Bula do Xyntha

• O controle e a prevenção de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A e;
• Profilaxia cirúrgica em pacientes com hemofilia A.

Alfamoroctocogue (substância ativa) é apropriado para uso em crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos.

Alfamoroctocogue (substância ativa) não contém fator de von Willebrand e, portanto, não é indicado para doença de Von Willebrand.

Contraindicação do Xyntha

Alfamoroctocogue (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da fórmula.

Alfamoroctocogue (substância ativa) não foi estudado em pacientes com histórico conhecido de hipersensibilidade a proteínas de hamster.

Alfamoroctocogue (substância ativa) pode ser contraindicado a pacientes com histórico conhecido de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula e a pacientes com histórico conhecido de hipersensibilidade a proteínas de hamster.

Como usar o Xyntha

O tratamento com Alfamoroctocogue (substância ativa) deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de hemofilia A.

A posologia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e da condição clínica do paciente. Cada paciente pode variar em sua resposta ao fator VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes meias-vidas. As doses administradas devem ser tituladas conforme a resposta clínica do paciente. Na presença de um inibidor, doses mais altas ou tratamento específico apropriado podem ser necessários. O ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi analisado em estudos clínicos.

Alfamoroctocogue (substância ativa) é apropriado para uso em adultos e crianças. Ver também Uso Pediátrico abaixo.

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UIs), que estão relacionadas ao padrão internacional atual da Organização Mundial de Saúde (WHO) para atividade de fator VIII. A atividade de fator VIII no plasma é expressa como uma porcentagem (em relação ao plasma humano normal) ou em UIs (em relação a um Padrão Internacional para fator VIII no plasma).

Uma UI de atividade de fator VIII corresponde aproximadamente à quantidade de fator VIII em um mL de plasma humano normal. O cálculo da dosagem necessária de fator VIII baseia-se no achado empírico de que, em média, 1 UI de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade de fator VIII no plasma em 2 UI/dL.

A dosagem necessária é determinada por meio da seguinte fórmula:

Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator VIII (% do normal ou UI/dL) x 0,5 (UI/kg por UI/dL).

A potência declarada no rótulo de Alfamoroctocogue (substância ativa) baseia-se no ensaio de substrato cromogênico da Farmacopeia Europeia em que a potência padrão de fabricação da Wyeth foi calibrada utilizando um ensaio de coagulação de um estágio. Este método de designação de potência pretende harmonizar Alfamoroctocogue (substância ativa) com o monitoramento clínico, utilizando um ensaio de coagulação de estágio único. Com produtos de fator VIII recombinante, o monitoramento clínico utilizando ensaio cromogênico geralmente produz resultados superiores aos obtidos com o ensaio de coagulação de estágio único.

Dados clínicos corroboram o uso do ensaio de coagulação de estágio único para monitoramento da terapia com Alfamoroctocogue (substância ativa).

Com base em seu regime atual, indivíduos com hemofilia A devem ser instruídos a trazer um suprimento adequado de produto de fator VIII para o tratamento antecipado quando forem viajar. Os pacientes devem ser instruídos a consultarem seus profissionais de saúde antes da viagem.

Um monitoramento preciso da terapia de reposição por meio de ensaio da atividade de fator VIII no plasma deve ser considerado, principalmente, no caso de intervenção cirúrgica.

Uso em Idosos

Estudos clínicos de Alfamoroctocogue (substância ativa) não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Posologia para o Controle e a Prevenção de Episódios Hemorrágicos

No caso dos seguintes eventos hemorrágicos, deve-se considerar manter a atividade de fator VIII acima ou dentro dos níveis plasmáticos (em % do normal ou em UI/dL) descritos abaixo para o período indicado.

Posologia para Profilaxia Cirúrgica

Alfamoroctocogue (substância ativa) foi administrado profilaticamente em um estudo clínico principal em pacientes adolescentes e adultos tratados anteriormente com uma dose de 30 ± 5 UI/kg administrada 3 vezes por semana.

No caso dos seguintes eventos de sangramento, consideração deve ser dada à manutenção da atividade do fator VIII, igual ou acima do nível plasmático (em % do normal ou em UI/dL) traçado abaixo para o período indicado.

O monitoramento de terapia de reposição através de atividade plasmática de fator VIII é recomendado, particularmente para intervenção cirúrugica.

O quadro a seguir pode ser utilizado para orientação da dose em cirurgia:

Inibidores

Pacientes que utilizam terapia de reposição de fator VIII devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores de fator VIII. Se os níveis plasmáticos esperados de atividade de fator VIII não forem obtidos ou se o sangramento não for controlado com uma dose apropriada, deve ser realizado um ensaio para determinar se um inibidor de fator VIII está presente.

Em pacientes com inibidores (especialmente inibidores de nível alto, acima de 5 Unidades Bethesda, BUs), a terapia de fator VIII pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas. O tratamento desses pacientes deve ser realizado por médicos com experiência no cuidado de pacientes com hemofilia.

Administração

Alfamoroctocogue (substância ativa) é administrado por infusão intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado com a seringa preenchida de diluente (solução de cloreto de sódio a 0,9%, 4 mL). Os medicamentos parenterais devem ser visualmente inspecionados quanto à partículas suspensas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Alfamoroctocogue (substância ativa) deve ser administrado utilizando o conjunto de infusão fornecido neste kit e a seringa preenchida de diluente fornecida ou uma seringa plástica, simples, estéril e descartável. Além disso, a solução deve ser retirada do frasco-ampola utilizando-se o adaptador de frasco-ampola.

