Bula do Yervoy

Como Yervoy funciona?

Yervoy contém a substância ativa ipilimumabe, uma proteína que estimula o seu sistema imunológico a atacar e destruir células cancerosas.

Contraindicação do Yervoy

Você não deve usar Yervoy: 

Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao ipilimumabe ou a qualquer outro componente de Yervoy (listados na seção Composição).

Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao ipilimumabe.

Como usar o Yervoy

Yervoy será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico experiente. 

Ele será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante um período de 90 minutos. 

A quantidade de Yervoy que será administrada a você será calculada com base em seu peso corporal. 

Dependendo da sua dose, um pouco ou todo o conteúdo do frasco de Yervoy pode ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) antes de ser usado. Mais do que um frasco pode ser necessário para obter a dose necessária. 

Posologia

A dose recomendada é de 3 mg de ipilimumabe por quilo de seu peso corporal. 

Você poderá ser tratado com Yervoy uma vez a cada três semanas, para um total de 4 doses. Você pode notar o aparecimento de novas lesões ou o crescimento das lesões existentes na sua pele, o que poderá ser esperado quando você está sendo tratado com Yervoy. O seu médico poderá continuar a lhe dar Yervoy para um total de 4 doses, dependendo da sua tolerância ao tratamento. 

Para segurança e eficácia desta apresentação, Yervoy não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa. 

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Yervoy? 

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para receber Yervoy. Se você perder uma consulta, pergunte ao seu médico se ou quando você deve marcar sua próxima dose. 

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com Yervoy a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Precauções do Yervoy

Tenha cuidado especial com Yervoy: 

Se você tem, ou desenvolver, qualquer uma das condições abaixo: 

• Inflamação do intestino (colite) que pode evoluir para sangramentos ou perfuração intestinal. Sinais e sintomas da colite podem incluir diarreia (fezes líquidas, soltas ou moles), aumento do número de evacuações além do habitual, sangue nas fezes ou fezes de cor escura, dor ou sensibilidade na área do abdome, com ou sem febre. 
• Inflamação do fígado (hepatite) que pode levar à insuficiência hepática podendo ser fatal. Sinais e sintomas de hepatite podem incluir olhos ou pele amarelados (icterícia), dor no lado direito da área do abdome, cansaço.
• Inflamação da pele que pode levar a reações cutâneas graves (sídrome de Setevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica que pode ser fatal). Sinais e sintomas de reação cutânea grave podem incluir erupção cutânea (rash) com ou sem coceira, descamação da pele, pele seca. O medicamento deve ser usado com cautela caso você tenha tido anteriormente uma reação adversa grave de pele ou sofrido risco de vida em uma terapia anterior de estímulo imune de câncer. 
• Inflamação dos nervos que podem levar à paralisia. Os sintomas de problemas neurológicos podem incluir fraqueza muscular, dormência ou formigamento nas mãos ou pés, perda de consciência ou dificuldade de acordar.
• Inflamação das glândulas produtoras de hormônios (especialmente as glândulas hipófise, adrenal e tireóide) que podem afetar a forma como essas glândulas trabalham. Sinais e sintomas de que a glândula não está funcionando corretamente podem incluir dores de cabeça, visão embaçada ou dupla, fadiga, alterações comportamentais, pressão arterial baixa.
• Inflamação dos olhos. Sinais e sintomas podem incluir vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, problemas de visão ou visão borrada.
• Reação grave à infusão do medicamento.

Informe o seu médico imediatamente se tiver qualquer um destes sinais ou sintomas ou se eles se agravarem. Não tente tratar os seus sintomas com outros medicamentos. Seu médico poderá lhe dar outros medicamentos a fim de evitar complicações mais graves e reduzir seus sintomas, suspender a dose seguinte de Yervoy, ou interromper o tratamento com Yervoy. 

