabilidade de apresentar relevância clínica.

Cuidados de Armazenamento do Volibris

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Volibris 5mg

Comprimido rosa claro, quadrado.

Volibris 10mg

Comprimido rosa escuro, oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Volibris

Reg. MS: 1.0107.0281

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Patheon Inc.
2100 Syntex Court Mississauga
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Registrado e importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
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CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médico.