1. Encaixar a seringa na extremidade luer do tubo do conjunto de infusão fornecido.
2. Aplicar um torniquete e preparar o local de injeção limpando bem a pele com o lenço umedecido com álcool fornecido no kit.

3. Realizar a venopunção conforme orientado pelo seu médico. Inserir a agulha no tubo do conjunto para infusão na veia, conforme orientado pelo profissional de saúde e retirar o torniquete. Retirar qualquer ar do tubo do conjunto para infusão puxando a seringa. O produto reconstituído Alfamoroctocogue (substância ativa) deve ser injetado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente.

Após a conclusão do tratamento com Alfamoroctocogue (substância ativa), retirar o conjunto para infusão e descartar. Descartar toda a solução não utilizada, o(s) frasco(s)-ampola(s) vazio(s) e as agulhas e seringas usadas, que podem machucar outras pessoas se não manuseadas adequadamente, em uma caixa coletora apropriada para descarte.

Dose Omitida

Caso haja o esquecimento da utilização de Alfamoroctocogue (substância ativa) no horário estabelecido, o paciente deve administrá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve-se desconsiderar a dose esquecida e administrar apenas a próxima dose. Neste caso, o paciente não deve receber dose duplicada. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Compatibilidades e Incompatibilidades

Na ausência de estudos de incompatibilidade, Alfamoroctocogue (substância ativa) reconstituído não deve ser administrado no mesmo tubo ou recipiente que outros produtos medicamentosos. Os componentes do kit para infusão fornecidos nesta embalagem são compatíveis com Alfamoroctocogue (substância ativa) para administração.

Manuseio

Alfamoroctocogue (substância ativa), quando reconstituído, contém polissorbato 80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de di- (2-etil-hexil)ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isto deve ser considerado durante a preparação e administração de Alfamoroctocogue (substância ativa), incluindo o tempo de conservação em um recipiente de PVC após a reconstituição.

Reconstituição

Lavar sempre as mãos antes de realizar os procedimentos a seguir. Técnica asséptica (ou seja, limpar e manter livre de germes) deve ser utilizada durante o procedimento de reconstituição. Todos os componentes usados na reconstituição e administração deste produto devem ser utilizados o mais rápido possível após a abertura de suas embalagens estéreis para minimizar exposição desnecessária à atmosfera.

Alfamoroctocogue (substância ativa) é administrado por infusão intravenosa (IV) após reconstituição com a seringa preenchida de diluente fornecida (solução de cloreto de sódio a 0,9%).

Observação:

Caso você utilize mais de um frasco-ampola de Alfamoroctocogue (substância ativa) por infusão, cada frasco-ampola deve ser reconstituído conforme as instruções a seguir. A seringa preenchida de diluente deve ser retirada deixando o adaptador do frasco-ampola no lugar e uma única seringa grande separada, com “luer lock” pode ser usada para retirar os conteúdos reconstituídos de cada frasco-ampola. Não desconectar as seringas preenchidas de diluente ou a seringa grande com “luer lock“ até você estar pronto para conectar a seringa grande com luer ao próximo adaptador de frasco-ampola.

1. Deixar os frascos-ampolas de Alfamoroctocogue (substância ativa) liofilizado e da seringa preenchida de diluente atingirem temperatura ambiente.
2. Retirar a tampa plástica tipo flip-top do frasco-ampola de Alfamoroctocogue (substância ativa) para exibir as porções centrais dos tampões de borracha.

3. Limpar a parte superior do frasco-ampola com o lenço umedecido com álcool fornecido ou usar outra solução antisséptica e deixar secar. Após a limpeza, não tocar no tampão de borracha ou permitir que ele toque em qualquer superfície.
4. Retirar a cobertura da embalagem plástica transparente do adaptador do frasco-ampola. Não retirar o adaptador da embalagem.
5. Colocar o frasco-ampola em uma superfície plana. Enquanto segura a embalagem do adaptador, colocar o adaptador do frasco-ampola sobre o frasco-ampola e pressionar firmemente a embalagem até a ponta do adaptador penetrar no tampão do frasco. Deixar o adaptador com a embalagem.

6. Segurar a haste do êmbolo conforme mostrado na imagem. Evitar contato com o cabo da haste do êmbolo. Acoplar a extremidade rosqueada da haste do êmbolo à seringa preenchida de diluente, inserindo a haste na abertura do batoque da seringa e empurrando e girando a haste firmemente até ficar presa no batoque.

7. Quebrar a tampa de ponta de plástico antiadulteração da seringa preenchida de diluente rompendo o picote da tampa. Isto é feito movendo dobrando a tampa para cima e para baixo até o picote ser rompido. Não tocar o interior da tampa ou a ponta da seringa. A seringa preenchida de diluente pode precisar ser tampada novamente (se Alfamoroctocogue (substância ativa) reconstituído não for administrado imediatamente), então, deixar de lado, colocando-a na parte superior.

8. Remover a embalagem do adaptador e descartá-la.

9. Colocar o frasco-ampola em uma superfície plana. Conectar a seringa preenchida de diluente ao adaptador do frasco-ampola inserindo a ponta da seringa na abertura do adaptador enquanto empurra e gira firmemente a seringa no sentido horário até haver a conexão.