Às vezes esses sinais e sintomas aparecem tardiamente, podendo desenvolver-se semanas ou meses após a última dose. Antes do tratamento, seu médico irá verificar a sua saúde geral. Você também fará exames de sangue durante o tratamento. 

Verifique com seu médico ou enfermeiro antes de usar Yervoy:

• Se você tem uma doença auto-imune (uma condição onde o sistema imunológico ataca as próprias células);
• Se você tem ou já teve, infecção viral crônica do fígado, incluindo hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV);
• Se você tem o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Se você tem um câncer nos olhos, câncer originário do sistema nervoso central (encéfalo) ou metástases cerebrais ativas (ou seja, focos de disseminação do câncer de outros órgãos para o cérebro, que estejam ativos).

Crianças 

Yervoy não deve ser utilizado em crianças abaixo de 18 anos de idade até que mais informações estejam disponíveis

Gravidez e Amamentação 

Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando. 

Você não deve usar Yervoy se estiver grávida, a menos que seu médico especificamente recomende. Os efeitos de Yervoy em mulheres grávidas não são conhecidos, mas é possível que a substância ativa, ipilimumabe, possa prejudicar o feto. 

• Você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com Yervoy se você é uma mulher que pode engravidar. 
• Se engravidar enquanto estiver usando Yervoy, avise o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. 

Não se sabe se ipilimumabe é excretado pelo leite materno. Entretanto, não é esperada exposição significativa de ipilimumabe para o bebê através do leite materno e nenhum efeito sobre o bebê é esperado.

Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o tratamento com Yervoy.

Condução de veículos e operação de máquinas 

Não conduza ou utilize máquinas após ter usado Yervoy a menos que tenha certeza que você está se sentindo bem. Sentir-se cansado ou fraco é um efeito colateral muito comum de Yervoy. Isso pode afetar sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 

Informações importantes sobre alguns componentes de Yervoy

Informe o seu médico se você estiver em uma dieta de sódio (dieta restrita em sal) antes de usar Yervoy. Ele contém 2,3 mg de sódio por mL de concentrado.

Interações medicamentosas 

Antes de usar Yervoy, informe o seu médico: 

• Se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais como corticosteroides. Estes medicamentos podem interferir no efeito de Yervoy. No entanto, uma vez que você estiver em tratamento com Yervoy, seu médico poderá lhe dar corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você pode ter com Yervoy. 
• Se você está tomando quaisquer medicamentos que interfiram na coagulação do sangue (anticoagulantes). Estes medicamentos podem aumentar o risco de hemorragia no estômago ou no intestino, que é um efeito colateral de Yervoy.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Yervoy

Como todos os medicamentos, Yervoy pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento. 

Esteja ciente de sintomas importantes de inflamação. Yervoy age em seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo.

Inflamações podem causar sérios danos ao seu corpo e algumas condições inflamatórias podem ser fatais. 

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos clínicos. 

Efeitos colaterais muito comuns (afetam mais de 1 paciente em 10):

• Perda de apetite.
• Diarreia, vômito ou enjôo (náusea).
• Erupção cutânea, comichão.
• Cansaço ou fraqueza, reação no local da injeção, febre.
• Dor ou sensibilidade na área do abdome.

Efeitos colaterais comuns (afetam 1 a 10 pacientes em 100): 

• Dor no tumor. 
• Anemia. 
• Função diminuída da glândula tireóide, o que pode causar ganho de peso ou cansaço, função diminuída da glândula hipófise. 
• Desidratação. 
• Confusão. 
• Danos aos nervos (que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, dor de cabeça, lentidão. 
• Visão borrada, dor nos olhos. 
• Pressão arterial baixa, vermelhidão temporária da face e pescoço, sensação de calor intenso com sudorese e batimento cardíaco rápido. 
• Falta de ar, tosse.
• Sangramento no estômago ou intestino^a, inflamação dos intestinos (colite), constipação (prisão de ventre), azia, dor ou sensibilidade na área do abdome.
• Função anormal do fígado. 
• Inflamação e vermelhidão da pele, alteração da cor da pele em manchas (vitiligo), urticária (coceira, rash), afinamento ou perda de cabelo, transpiração excessiva durante a noite, pele seca. 
• Dor nos músculos e articulações, espasmos musculares. 
• Perda de peso. 

