Bula do Zerbaxa

Como o Zerbaxa funciona?

Zerbaxa é um agente antibacteriano que atua eliminando certas bactérias que causam infecções graves. Zerbaxa contém 2 ingredientes ativos:

• A ceftolozana (um antibiótico “cefalosporina”), que elimina algumas bactérias que podem causar infecção;
• O tazobactam (um “inibidor de betalactamase”), que se liga às enzimas bacterianas chamadas betalactamases, as quais inativam os antibióticos.

Os dois antibióticos atuam em conjunto para eliminar determinadas bactérias e tratar a infecção.

Os medicamentos antibacterianos, incluindo Zerbaxa, devem ser usados apenas para tratar infecções bacterianas. Eles não tratam infecções virais (por exemplo, o resfriado comum). As bactérias podem tornar-se resistentes aos antibióticos com o passar do tempo. O seu médico decidirá se deve utilizar Zerbaxa para tratar sua infecção.

Contraindicação do Zerbaxa

Você não deve usar Zerbaxa se tem:

• Alergia à ceftolozana, ao tazobactam ou a qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento;
• Alergia aos medicamentos conhecidos como ‘cefalosporinas’;
• Reação alérgica grave (por exemplo, descamação grave de pele; inchaço na face, nas mãos, nos pés, lábios, na língua ou garganta; ou dificuldade para engolir ou respirar) a outros determinados antibióticos betalactâmicos (por exemplo, penicilinas ou carbapenéns).

Como usar o Zerbaxa

O seu médico ou outro profissional de saúde administrará Zerbaxa.

Posologia do Zerbaxa

A dose recomendada de Zerbaxa é de 1,5 g (que contém 1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) a cada 8 horas, a qual deve ser administrada em uma de suas veias (diretamente na circulação sanguínea) como uma infusão intravenosa (IV) ao longo de 1 hora.

O tratamento com Zerbaxa normalmente dura de 4 a 14 dias, dependendo da gravidade e da localização da infecção e de como o seu organismo responde ao tratamento.

Pacientes com problemas renais

O seu médico poderá precisar reduzir a dose de Zerbaxa ou decidir com que frequência Zerbaxa será administrado. Ele poderá também solicitar um exame de sangue, para garantir que você receba uma dose adequada do medicamento.

Sintomas no caso de interrupção do tratamento

Zerbaxa deve ser utilizado exatamente conforme a orientação. Omitir doses ou não completar o tratamento pode fazer com que seus sintomas piorem. O uso incorreto de Zerbaxa pode aumentar a probabilidade das bactérias desenvolverem resistência e futuramente não serem tratáveis com Zerbaxa ou outros antibacterianos.

Caso tenha dúvidas adicionais sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico ou a outro profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zerbaxa?

Se você acha que não recebeu uma dose de Zerbaxa, avise seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Zerbaxa

Converse com seu médico ou outro profissional de saúde antes de iniciar o tratamento com Zerbaxa caso:

• Tenha problemas renais;
• Saiba que tem alergia j cefalosporinas, penicilinas ou outros antibióticos;
• Tenha ocorrido diarreia recentemente ou caso ocorra diarreia durante o tratamento com Zerbaxa.

Reações Adversas do Zerbaxa

Qualquer medicamento pode causar efeitos indesejáveis ou não intencionais, que são os chamados efeitos colaterais.

Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Cefaleia;
• Dor de estômago;
• Constipação (prisão de ventre);
• Diarreia;
• Náusea;
• Vômitos;
• Aumento das enzimas hepáticas (em exames de sangue);
• Erupção cutânea;
• Febre (temperatura alta);
• Redução da pressão arterial;
• Redução de potássio (em exames de sangue);
• Aumento do número de certos tipos de células do sangue, conhecidas como plaquetas;
• Tontura;
• Ansiedade;
• Dificuldade de dormir;
• Problemas locais (por exemplo, vermelhidão anormal na pele, inflamação, dor, coceira ou erupção na pele) ao injetar uma substância na veia (reações no local de infusão).

Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Inflamação do intestino grosso causada pela bactéria C. difficile;
• Inflamação estomacal;
• Inchaço abdominal;
• Indigestão;
• Excesso de gases no estômago ou intestino;
• Obstrução no intestino;
• Infecção na boca por fungos (aftas);
• Infecção na genitália feminina por fungos;
• Infecção no trato urinário por fungos;
• Aumento das concentrações de açúcar (glicose) (em exames de sangue);
• Redução da concentração de magnésio (em exames de sangue);
• Redução da concentração de fosfato (em exames de sangue);
• AVC isquêmico (derrame causado pela redução do fluxo de sangue no cérebro);
• Trombose venosa (coágulo de sangue em uma veia);
• Contagem baixa de glóbulos vermelhos;
• Fibrilação atrial (uma condição que inclui batimento cardíaco irregular, acelerado);
• Batimento cardíaco rápido;
• Angina pectoris (dor no peito ou sensação de aperto, pressão ou peso no peito);
• Erupção cutânea com coceira ou inchaço da pele (urticária);
• Problemas renais;
• Doença renal.

Falta de ar

Outros efeitos colaterais também podem ocorrer raramente e, a exemplo do que ocorre com qualquer medicamento de venda sob prescrição, alguns desses efeitos colaterais podem ser graves.

Peça mais informações ao seu médico ou a outro profissional de saúde. Eles têm uma lista completa de efeitos colaterais. Avise seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente sobre esses ou quaisquer outros sintomas incomuns.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Zerbaxa

Gravidez

Avise seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar.

O seu médico irá informar se você pode utilizar Zerbaxa durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Avise seu médico se você estiver amamentando ou planejando amamentar. O seu médico irá discutir os possíveis riscos e benefícios de usar Zerbaxa durante a amamentação.

Crianças

Este medicamento não deve ser dado para crianças com idade abaixo de 18 anos, pois não há informações suficientes sobre seu uso nessa faixa etária.

Composição do Zerbaxa

Apresentações

Pó para solução para infusão de 1 g de sulfato de ceftolozana + 0,5 g de tazobactam sódico em embalagem contendo 10 frascos-ampolas.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola contém

Excipientes:

cloreto de sódio, ácido cítrico e L-arginina.

Superdosagem do Zerbaxa

Como este produto é administrado por um médico ou outro profissional de saúde, é muito improvável que você receba uma dose muito alta de Zerbaxa. Entretanto, em caso de dúvidas, você deve contatar o seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Zerbaxa

Uso com outros medicamentos, suplementos alimentares, produtos herbais e alimentos

Avise o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição e de venda livre, vitaminas e fitoterápicos.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre-a para seu médico e para o farmacêutico, quando precisar usar um novo medicamento.

É especialmente importante informar o seu médico se você faz tratamento com o seguinte medicamento:

Probenecida (um medicamento usado para tratar gota).

Esse medicamento pode aumentar o tempo que o tazobactam leva para ser eliminado do seu organismo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Zerbaxa

Resultados de Eficácia

Infecções intra-abdominais complicadas

Um total de 979 adultos com IIAc hospitalizados foram distribuídos de forma randômica e receberam os medicamentos do estudo em um estudo multinacional, duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas adicionado a metronidazol (500 mg por via intravenosa a cada 8 horas) ao meropeném (1 g por via intravenosa a cada 8 horas) por 4 a 14 dias de tratamento. As infecções intra abdominais complicadas incluíram apendicite, colecistite, diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, perfuração do intestino e outras causas de abscessos intra-abdominais e peritonite.

O desfecho primário de eficácia foi resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção no teste de cura (TDC) nas visitas ocorridas 24 a 32 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. A população da análise primária de eficácia foi a população clinicamente avaliável (CA), que incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo que receberam uma quantidade adequada do medicamento do estudo. O principal desfecho secundário de eficácia foi resposta clínica na visita para TDC na população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes distribuídos de forma randômica, independentemente deles terem recebido o medicamento do estudo ou não. A população CA consistiu de 774 pacientes; a idade mediana dos participantes era 49 anos e 58,7% deles eram do sexo masculino.

O diagnóstico mais comum foram perfuração do apêndice ou abscesso periapendicular, com ocorrência em 47,7% dos pacientes. A peritonite difusa na linha de base manifestou-se em 35,9% dos pacientes.

As taxas de cura clínica na população CA na visita para TDC com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) adicionado a metronidazol foram não inferiores às com o meropeném. As taxas de cura clínica na visita para TDC são mostradas por população de pacientes, na Tabela 1. As taxas de cura clínica na visita para TDC, por patógeno, na população avaliável microbiologicamente (AM), são mostradas na Tabela 2. A AM incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo com ao menos 1 patógeno intra-abdominal na linha de base, independentemente da susceptibilidade ao medicamento do estudo.