10. Pressionar lentamente a haste do êmbolo para injetar todo o diluente no frasco-ampola de Alfamoroctocogue (substância ativa).

11. Sem retirar a seringa, girar suavemente o frasco-ampola até o pó ser dissolvido.

Observação:

A solução final deve ser visualmente inspecionada quanto à partículas suspensas antes da administração. A solução deve ter aspecto límpido a levemente opalescente e incolor. Se não estiver, a solução deve ser descartada e um novo kit deve ser utilizado.

12. Certificar-se que toda a haste do êmbolo da seringa ainda esteja totalmente pressionada, inverter o frascoampola e retirar lentamente toda a solução por meio do adaptador do frasco-ampola na seringa.

13. Desconectar a seringa do adaptador do frasco-ampola puxando e girando suavemente a seringa no sentido anti-horário. Descartar o frasco-ampola com o adaptador acoplado.

Observação:

Se a solução não for utilizada imediatamente, a tampa da seringa deve ser recolocada cuidadosamente. Não tocar a ponta da seringa ou o interior da tampa.

A solução reconstituída pode ser armazenada em temperatura ambiente antes da administração, mas deve ser administrada dentro de 3 horas da reconstituição.

Descarte

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado em local apropriado para descarte desse tipo de material.

Outras Informações

Descrição

Fator Anti-hemofílico (Recombinante), livre de plasma e albumina, o princípio ativo de Alfamoroctocogue (substância ativa), é um fator VIII de coagulação recombinante produzido por tecnologia de DNA recombinante para uso na terapia de deficiência de fator VIII. Alfamoroctocogue (substância ativa) é uma glicoproteína purificada com uma massa molecular aproximada de 170 kDa composto por 1.438 aminoácidos, que não contém o domínio B não funcional. A sequência de aminoácidos de alfamoroctocogue é comparável à forma de 90 + 80 kDa do fator VIII. As modificações pós-translacionais e características funcionais in vitro de alfamoroctocogue são comparáveis às do fator VIII endógeno.

Alfamoroctocogue (substância ativa) é secretado por uma linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) modificada por engenharia genética. A linhagem celular de CHO foi amplamente estudada e foi constatada estar livre de vírus detectáveis. A linhagem celular é desenvolvida em um meio de cultura celular definido quimicamente que não contém quaisquer materiais derivados de fontes humanas ou animais. O processo de purificação foi aprimorado para purificar por afinidade alfamoroctocogue utilizando um método de cromatografia em coluna que emprega um ligante de afinidade sintetizado quimicamente, substituindo a resina Sepharose do anticorpo monoclonal murino e eliminando um possível risco de contaminação viral associada ao anticorpo monoclonal murino e sua fabricação.

Alfamoroctocogue (substância ativa) é inerentemente isento do risco de transmissão de patógenos humanos transmitidos pelo sangue, tais como vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite e parvovírus porque não é purificado do sangue humano e é fabricado a partir de uma linhagem celular bem caracterizada sem a presença de materiais derivados de animais ou humanos. Para elevar ainda mais o perfil de segurança viral e fornecer garantia adicional à população portadora de hemofilia A, uma etapa de inativação viral solvente-detergente e uma etapa de nanofiltração para retenção de vírus foram incluídas durante a purificação.

nanofiltração para retenção de vírus foram incluídas durante a purificação. A proteína é purificada por um processo com cromatografia que fornece um princípio ativo de alta pureza. A potência é expressa em unidades internacionais (UIs) determinada utilizando-se um ensaio de substrato cromogênico em conformidade com a Farmacopeia Europeia. A potência de padrão de trabalho de fabricação da Wyeth foi calibrado de acordo com o 7º Padrão Internacional da Organização Mundial de Saúde (WHO) para atividade de fator VIII. Para Alfamoroctocogue (substância ativa), a calibração da potência padrão é realizada utilizando-se o ensaio de coagulação de um estágio. A atividade específica de Alfamoroctocogue (substância ativa) é 5500 – 9900 UI por miligrama de proteína.

Precauções do Xyntha

Anticorpos de atividade neutralizante (inibidores) podem se desenvolver em pacientes recebendo produtos que contêm fator VIII de coagulação. Da mesma forma que com todos os produtos de fator VIII de coagulação, os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em Unidades Bethesda (BUs) utilizando teste biológico apropriado. Se os níveis plasmáticos esperados de atividade de fator VIII não forem obtidos ou se o sangramento não for controlado com uma dose apropriada, deve ser realizado um ensaio para determinar se um inibidor de fator VIII está presente.

Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, que são quantificados em BUs utilizando o ensaio de Bethesda. O risco de desenvolver inibidores está correlacionado à exposição ao fator VIII anti-hemofílico, sendo que este risco é mais elevado nos 20 primeiros dias de exposição. Inibidores são comuns em pacientes sem tratamento anterior e foram observados em pacientes tratados anteriormente com produtos de fator VIII.

Relatos da literatura indicam uma maior probabilidade de desenvolvimento de inibidores (anticorpos contra o fator VIII) em pacientes afro-descendentes com hemofilia A. Não foram conduzidos estudos clínicos específicos nesta população com Alfamoroctocogue (substância ativa), devendo o médico tomar um cuidado especial para o uso do produto nestes casos.