^a Incluindo desfecho fatal.

Efeitos colaterais incomuns (afetam 1 a 10 pacientes em 1.000): 

• Infecção bacteriana grave do sangue (sepse, choque séptico)a, inflamação ao redor do cérebro ou medula espinhal, inflamação do estômago e dos intestinos, inflamação da parede do intestino (causando febre, vômitos e dor de estômago), infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório. 
• Um conjunto de sintomas devido ao câncer no organismo, tais como os níveis sanguíneos elevados de cálcio e colesterol e baixos níveis sanguíneos de açúcar (síndrome paraneoplásica).
• Reação alérgica.
• Função diminuída das glândulas supra-renais, função aumentada da glândula tireóide, o que pode causar aumento da frequência cardíaca, sudorese e perda de peso, disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais.
• Um grupo de complicações metabólicas que ocorre após o tratamento do câncer caracterizado por elevados níveis sanguíneos de potássio e fósforo e baixos níveis sanguíneos de cálcio (síndrome de lise tumoral). 
• Mudanças na saúde mental, depressão, desejo sexual diminuído. 
• Inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos causando dor, fraqueza ou paralisia nas extremidades (síndrome de Guillain-Barré), desmaio, inflamação dos nervos no cérebro, acúmulo excessivo de líquido no cérebro, alteração nos nervos, dificuldade na coordenação dos movimentos (ataxia), tremores, contração muscular involuntária breve, dificuldade em falar. 
• Inflamação do olho que provoca vermelhidão ou dor, sangramento nos olhos, inflamação da parte colorida do olho, visão reduzida, sensação de corpo estranho nos olhos, inchaço dos olhos e lacrimejamento.
• Batimento cardíaco irregular ou anormal.
• Inflamação dos vasos sanguíneos, doença dos vasos sanguíneosa, restrição no fornecimento de sangue para as extremidades, pressão arterial baixa ao levantar-se.
• Extrema dificuldade em respirara, acúmulo de líquido nos pulmões, inflamação dos pulmões, rinite alérgica.
• Perfuração intestinal^a, inflamação da membrana da parede do estômago, inflamação do intestino delgado, inflamação do intestino ou do pâncreas, úlcera péptica, inflamação do tubo alimentar, bloqueio do intestino.
• Insuficiência da função hepática^a, inflamação do fígado, aumento do fígado, amarelamento da pele ou olhos (icterícia).
• Descamação da pele grave e possivelmente fatal (necrólise epidérmica tóxica, incluindo síndrome de Stevens Johnson), inflamação da pele e alterações da cor do cabelo.
• Inflamação dos músculos, causando dor ou rigidez no quadril e ombro, dores nas articulações.
• Insuficiência da função renal^a, doença renal.
• Ausência de períodos menstruais.
• Disfunção orgânica múltipla^a , reação à infusão do medicamento. 

^a Incluindo desfecho fatal

Adicionalmente, os seguintes efeitos colaterais incomuns (afetam 1 a 10 pacientes em 1.000) têm sido relatados em pacientes que receberam outras doses de Yervoy em estudos clínicos: 