Tabela 1. Taxas de cura clínica em um Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas:

* Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 1,5 g IV a cada 8 horas + metronidazol 500 mg IV a cada 8 horas.
^† 1 g IV a cada 8 horas.
^‡ O IC 99% foi calculado com uso de método de Newcombe com pesos de risco mínimo.

Tabela 2. Taxas de cura clínica por patógeno em Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas (população AM):

Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de IIAc que atendiam aos critérios pré-especificados para susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 53/601 (9%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa), enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de genótipo específico foram observados em pacientes considerados tanto como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.

Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite

Um total de 1.068 adultos hospitalizados com infecções do trato urinário complicadas (incluindo pielonefrite) foi distribuído de forma randômica e recebeu as medicações do estudo em um estudo multinacional e duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) (1,5 g IV a cada 8 horas) ao levofloxacino (750 mg IV uma vez ao dia) por 7 dias de tratamento. O desfecho primário da eficácia foi definido como erradicação microbiológica (todos os uropatógenos detectados na linha basal em ? 105 foram reduzidos para lt;103 CFU/mL) noTDC realizado na visita 7 (± 2) dias após a última dose do medicamento do estudo. A população da análise de eficácia primária foi a AM, que incluiu pacientes com adesão ao protocolo intenção de tratar modificado microbiologicamente (IDTmM), com cultura de urina na visita para TDC. O principal desfecho secundário de eficácia foi a erradicação microbiológica na visita para TDC na população IDTmM, que incluiu todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tinham ao menos 1 uropatógeno na linha de base.

A população AM consistiu de 693 pacientes com ITUc, incluindo 567 (82%) com pielonefrite. A idade mediana dos participantes foi de 50 anos e 73% deles eram do sexo feminino. Identificou-se bacteremia concomitante em 50 (7,2%) dos pacientes na linha de base.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) foi superior ao levofloxacino quanto às taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC, tanto na população AM como na IDTmM (Tabela 3).

As taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC por patógeno, na população AM, são mostradas na Tabela 4.

Tabela 3. Taxas de erradicação microbiológica em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas:

* 1,5 g IV a cada 8 horas.
^† 750 mg IV uma vez ao dia.
^‡ IC 99% com base no método estratificado de Newcombe.

Tabela 4. Taxas de erradicação microbiológica por patógeno em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas (população AM):

Em pacientes com patógenos resistentes ao levofloxacino na linha de base, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) foi superior ao levofloxacino quanto à taxa de erradicação microbiológica na população AM, 58/89 (65,2%) no braço de tratamento com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) e 42/99 (42,4%) no braço de tratamento com levofloxacino (IC 95%: 22,7 [8,47; 35,73]).

Na população AM, a taxa de erradicação microbiológica em pacientes com bacteremia concomitante foi de 21/24 (87,5%) com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) e de 20/26 (76,9%) com levofloxacino.

Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de ITUc que atendiam aos critérios pré especificados de susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 104/687 (15%).

As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa), enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de um genótipo específico foram observados tanto em pacientes considerados como tendo tratamento bem sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.

Referências bibliográficas

Solomkin J, Hershberger E, Miller B, Popejoy M, Friedland I, Steenbergen J, et al. Ceftolozane/Tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistence: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clinical Infectious Diseases 2015; 60:1462-1471.

Wagenlehner F M, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, O Darouiche R. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infectons, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECTcUTI). The Lancet 2015.

Características Farmacológicas

Classe terapêutica

A associação ceftolozana-tazobactam é um betalactâmico e inibidor de betalactamase.

Mecanismo de ação

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) é um medicamento antibacteriano.

Microbiologia

Mecanismo de ação

A ceftolozana pertence aos antimicrobianos da classe das cefalosporinas. A ceftolozana exerce atividade bactericida pela ligação a importantes proteínas de ligação à penicilina (PBPs), o que resulta na inibição da síntese da parede celular bacteriana e consequente morte celular. A ceftolozana é um inibidor de PBPs de P. aeruginosa (por exemplo, PBP1b, PBP1c e PBP3) e E. coli (por exemplo, PBP3).

O tazobactam é um betalactâmico estruturalmente relacionado à penicilina. É um inibidor de muitas betalactamases de Classe molecular A, incluindo as enzimas CTX M, SHV e TEM.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) demonstrou atividade in vitro contra Enterobacteriaceae na presença de algumas betalactamases de espectro estendido (ESBLs) e outras betalactamases dos seguintes grupos: TEM, SHV, CTX-M e OXA. Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) também demonstrou atividade in vitro contra isolados de P. aeruginosa testados que tinham AmpC cromossômica, perda de porina da membrana externa (OprD) ou suprarregulação de bombas de efluxo (MexXY, MexAB).