Recomenda-se que, sempre que possível, toda vez que Alfamoroctocogue (substância ativa) for administrado a pacientes, o nome e número de lote do produto sejam documentados.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Gravidez

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Alfamoroctocogue (substância ativa). Com base na rara ocorrência de hemofilia A em mulheres, experiência referente ao uso de fator VIII durante a gravidez não está disponível. Portanto, produtos de fator VIII devem ser administrados a mulheres grávidas apenas se claramente indicado.

Alfamoroctocogue (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Alfamoroctocogue (substância ativa). Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Com base na rara ocorrência de hemofilia A em mulheres, experiência referente ao uso de produtos de fator VIII durante a amamentação não está disponível. Portanto, produtos de fator VIII devem ser administrados a lactantes apenas se claramente indicado.

Uso Pediátrico

A segurança de Alfamoroctocogue (substância ativa) foi estudada em crianças e adolescentes tratados anteriormente (n=18, idade 12-16 em um estudo principal e n=49, idade 7-16 em um estudo de suporte). Em um estudo principal, os dados de eventos adversos de pacientes que tinham ?16 anos de idade foram comparados com os dados daqueles com mais de 16 anos de idade. Dezoito (18) pacientes tinham ?16 anos de idade e 76 tinham gt;16 anos de idade. A extensão da exposição foi semelhante para pacientes nos dois grupos.

Eventos adversos emergentes do tratamento foram semelhantes em gravidade e incidência nas duas faixas etárias. Estudos clínicos que avaliam o uso de alfamoroctocogue (AF-CC) em PUPs (estudo 4434), crianças com menos de 6 anos de idade (estudo 313) e crianças com menos de 12 anos de idade (estudo 4433) estão em andamento.

Alfamoroctocogue (substância ativa) pode ser utilizado da mesma maneira que o produto antecessor ReFacto porque é bioquimicamente comparável ao produto antecessor ReFacto e demonstrou características farmacocinéticas semelhantes ao do produto antecessor ReFacto. A segurança e a eficácia do produto antecessor ReFacto foram estudadas em crianças e adolescentes tratados anteriormente (n=31, idades 5-18) e em neonatos, lactentes e crianças sem tratamento anterior (n=101, idades lt;1-52 meses).

Uso em Idosos

Estudos clínicos de Alfamoroctocogue (substância ativa) não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Abuso e Dependência

Alfamoroctocogue (substância ativa) não tem potencial para abuso. Não há evidência de dependência com Alfamoroctocogue (substância ativa)

Advertências

Da mesma forma que ocorre com qualquer produto proteico intravenoso, reações de hipersensibilidade do tipo alérgico são possíveis. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais iniciais de hipersensibilidade (incluindo placas de urticária, urticária generalizada, aperto no peito, chiado e hipotensão) e anafilaxia.

Caso ocorram reações alérgicas ou anafiláticas, a administração de Alfamoroctocogue (substância ativa) deve ser interrompida imediatamente e cuidado médico apropriado deve ser fornecido, o qual pode incluir tratamento para choque. Se ocorrer qualquer um destes sintomas, os pacientes devem ser instruídos a descontinuarem o uso do produto e entrar em contato com seu médico e/ou buscar cuidado de emergência imediatamente, dependendo do tipo/ gravidade da reação.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Reações Adversas do Xyntha

Nas tabelas a seguir, os seguintes termos e categorias de frequência de CIOMS (Council of International Organizations of Medical Sciences) são utilizados:

• Muito Comum ?10%;
• Comum: ?1%;
• Incomum: ?0,1% e lt;1%;
• Raro: ?0,01% e lt;0,1%;
• Muito Raro: lt;0,01%.

Reações Adversas ao Alfamoroctocogue (substância ativa)*

(*) = Estas reações adversas foram totalizadas de eventos adversos e eventos de hemofilia entre todos os estudos independentemente da relação com a droga em estudo.
Todas as outras reações adversas foram totalizadas entre todos os estudos dos eventos adversos relacionados à droga em estudo e eventos de hemofilia

somente.

Para as frequências de reações adversas, pacientes cirúrgicos recebendo infusão contínua, qualquer dia em que a infusão contínua é administrada é considerada uma infusão.
(**) = Frequência para a Reação Adversa de inibição de Fator VIII é expressa com base no paciente PUP = pacientes sem tratamento anterior PTP = paciente tratado anteriormente.

A reação adversa emergente de tratamento mais frequentemente relatada, com base na infusão, foi vômito. A maioria das reações adversas relatadas foi considerada de gravidade leve ou moderada.

Além disso, da mesma forma que ocorre com qualquer produto proteico intravenoso, reações de hipersensibilidade do tipo alérgico são possíveis. Manifestações de reações de hipersensibilidade podem incluir placas de urticária, urticária generalizada, aperto no peito, chiado, hipotensão e anafilaxia.

Caso ocorra qualquer reação que se acredita estar relacionada à administração de alfamoroctocogue (AF-CC), a taxa de infusão deve ser reduzida ou a infusão deve ser interrompida, conforme determinado pela resposta do paciente.

Pacientes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) para o fator VIII. Da mesma forma que ocorre com todos os produtos de fator VIII de coagulação, os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores que são quantificados em Unidades Bethesda (BUs) utilizando a modificação de Nijmegen do ensaio de Bethesda. Caso ocorram tais inibidores, a condição pode se manifestar como uma resposta clínica insuficiente ou um rendimento inesperadamente baixo de atividade de fator VIII no plasma. Nesses casos, recomenda-se que um centro especializado em hemofilia seja contatado.