• Tríade de sintomas (meningismo): rigidez do pescoço, intolerância à luz brilhante e dor de cabeça. 
• Inflamação do músculo cardíaco, derrame no pericárdio (pericardite), doença do músculo do coração. 
• Anticorpos contra algumas das células do seu próprio corpo, causando danos ao fígado ou à glândula tireóide e ao rim. 
• Inflamação e vermelhidão da pele (eritema multiforme).
• Fraqueza muscular.
• Função aumentada da glândula hipófise.
• Diminuição da função das glândulas adrenais causada por diminuição da função do hipotálamo (parte do cérebro) .
• Diminuição da função da glândula paratireóide, inflamação da glândula tireóide 
• Inflamação dos olhos, inflamação das pálpebras, inchaço do olho 
• Doença inflamatória dos vasos sanguíneos (mais comumente as artérias da cabeça), má circulação do sangue que torna pés e dedos dormentes ou pálidos. 
• Inflamação do ânus e da parede do reto (marcado por sangue nas fezes e uma necessidade frequente para defecar), dano aos tecidos das mãos e dos pés, resultando em inchaço, vermelhidão e bolhas 
• Doença da pele caracterizada por manchas vermelhas secas cobertas de escamas (psoríase) 
• Síndrome de liberação de citocinas , doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões como falta de ar, tosse e dor no peito, entre outros sintomas (sarcoidose), diminuição da capacidade auditiva, inflamação cerebral, inflamação dos músculos e inflamação dos músculos dos olhos. 

Efeitos colaterais raros (afetam 1 a 10 pacientes em 10.000): 

• Síndrome da resposta inflamatória sistêmica.
• Prolactina anormal no sangue.

Efeitos colaterais muito raros (afetam menos de 1 paciente em 10.000): 

• Reação anafilática (choque devido a grave reação alérgica).
• Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido raramente relatados com Yervoy no uso pós-comercialização.
• Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Alterações nos resultados dos testes laboratoriais 

Yervoy pode causar alterações nos resultados dos testes efetuados pelo seu médico. Estes incluem: 

• Uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular). 
• Uma variação anormal de hormônios e dos níveis das enzimas hepáticas no sangue. 
• Teste de função hepática (do fígado) anormal. 
• Níveis anormais de cálcio, sódio, fósforo ou de potássio no sangue. 
• Presença de sangue ou proteínas na urina.
• Uma elevação anormal da alcalinidade do sangue e de outros tecidos do corpo (pH alto).
• Rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue normalmente. 

Informe o seu médico imediatamente se tiver algum destes efeitos colaterais.

Não tente tratar os seus sintomas com outros medicamentos.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos  imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Yervoy

Cada mL da solução contém

5 mg de ipilimumabe .

Ingredientes inativos:

ácido pentético, manitol, polissorbato 80, cloreto de sódio, cloridrato de tris, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injeção.

Superdosagem do Yervoy

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Yervoy

O Ipilimumab (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano que não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 (CYPs) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos. Em um estudo de interações medicamentosas, Ipilimumab (substância ativa) não teve um efeito significativo sobre a farmacocinética de substratos do CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 e CYP3A4, quando co-administrado com substratos destas isoenzimas CYP (dacarbazina ou paclitaxel / carboplatina).

Outras formas de interação

Corticosteroides

O uso basal de corticosteroides sistêmicos, antes do início de Ipilimumab (substância ativa), deve ser evitado em razão de sua possível interferência com a atividade farmacodinâmica e eficácia de Ipilimumab (substância ativa).

Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser usados após o inicio do uso de Ipilimumab (substância ativa) para tratar as reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. O uso de corticosteroides sistêmicos após o início do tratamento com Ipilimumab (substância ativa) não parece comprometer a eficácia de Ipilimumab (substância ativa).

Anticoagulantes

Sabe-se que o uso de anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal. Uma vez que a hemorragia gastrointestinal é uma reação adversa ao Ipilimumab (substância ativa), os pacientes que necessitarem de terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorados cuidadosamente.

Ação da Substância Yervoy

Resultados de eficácia

Dados pré-clínicos

Em estudos toxicológicos de doses intravenosas repetidas em macacos, Ipilimumab (substância ativa) foi geralmente bem tolerado. Reações adversas relacionadas ao sistema imunológico foram observadas com pouca frequência (~3%) e incluíram colite (que resultou em uma única fatalidade), dermatite e reação infusional (possivelmente decorrente da liberação aguda de citocina resultante de uma injeção rápida). Uma redução no peso da tireoide e testículos foi observada em um estudo sem acompanhamento dos achados histopatológicos; a relevância clínica desse achado é desconhecida.