Resistência

Os mecanismos de resistência bacteriana a ceftolozana e tazobactam incluem:

• Produção de betalactamases que podem hidrolisar a ceftolozana e que não são inibidas pelo tazobactam (veja a seguir);
• Modificação de PBPs.

O tazobactam não inibe todas as enzimas de Classe A.

Além disso, o tazobactam não inibe os seguintes tipos de betalactamases:

• Serina-carbapenemases (por exemplo, carbapenemases Klebsiella pneumoniae [KPCs];
• Metalobetalactamases (por exemplo, metalobetalactamase de Nova Déli [NDM]; metalobetalactamase de São Paulo [SPM]);
• Betalactamases Classe D de Ambler (OXA-carbapenemases).

Informações de cultura e susceptibilidade, e epidemiologia local devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano.

Resistência cruzada

Os isolados resistentes a outras cefalosporinas podem ser suscetíveis à ceftolozana e ao tazobactam, embora possa ocorrer resistência cruzada.

Interação com outros antimicrobianos

Estudos de sinergia in vitro sugerem ausência de antagonismo entre ceftolozana e tazobactam e outros antibacterianos (por exemplo, meropeném, amicacina, aztreonam, levofloxacino, tigeciclina, rifampicina, linezolida, daptomicina, vancomicina e metronidazol).

Lista de microrganismos

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) demonstrou atividade contra as seguintes bactérias, em infecções clínicas e in vitro.

As duas opções a seguir estão disponíveis para a apresentação de pontos de corte de susceptibilidade:

• Selecione a “Opção A” em caso de alinhamento de LPC aos pontos de corte de susceptibilidade CLSI;
• Selecione a “Opção B” em caso de alinhamento de LPC aos pontos de corte de susceptibilidade Eucast.

Opção A – Baseada em pontos de corte de susceptibilidade CLSI

Tabela 5-A. Critérios interpretativos de susceptibilidade para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa):

S:

 suscetível.

I:

 intermediário.

R:

 resistente.

Um relato de “suscetível” indica ser provável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção. Um relato de “intermediário” indica que o resultado deve ser considerado equivocado, e, se o microrganismo não for completamente suscetível a medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria implica em possíveis aplicações clínicas nos locais do organismo em que o medicamento está fisiologicamente concentrado. Essa categoria também proporciona uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não controlados causem discrepâncias importantes de interpretação.

Um relato de “resistente” indica ser improvável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção; outro tratamento deve ser escolhido.

Controle de qualidade:

Os procedimentos de testes padronizados de susceptibilidade exigem o uso de controles laboratoriais para monitorar e garantir a exatidão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e das técnicas dos indivíduos que realizam o teste. O padrão de ceftolozana e tazobactam em pó deve proporcionar as seguintes faixas de valores de concentração inibitória mínima (CIM) apresentadas na Tabela 5-B. Para a técnica de difusão com uso do disco de 30 mcg de ceftolozana/10 mcg de tazobactam, os critérios descritos na Tabela 5-B devem ser atendidos.

Tabela 5-B. Faixas aceitáveis de controle de qualidade para testes de susceptibilidade:

ATCC:

American Type Culture Collection.
* Armazene as culturas de estoque de E. coli ATCC 35218 e K. pneumoniae ATCC 700603 em -60°C ou menos e prepare as culturas de estoque de trabalho semanalmente.
† Esta cepa pode perder seu plasmídeo e desenvolver susceptibilidade aos agentes antimicrobianos betalactâmicos após transferências repetidas em meio de cultura. Minimize o efeito removendo a nova cultura do armazenamento ao menos mensalmente ou sempre que a cepa começar a demonstrar aumento dos diâmetros de zona para ampicilina, piperacilina ou ticarcilina.

Opção B – Com base em ponto de corte de susceptibilidade Eucast

Tabela 5. Pontos de corte de testes de susceptibilidade:

S:

 suscetível.

R:

 resistente.

Farmacodinâmica

A exemplo de outros agentes antibacterianos betalactâmicos, o tempo em que a concentração plasmática de ceftolozana excede a CIM do organismo infectante demonstrou ser o melhor preditor de eficácia em modelos animais de infecção.