O risco de desenvolver inibidores está correlacionado à exposição ao fator VIII anti-hemofílico, sendo que este risco é mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição. Raramente, inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Casos de inibidor recorrente (baixo título) foram observados após a substituição de um produto de FVIII por outro em pacientes tratados anteriormente com mais de 100 dias de exposição, que possuem uma história anterior de desenvolvimento de inibidor. Portanto, recomenda-se monitorar cuidadosamente os pacientes quanto à ocorrência de inibidor após qualquer substituição de produto.

Relatos de falta de efeito, principalmente em pacientes de profilaxia, foram recebidos durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização. A falta de efeito e/ou baixa recuperação de fator VIII foi relatada em pacientes com inibidores, mas também em pacientes que não tinham evidência de inibidores. A falta de efeito foi descrita como sangramento em articulações alvo, sangramento em novas articulações, outro sangramento ou sensação subjetiva do paciente de nova manifestação de sangramento. A fim de garantir uma resposta terapêutica adequada, é importante

titular e monitorar individualmente

a dose de Alfamoroctocogue (substância ativa) de cada paciente, principalmente ao iniciar tratamento com Alfamoroctocogue (substância ativa).

Em um estudo principal de fase 3 (estudo 310), no qual pacientes com hemofilia A tratados anteriormente receberam Alfamoroctocogue (substância ativa) para profilaxia de rotina e tratamento conforme a necessidade, 94 pacientes receberam pelo menos uma dose de Alfamoroctocogue (substância ativa), resultando em um total de 6775 infusões. Neste estudo, a incidência de inibidores de FVIII para Alfamoroctocogue (substância ativa) foi o objetivo primário de segurança. Foram observados inibidores transitórios em dois pacientes com baixo título destes 94 pacientes (2,1%).

Em um estudo de suporte de Alfamoroctocogue (substância ativa) (estudo 306), 1 inibidor de novo e 2 recorrentes (todos de baixo título, determinação do laboratório central) foram observados em 110 pacientes; exposição mediana de 58 ED (variação 5-140) e 98 pacientes tiveram pelo menos 50 ED para Alfamoroctocogue (substância ativa). Noventa e oito (98) dos 110 pacientes originais continuaram o tratamento em um segundo estudo de suporte (307) e tiveram exposição estendida subsequente a Alfamoroctocogue (substância ativa), com uma mediana de 169 ED adicionais (variação 9-425). Um (1) inibidor de novo, de baixo título adicional foi observado. A frequência de inibidores observados nestes estudos está dentro da variação esperada.

Em um estudo clínico de Alfamoroctocogue (substância ativa) fabricado pelo processo anterior (estudo 300), um dos 113 (0,9%) pacientes forte e previamente tratados, que foram avaliados quanto à eficácia em episódios de sangramento desenvolveram um inibidor de alto título. O desenvolvimento de inibidores neste paciente ocorreu ao mesmo tempo que o desenvolvimento de gamopatia monoclonal de significado indeterminado. Foi observado inicialmente em um laboratório local que o paciente tinha inibidor de baixo título emergente do tratamento em 98 dias de exposição, o que foi confirmado em 2 BU no laboratório central, em 113 dias de exposição. Após 18 meses recebendo tratamento contínuo com Alfamoroctocogue (substância ativa), o nível de inibidor subiu para quase 13 BU e um episódio de sangramento não respondeu ao tratamento com Alfamoroctocogue (substância ativa).

Em uma análise estatística Bayesiana, resultados do estudo 310 (dois de 94 pacientes desenvolveram inibidor, 89 tinham 50 ou mais dias de exposição ao Alfamoroctocogue (substância ativa)) foram utilizados para atualizar os resultados de PTP dos estudos de suporte anteriores de Alfamoroctocogue (substância ativa), em que um inibidor de novo e dois recorrentes foram observados em 110 pacientes e 1 inibidor foi observado em 113 pacientes. Esta análise Bayesiana indica que a taxa de inibidor de população (real) para Xyntha estava abaixo de um valor aceitável predefinido de 4,4%; a estimativa de limite superior de 95% da taxa de inibidor real foi de 4,07%.

No principal estudo fase 3 para profilaxia cirúrgica em pacientes com hemofilia A (estudo 311), um inibidor de baixo título persistente e um inibidor transitório falso positivo foram relatados.

Em um estudo clínico (estudo 301), 32 de 101 (32%) pacientes sem tratamento anterior com Alfamoroctocogue (substância ativa) fabricado pelo processo anterior, desenvolveram inibidores: 16 de 101 (16%) com um título gt;5 Unidades Bethesda (BU) e 16 de 101 (16%) com um título ?5 BU. O número mediano de dias de exposição antes do desenvolvimento de inibidor nestes pacientes foi de 12 dias (variação 3 – 49 dias). Dos 16 pacientes altamente responsivos, 15 receberam tratamento de tolerância imunológica (TI).

Onze (11) dos altamente responsivos tiveram um título lt;0,6 BU em seu último teste disponível após TI. Além disso, tratamento de TI foi iniciado em 10 dos 16 pacientes de baixo título (?5 BU), 9 dos quais tinham título lt;0,6 BU para seu último valor. Portanto, TI teve uma eficácia geral de 80% (20/25), 73% para altamente responsivos e 90% para pouco responsivos. Cinco (5) dos 6 pacientes pouco responsivos restantes que não receberam TI também tiveram um título lt;0,6 BU para seu último valor.