Os efeitos de Ipilimumab (substância ativa) sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram investigados em macacos cinomólogos. Macacas prenhes receberam Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas a partir do início da organogênese no primeiro trimestre até o parto, com níveis de exposição (por área sob a curva – AUC) de 2,6 ou 7,2 vezes mais altos que os associados ao estudo clínico de 3 mg/kg de Ipilimumab (substância ativa).

Nenhum efeito adverso na reprodução relacionado ao tratamento foi detectado durante os primeiros dois trimestres da gestação. Quando o tratamento foi iniciado no terceiro trimestre, os grupos de Ipilimumab (substância ativa) apresentaram maiores incidências de aborto, morte fetal intrauterina, parto prematuro (acompanhado de menor peso ao nascimento) e maiores incidências de mortalidade dos filhotes primatas não-humanos, de forma relacionada à dose em comparação aos controles.

Adicionalmente, desenvolvimento de anormalidades externas ou viscerais foi identificado no sistema urogenital de dois macacos infantes expostos no útero a 30mg/kg de Ipilimumab (substância ativa) (7,2 vezes a AUC em humanos na dose clínica). Uma macaca infante apresentou agenesia renal unilateral no rim esquerdo e ureter, e um macaco infante apresentou uretra imperfurada associada com obstrução urinária e edema subcutâneo escrotal. A relação destas malformações com o tratamento não é clara.

Dados clínicos

A vantagem na sobrevida global (OS) de Ipilimumab (substância ativa) na dose recomendada de 3 mg/kg em pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) tratado previamente foi demonstrada em um estudo de Fase 3 (MDX010-20). Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário do sistema nervoso central (SNC), metástases cerebrais em atividade que não foram tratadas com radioterapia, vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B e hepatite C não foram incluídos no ensaio clínico pivotal.

Os estudos clínicos excluíram os pacientes com status de desempenho (Performance Status) ECOG gt; 1 e melanoma de mucosa. Pacientes sem metástase no fígado com aspartato aminotransferase (AST) basal gt; 2,5 x o limite superior da normalidade (LSN), pacientes com metástase no fígado com AST basal gt; 5 x LSN e pacientes com bilirrubina total basal ? 3 x LSN também foram excluídos.

MDX010-20

Um estudo de Fase 3, duplo-cego incluiu pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) que haviam sido tratados previamente com regimes contendo um ou mais dos seguintes medicamentos: interleucina-2 (IL-2), dacarbazina, temozolomida, fotemustina ou carboplatina. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:1:1 para receber Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em combinação com uma vacina peptídica em investigação (gp100), monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg ou gp100 isolado.

Todos os pacientes eram do tipo HLA-A2*0201; esse tipo de HLA garante a apresentação imunológica de gp100. Os pacientes foram incluídos independentemente da presença de mutação de BRAF. Os pacientes receberam Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas em 4 doses, conforme tolerado (terapia de indução). Os pacientes que apresentaram aumento da carga tumoral antes do final do período de indução continuaram a terapia de indução conforme tolerado se possuíssem status de desempenho (Performance Status) adequado. A avaliação da resposta tumoral ao Ipilimumab (substância ativa) foi realizada após a conclusão da terapia de indução.

Tratamento adicional com Ipilimumab (substância ativa) (terapia de reindução) foi oferecido a pacientes que desenvolveram progressão da doença (PD) após terem apresentado resposta clínica (resposta parcial -PR ou resposta completa- CR) ou doença estável inicial (SD) conforme critério modificado da OMS com duração gt; 3 meses da primeira avaliação tumoral. O endpoint primário foi sobrevida global (OS) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 vs. grupo do gp100. Os endpoints secundários principais foram OS (sobrevida global) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 vs. grupo de monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) e no grupo de monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) vs. grupo do gp100.

Os outros endpoints secundários incluíram taxa de melhor resposta global (BORR) até a Semana 24 e duração de resposta.

Foram randomizados 676 pacientes no total: 137 para o grupo de monoterapia com Ipilimumab (substância ativa), 403 para o grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 136 para o grupo de gp100 isolado. A maioria recebeu todas as 4 doses durante a indução.

Trinta e dois pacientes receberam reindução 8 no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 23 no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 1 no grupo de gp100. A duração do acompanhamento variou até 55 meses. As características basais foram bem equilibradas entre os grupos. A idade mediana foi de 57 anos. A maioria (71%-73%) dos pacientes tinha a doença no estágio M1c e 37% a 40% dos pacientes tinham lactato desidrogenase (LDH) basal elevado. Um total de 77 pacientes tinham histórico de metástase cerebral previamente tratada.

Os regimes contendo Ipilimumab (substância ativa) demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa sobre o grupo de controle gp100 na OS (sobrevida global). A razão de risco (HR) para comparação da OS entre a monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) e gp100 foi 0,66 (intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026). Esse resultado foi consistente com a HR para comparação entre Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e gp100 (HR 0,68 [IC de 95%: 0,55, 0,85]; p = 0,0004).

Por análise de subgrupo, demonstrou-se que o benefício observado na OS (sobrevida global) foi consistente para a maioria dos subgrupos de pacientes (estágio M [metástases], uso de interleucina-2 anterior, LDH basal, idade, sexo e o número e tipo de tratamento prévio). No entanto, para as mulheres com mais de 50 anos de idade, os dados que corroboram um benefício na OS (sobrevida global) do tratamento com Ipilimumab (substância ativa) foram limitados. A eficácia do Ipilimumab (substância ativa) para as mulheres com mais de 50 anos de idade é, portanto, incerta. Uma vez que a análise de subgrupo inclui apenas um pequeno número de pacientes, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada a partir desses dados.

As taxas medianas e estimadas da OS (sobrevida global) em 1 ano e 2 anos são apresentadas na Tabela 1:

ª A combinação de Ipilimumab + gp100 não é um regime recomendado; a vacina peptídica gp100 é um controle experimental. Vide seção ‘Posologia’ para obter a dose recomendada.

No grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg, a OS (sobrevida global) mediana foi de 22 meses e 8 meses para pacientes com doença estável (SD) e progressão de doença (PD), respectivamente. No momento desta análise, as medianas não foram atingidas pelos pacientes com resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

A eficácia foi demonstrada através dos endpoints primários e secundários. A taxa de melhor resposta global (BORR) foi de 10,9% (IC de 95%: 6,3; 17,4) no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 5,7% (IC de 95%: 3,7; 8,4) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 1,5% (IC de 95%: 0,2; 5,2) no grupo de gp100. A taxa de controle da doença (DCR, definida como CR + PR + SD) foi 28,5% (IC 95%: 21,1; 36,8) no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 20,1% (IC de 95%: 16,3; 24,3) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 11,0% (IC de 95%: 6,3; 17,5) no grupo de gp100.

Respostas tumorais foram observadas em até 5,5 meses a partir do início da terapia com Ipilimumab (substância ativa).

Para os pacientes que precisaram de terapia de reindução, a taxa de melhor resposta global (BORR) foi de 38% (3/8 pacientes) no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 13% (3/23 pacientes) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 0% no grupo de gp100. A taxa de controle de doença (DCR) foi de 75% (6/8 pacientes), 65% (15/23 pacientes) e 0%, respectivamente. Devido ao número limitado de pacientes nessas análises, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da re-indução de Ipilimumab (substância ativa).