Houve relatos espontâneos pós-comercialização de desenvolvimento de inibidores de alto título em pacientes tratados anteriormente.

Elevações laboratoriais em títulos de anticorpo anti-FVIII, na ausência de desenvolvimento de inibidores, foram observadas em estudos clínicos. Em um estudo de PTPs recebendo Alfamoroctocogue (substância ativa) para tratamento de rotina e prevenção de episódios de sangramento (estudo 310) e para profilaxia cirúrgica (estudo 311), 1 de 94 (1%) pacientes e 1 de 30 (3%) pacientes, respectivamente, desenvolveram anticorpos anti-FVIII; estes pacientes não desenvolveram um inibidor. A significância clínica destes anticorpos, na ausência de um inibidor, é incerta.

Em estudos clínicos de PTPs recebendo Alfamoroctocogue (substância ativa) para tratamento de rotina e prevenção de episódios de sangramento, 0 de 94 (0%) pacientes no estudo 310 e 3 de 110 (3%) pacientes no estudo 306/307 desenvolveram uma elevação laboratorial em título de anticorpo anti-CHO (ovário de hamster chinês, a linhagem celular que é a fonte de fator VIII para Alfamoroctocogue (substância ativa)), sem qualquer efeito clínico aparente. Em um estudo de Alfamoroctocogue (substância ativa) para profilaxia cirúrgica (estudo 311) 1 de 30 (3%) pacientes desenvolveu uma elevação laboratorial para anticorpo CHO. Vinte (20) de 113 (18%) PTPs recebendo Alfamoroctocogue (substância ativa) fabricado pelo processo anterior (estudo 300) tiveram uma elevação em título de anticorpo anti-CHO, sem qualquer efeito clínico aparente.

A segurança de Alfamoroctocogue (substância ativa) foi avaliada em crianças e adolescentes tratados anteriormente (n=18, idade 12-16 anos em um estudo [estudo 310]; e n=49, idade 7-16 anos em um estudo de suporte [estudo 306]). Embora um número limitado de crianças tenha sido estudado, há uma tendência de frequências mais elevadas de eventos adversos em crianças com idade entre 7-16 anos, em comparação com adultos.

Não há dados clínicos de pacientes sem tratamento anterior (PUPs) tratados com Alfamoroctocogue (substância ativa). Estudos clínicos avaliando o uso de alfamoroctocogue (AF-CC) em PUPs (estudo 4434), crianças menores de 6 anos de idade (estudo 313) e crianças menores de 12 anos de idade (estudo 4433) estão em andamento.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Xyntha

Não são conhecidas interações de produtos de fator VIII de coagulação recombinante com outros produtos medicamentosos.

Ação da Substância Xyntha

Resultados de Eficácia

Em um estudo principal de fase 3, a eficácia de alfamoroctocogue foi avaliada em profilaxia de rotina e tratamento conforme a necessidade. A profilaxia deveria ser iniciada em uma dose de 30 UI/kg administrada 3 vezes por semana. O regime de dose para tratamento conforme a necessidade deveria ser determinado pelo investigador. Noventa e quatro (94) PTPs (paciente tratado anteriormente) com hemofilia A moderadamente grave ou grave (FVIII:C ?2%) receberam pelo menos 1 dose de alfamoroctocogue e foram incluídos na população com intenção de tratar (ITT). Oitenta e nove (89) pacientes somaram pelo menos 50 dias de exposição (EDs) a Alfamoroctocogue (substância ativa) no estudo.

Dos 94 pacientes na população ITT, 30 pacientes com FVIII:C ?1% também participaram de um período de estudo de farmacocinética, duplo-cego, randomizado, cruzado e foram incluídos na população por protocolo para análises de equivalência farmacocinética versus outro produto de rFVIII, Advate, e caracterização completa da farmacocinética. Os resultados destas análises mostraram que alfamoroctocogue é farmacocineticamente equivalente a Advate, e o perfil farmacocinético de alfamoroctocogue permaneceu estável após 6 meses de uso repetido.

As variáveis de eficácia de acordo com análise por intenção de tratamento foram positivas tanto na fase aberta de segurança do estudo quanto no período determinado para avaliar a eficácia clínica. Os 94 pacientes receberam alfamoroctocogue para profilaxia de rotina; a dose mediana administrada foi de 30,2 UI/kg (variação, 6,8 a 76,9 UI/kg). A maioria dos pacientes (57/94; 60,6%) não relatou sangramento espontâneo enquanto recebia profilaxia de rotina. A taxa de sangramento anual mediano (ABR) para todos os episódios de sangramento foi 1,9 (média 3,9, variação 0 a 42,1), indicando prevenção eficaz de sangramento na população do estudo.

Cinquenta e três (53) de 94 pacientes receberam alfamoroctocogue para tratamento conforme a necessidade; a dose mediana administrada foi de 30,6 UI/kg (variação, 6,4 a 74,4 UI/kg). A maioria dos episódios de sangramento (173/187; 92,5%) se resolveu com 1 ou 2 infusões. Este resultado não foi restrito a qualquer local de sangramento em particular, uma vez que foi observada eficácia semelhante em sangramento ocorrendo em articulações, tecidos moles/músculos e outros locais. Uma ampla gama de doses foi utilizada para iniciar tratamento de sangramento; no entanto, a distribuição de doses utilizadas para iniciar o tratamento de sangramento foi similar, independentemente do local de sangramento.

Pacientes classificaram a maioria das infusões utilizadas para iniciar o tratamento de sangramento como excelente ou bom (132/187; 70,6%). A incidência de efeito terapêutico menor que o esperado (LETE) ocorreu em uma taxa de 0,4% (25/6404 infusões profiláticas) quando alfamoroctocogue foi administrado para profilaxia e 0,5% (1/187 episódios de sangramento) quando administrado para tratamento conforme a necessidade.

O principal estudo fase 3 (estudo 311) para profilaxia cirúrgica em pacientes com hemofilia A incluiu pacientes previamente tratados (PTPs) com hemofilia A grave ou moderadamente grave (FVIII:C ?2%) submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte para receber alfamoroctocogue. Trinta (30) pacientes foram tratados com alfamoroctocogue e compreenderam a população ITT; 29 pacientes foram submetidos a cirurgia de grande porte e concluíram o estudo. Trinta (30) pacientes foram designados para receber alfamoroctocogue por injeção em bolus (IB; 22 pacientes) ou por infusão contínua (IC; 8 pacientes) a critério do médico para indicar hemostasia cirúrgica seguido por cuidado pós-operatório na internação ou ambulatorial.

Um paciente designado para IC recebeu alfamoroctocogue apenas para uma avaliação farmacocinética pré-cirurgia e posteriormente selecionado para não ser submetido à cirurgia. Os 22 pacientes tratados por IB receberam um total de 942 infusões (variando de 16 a 72 infusões por paciente) para uma dose cumulativa total de 2.037.386 UI de alfamoroctocogue ao longo de 682 dias de exposição (EDs) cumulativos totais (variando de 15 a 40 EDs por paciente). Os 8 pacientes designados ao tratamento por IC, incluindo 1 paciente que recebeu apenas 1 dose para avaliação de farmacocinética, recebeu uma dose total de 529.977 UI de alfamoroctocogue ao longo de 204 EDs totais (variação de 1 a 37 EDs por paciente).

Dos 29 pacientes submetidos à cirurgia, 25 foram incluídos na população avaliável de eficácia. Os procedimentos cirúrgicos de grande porte para os 25 pacientes avaliáveis de eficácia foram 11 artroplastias totais de joelho, 1 artroplastia de quadril, 5 sinovectomias, 1 liberação de transposição de nervo ulnar esquerdo, 1 reparação de hérnia abdominal/revisão de cicatriz, 1 artroscopia de joelho, 1 revisão e desbridamento do joelho após uma artroplastia total de joelho, 1 revisão de artroplastia de quadril, 1 substituição do estribo, 1 artrodese de tornozelo e 1 excisão de pseudotumor. Para os 25 pacientes cirúrgicos, as classificações do investigador de eficácia no final da cirurgia e no final do período pós-operatório inicial foram excelentes ou bons para todas as avaliações, perda sanguínea intraoperatória foi relatada como normal ou ausente para todos os procedimentos.

Treze dos 25 pacientes avaliáveis tiveram perda sanguínea no período pós-operatório e em 10 casos, a perda sanguínea pós-operatória foi classificada como normal. Em 3 casos, a perda sanguínea pós-operatória foi classificada como anormal: 1 devido à hemorragia após trauma cirúrgico na artéria epigástrica, 1 devido a uma perda sanguínea de 800 mL após cirurgia de artroplastia de quadril e 1 após uma sinovectomia de cotovelo em que a perda sanguínea não pôde ser medida pelo investigador.

Características Farmacológicas

Modo de Ação

O fator VIII ativado age como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte protrombina em trombina. A trombina, então, converte fibrinogênio em fibrina e um coágulo é formado. A atividade de fator VIII é amplamente reduzida em pacientes com hemofilia A e, portanto, é necessária a terapia de reposição. A administração de alfamoroctocogue aumenta os níveis plasmáticos de atividade de fator VIII e pode corrigir temporariamente o defeito de coagulação nestes pacientes.

Propriedades Farmacodinâmicas

O alfamoroctocogue, fator VIII de coagulação recombinante é uma glicoproteína com uma massa molecular aproximada de 170.000 Da consistindo em 1.438 aminoácidos, que não contém o domínio B não funcional. O alfamoroctocogue é uma substância à base de DNA recombinante que tem características funcionais comparáveis às do fator VIII endógeno.

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand consiste em duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. Quando administrado por infusão a um paciente hemofílico, o fator VIII se liga ao fator de von Willebrand na circulação do paciente.

Fator VIII ativado age como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. Fator X ativado converte protrombina em trombina. A trombina, então, converte fibrinogênio em fibrina e um coágulo é formado.

Hemofilia A é um distúrbio hereditário de coagulação sanguínea, ligado ao cromossomo X, devido a níveis reduzidos de fator VIII:C e causa sangramento em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgica. Com a terapia de reposição, os níveis plasmáticos de fator VIII são elevados, permitindo, assim, uma correção temporária da deficiência do fator e correção das tendências de sangramento.