Outros estudos que suportam o uso de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg / kg em pacientes sem terapia prévia

A sobrevida globlal (OS) de Ipilimumab (substância ativa) 3 mgkg em monoterapia em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 (N=78, randomizados) e em pacientes sem terapia prévia em dois estudos observacionais retrospectivos (N=273 e N=157) foi geralmente consistente. Nos dois estudos observacionais, 12,1% e 33,1% dos pacientes tiveram metastases cerebrais no momento do diagnóstico de melanoma avançado. Nestes estudos, as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano foram 59,2% (95% CI: 53,0 –64,8) e 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9).

As taxas de sobrevida de pacientes sem quimioterapia prévia estimadas em 1 ano, 2 anos e 3 anos (N=78) agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foram 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) e 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4) respectivamente.

A análise do agrupamento das taxas médias estimadas para o OS (sobrevida global) de 1 ano e 2 anos para Ipilimumab (substância ativa) 3 mgkg em pacientes sem quimioterapia prévia (N=78) comparado com pacientes anteriormente tratados (N-211) são apresentados na tabela 2.

Tabela 2: OS com quimioterapia anterior – sujeitos randomizados – (monoterapia de agrupamento 3 mg/kg):

^a Inclui 13 pacientes do MDX010-20; 40 pacientes do MDX010-08 e 25 pacientes do CA184004/CA184022.
^b Inclui 124 pacientes do MDX010-20 e 87 pacientes do CA184004/CA184022.

O desenvolvimento ou manutenção da atividade clínica após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa) foi semelhante com ou sem o uso de corticosteroides sistêmicos.

Características Farmacológicas

Ipilimumab (substância ativa) é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1k) produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação

O CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) é um regulador chave da atividade de células T. O Ipilimumab (substância ativa) é um inibidor do ponto de verificação imune do CTLA-4 que bloqueia os sinais inibitórios das células T induzidos por esta via, aumentando o número de células T efetoras reativas ao tumor, que se mobilizam para montar um ataque imunológico direto contra as células tumorais.

Este bloqueio pode também reduzir a função da céula T reguladora, o que possibilita um aumento da resposta imune anti-tumor. O Ipilimumab (substância ativa) é capaz de esgotar seletivamente as células T reguladoras no local do tumor, permitindo um aumento da razão celular intratumoral T efetoras/T reguladoras, favorecendo á morte celular tumoral.

Efeitos farmacodinâmicos

Em pacientes com melanoma que receberam Ipilimumab (substância ativa), a média da contagem absoluta de linfócitos (ALC) do sangue periférico aumentou durante o período de indução. Em estudos de Fase 2, esse aumento foi dose-dependente. No estudo MDX010-20, Ipilimumab (substância ativa) a 3 mg/kg, com ou sem gp100, aumentou a ALC durante o período de indução, mas nenhuma alteração significativa na ALC foi observada no grupo controle de pacientes que receberam a vacina peptídica gp100 em investigação isolada.

No sangue periférico dos pacientes com melanoma, um aumento médio no percentual de células T HLA-DR+ CD4+ e CD8+ ativadas foi observado após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa), consistente com seu mecanismo de ação. Um aumento médio no percentual de células T centrais de memória CD4+ e CD8+ (CCR7+ CD45RA-) e um menor, mas significativo, aumento médio no percentual de células T de memória efetora CD8+ (CCR7- CD45RA-) também foram observados após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa).

Imunogenicidade

Menos de 2% dos pacientes com melanoma avançado que receberam Ipilimumab (substância ativa) em estudos clínicos de Fase 2 e 3 desenvolveram anticorpos contra Ipilimumab (substância ativa).

Nenhum paciente apresentou qualquer hipersensibilidade relacionada à infusão ou peri-infusional ou reações anafiláticas. Não foram detectados anticorpos neutralizantes contra Ipilimumab (substância ativa). Em geral, nenhuma associação aparente foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos e reações adversas.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Ipilimumab (substância ativa) foi estudada em 785 pacientes com melanoma avançado que receberam doses de indução variando de 0,3 a 10 mg/kg administradas uma vez a cada 3 semanas em 4 doses. C_máx, C_min e AUC de Ipilimumab (substância ativa) foram identificados como sendo proporcionais à dose dentro da faixa de doses examinada.