Propriedades Farmacocinéticas

Em um estudo clínico principal, cruzado, (estudo 310) alfamoroctocogue demonstrou ser farmacocineticamente equivalente a Advate,* outro produto de fator VIII recombinante, em 30 pacientes tratados anteriormente (?12 anos) utilizando a abordagem de bioequivalência padrão com base no ensaio de coagulação de estágio único. As razões de médias geométricas de mínimos quadrados de alfamoroctocogue-Advate foram de 100%, 89,8% e 88,0% para valor K, AUCt e AUC?, respectivamente. Os intervalos de confiança correspondentes de 90% sobre as razões das médias geométricas de alfamoroctocogue-Advate estavam dentro da janela de bioequivalência de 80% a 125%, demonstrando equivalência farmacocinética entre alfamoroctocogue e Advate.

No mesmo estudo, os parâmetros farmacocinéticos para Alfamoroctocogue (substância ativa) foram determinados na visita basal e acompanhados em 25 pacientes tratados anteriormente (?12 anos) após administração repetida de alfamoroctocogue por seis meses.

Após uma única infusão intravenosa de 2 minutos da dose de 50 UI/kg de dose de alfamoroctocogue, FVIII:C no plasma aumentou acentuadamente com uma C_max média (±SD) de 1,12 (±0,19) UI/mL. A partir de então, o declínio de FVIII:C exibiu uma característica de disposição bifásica. Na fase inicial, a atividade caiu para uma taxa compatível com uma distribuição relativamente rápida, mas limitada, no espaço extravascular.

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (±SD) foi de 65,1 (± 35,1) mL/kg. Durante a fase terminal, a taxa de declínio em FVIII:C foi mais lenta que a fase inicial com uma meia-vida de eliminação média (±SD) de 11,8 (±5,1) horas. Um perfil farmacocinético comparável foi obtido após o uso repetido por seis meses (ver Tabela abaixo1). As razões de médias geométricas de mínimos quadrados para farmacocinética do mês 6-visita basal foram de 107%, 100% e 104% para valor K, AUCt e AUC?, respectivamente.

Os respectivos intervalos de confiança de 90% sobre as razões do mês 6–visita basal para os parâmetros farmacocinéticos acima estavam dentro da janela de bioequivalência de 80% a 125%. Isto indica alterações não dependentes de tempo nas propriedades farmacocinéticas de alfamoroctocogue.

Abreviações: AUC?= área sob a curva concentração plasmática-tempo do tempo zero até o infinito; AUCt = área sob a curva concentração plasmática-tempo de zero até a última concentração mensurável; C_max = pico de concentração; Valor K = recuperação crescente; SD = desvio padrão.

Em um estudo principal de fase III (estudo 311) para profilaxia cirúrgica, a farmacocinética de alfamoroctocogue foi avaliada durante o tratamento perioperatório de pacientes com hemofilia A submetendo-se a cirurgia de grande porte. Na visita basal, todos os pacientes receberam uma dose única de alfamoroctocogue de aproximadamente 50 UI/kg. Amostras plasmáticas foram analisadas quanto à atividade de FVIII utilizando-se um método de coagulação validado de um estágio (OS). Os dados de recuperação estão disponíveis para um total de 30 pacientes; o valor K médio (± desvio padrão [SD]) foi de 2,11 (±0,43) UI/dL por UI/kg e o valor de recuperação médio in vivo (±SD) foi de 101,0% (±20%).

Em pacientes sem tratamento anterior (PUPs), os parâmetros farmacocinéticos do produto antecessor ReFacto foram avaliados utilizando-se o ensaio cromogênico. Estes pacientes (n = 59; idade mediana 10 ± 8,3 meses) tiveram uma recuperação crescente média na Semana 0 de 1,5 ± 0,6 UI/dL por UI/kg (variação 0,2-2,8 UI/dL por UI/kg), que foi menor que aquela obtida em PTPs na Semana 0 com um valor K médio de 2,4 + 0,4 UI/dL por UI/kg (variação 1,1-3,8 UI/dL por UI/kg). A recuperação crescente média foi estável ao longo do tempo (5 visitas durante um período de 2 anos) e variou de 1,5 a 1,8 UI/dL por UI/kg. O modelo farmacocinético da população utilizando dados de 44 PUPs levou a uma meia-vida média estimada de 8,0 ± 2,2 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Não foram conduzidos estudos com alfamoroctocogue para avaliar seu potencial mutagênico ou carcinogênico.

Foi demonstrado que alfamoroctocogue é comparável ao produto antecessor ReFacto em relação a suas propriedades bioquímicas e fisicoquímicas, assim como sua toxicologia e farmacologia pré-clínicas in vivo. Por inferência, seria esperado que o produto antecessor ReFacto e Alfamoroctocogue (substância ativa) tivessem potencial mutagênico e carcinogênico equivalentes. Foi demonstrado que o produto antecessor ReFacto não é genotóxico no ensaio de micronúcleo de camundongo. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar carcinogênese, comprometimento da fertilidade ou desenvolvimento fetal.

Em estudos pré-clínicos, alfamoroctocogue foi utilizado para restaurar a hemostasia de forma segura e eficaz. O alfamoroctocogue demonstrou um perfil toxicológico que foi semelhante ao perfil toxicológico observado com o produto antecessor ReFacto, que por sua vez demonstrou ter um perfil toxicológico semelhante ao produto de fator VIII derivado do plasma quando testado em estudos de toxicologia de doses repetidas em animais.