Mediante a administração repetida de Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas, observou-se que o clearance não variava com o tempo, e um acúmulo sistêmico mínimo foi observado por um índice de acumulo de 1,5 vezes ou menos. O estado de equilíbrio de Ipilimumab (substância ativa) foi alcançado com a terceira dose. Com base na análise farmacocinéticapopulacional, os seguintes parâmetros médios (percentagem do coeficiente de variação) de Ipilimumab (substância ativa) foram obtidos: uma meia-vida terminal de 15,4 dias (34,4%); um clearance sistêmico de 16,8 mL/h (38,1%); e um volume de distribuição em estado de equilíbrio de 7,47 L (10,1%). A C_min média (percentagem do coeficiente de variação) de Ipilimumab (substância ativa) atingida em estado de equilíbrio com um regime de indução de 3 mg/kg foi de 19,4 ?g/mL (74,6%).

Populações especiais

O clearance de Ipilimumab (substância ativa) aumentou com o aumento no peso corporal e com o aumento de lactato desidrogenase (LDH) basal; entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário para LDH ou peso corporal elevados após a administração em mg/kg. O clearance de Ipilimumab (substância ativa) não foi afetado pela idade (faixa de 23-88 anos), sexo, uso concomitante de budesonida, status de desempenho (Performance Status), status de HLA-A2*0201, insuficiência hepática leve, insuficiência renal leve a moderada, imunogenicidade e terapia prévia sistêmica para o câncer. O efeito da raça não foi examinado, uma vez que não havia dados suficientes sobre grupos étnicos não caucasianos. Nenhum estudo controlado foi realizado para avaliar a farmacocinética de Ipilimumab (substância ativa) na população pediátrica ou em pacientes com comprometimento hepático ou renal.

Com base na análise de exposição-resposta em 497 pacientes com melanoma avançado, a sobrevida global (OS) foi independente da terapia anticâncer sistêmica prévia.

Comprometimento renal

O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de Ipilimumab (substância ativa) foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve (TFG lt;90 e ?60 mL/min/1,73 m²; n = 349), moderado (TFG lt;60 e ?30 mL/min/1,73 m²; n = 82) ou grave (TFG lt;30 e ?15 mL/min/1,73 m²; n = 4) em comparação com pacientes com função renal normal (TFG ? 90 mL/min/1,73 m²; n = 350) em análise farmacocinética da população.

Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de Ipilimumab (substância ativa) entre pacientes com comprometimento renal leve a moderado e pacientes com função renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance do Ipilimumab (substância ativa) foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total 1,0 x a 1,5 x LSN ou ASTgt; LSN, conforme definido usando os critérios do National Cancer Institute de disfunção hepática, n = 76) em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ? LSN, n = 708) em análise farmacocinética da população.

Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de Ipilimumab (substância ativa) entre os pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. O Ipilimumab (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total gt; 1,5 x a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina totalgt; 3 x LSN e qualquer AST).

Cuidados de Armazenamento do Yervoy

Conservar o produto sob refrigeração de 2ºC a 8ºC. Não congele. Proteja os frascos da luz.  

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2ºC a 8ºC) por não mais que 24 horas. 

Características físicas e organolépticas 

Yervoy é um líquido límpido a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido. Poucas partículas podem estar presentes.  

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Yervoy

Reg. MS – 1.0180.0402 

Responsável Técnico: 

Dra. Elizabeth M. Oliveira – CRF-SP nº 12.529 

Fabricado por: 

Baxter Pharmaceutical Solutions LLC 
927 South Curry Pike 
Bloomington, Indiana – EUA  

Importado por: 

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA. 
Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP 
CNPJ 56.998.982/0001-07 

Venda sob prescrição médica. 

Uso restrito a hospitais.