Para o tazobactam, o índice farmacodinâmico associado à eficácia foi determinado pela porcentagem de intervalo da dose durante o qual a concentração plasmática de tazobactam excede um valor-limite (%T gt; limite).

A concentração-limite necessária é dependente do organismo, bem como da quantidade e do tipo de ?-lactamase produzidos. As análises de exposição-resposta em estudos de fase 2 embasam a dose recomendada de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa).

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo de QTc completo, randomizado, cruzado, positivo e controlado com placebo, 51 sujeitos sadios receberam a administração de uma dose terapêutica única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) e uma dose supraterapêutica de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) de 4,5 gramas (3 g de ceftolozana e 1,5 g de tazobactam). Não foram detectados efeitos significativos de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) na frequência cardíaca, morfologia de eletrocardiograma e nos intervalos PR, QRS ou QT. Portanto, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) não afeta a repolarização cardíaca.

Farmacocinética

Introdução geral

Os parâmetros farmacocinéticos médios de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) (ceftolozana e tazobactam) em adultos sadios com função renal normal após infusões intravenosas única e múltipla de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas são resumidas na Tabela 6. Os parâmetros farmacocinéticos foram similares para administração de dose única ou múltipla.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios (CV%) de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) (ceftolozana e tazobactam) após infusões intravenosas únicas e múltiplas de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) a cada 8 horas em adultos sadios:

* N = 9, um sujeito discrepante (outlier) foi excluído das estatísticas descritivas.
† Mediana (mínimo, máximo) apresentada.
‡ AUC do Dia 1 = AUC_última e AUC do Dia 10 = AUC em estado de equilíbrio (AUC_?,ss). A AUC diária em estado de equilíbrio é calculada pela multiplicação dos valores de AUC do Dia 10 por três (por exemplo, 546 mcg•h/mL para ceftolozana e 75 mcg•h/mL para tazobactam).
§ N = 8, um sujeito excluído das estatísticas descritivas, tendo em vista que o perfil de concentração-tempo não exibiu fase terminal log-linear e o t ½ não pôde ser calculado.

A C_máx e a AUC de ceftolozana e tazobactam aumentam de forma proporcional à dose. As concentrações plasmáticas de ceftolozana e tazobactam não aumentam significativamente após infusões intravenosas múltiplas de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) de até 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas por até 10 dias em adultos sadios com função renal normal. A meia vida de eliminação (t½) da ceftolozana é independente da dose.

Distribuição

A ligação de ceftolozana e tazobactam às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 16% a 21% e 30%, respectivamente.

O volume de distribuição médio (CV%) em estado de equilíbrio de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) em adultos sadios do sexo masculino (n = 51) após uma dose única intravenosa de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) foi de 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) para ceftolozana e tazobactam, respectivamente, similar ao volume de fluido extracelular.

Metabolismo

A ceftolozana é eliminada principalmente na urina, como fármaco inalterado e, portanto, não aparenta ser metabolizada em qualquer extensão significativa. O anel betalactâmico do tazobactam é hidrolisado para formar o metabólito M1 do tazobactam farmacologicamente inativo.

Eliminação

A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins. Após administração de uma dose única de 1 g/0,5 g IV de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) a adultos sadios do sexo masculino, mais de 95% da ceftolozana foi excretada na urina como fármaco inalterado. Mais de 80% do tazobactam foi excretado como composto-mãe, tendo sido a quantidade remanescente excretada como metabólito M1 do tazobactam. Após uma dose única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa), o clearance renal da ceftolozana (3,41 – 6,69 L/h) foi similar ao clearance plasmático (4,10 – 6,73 L/h) e à taxa de filtração glomerular da fração sem ligação, o que sugere que a ceftolozana é eliminada pelos rins via filtração glomerular.

As meias-vidas de eliminação terminal média da ceftolozana e do tazobactam em adultos sadios com função renal normal são de aproximadamente 3 horas e 1 hora, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência renal:

A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins.

A média geométrica de AUC da dose normalizada de ceftolozana aumentou até 1,26 vez, 2,5 vezes e 5 vezes em sujeitos com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a sujeitos sadios com função renal normal. A respectiva média geométrica de AUC da dose normalizada de tazobactam aumentou aproximadamente até 1,3 vez, 2 vezes e 4 vezes. Para manter exposições sistêmicas similares às de função renal normal, é necessário ajuste de dose.

Em sujeitos com doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD), aproximadamente dois terços da dose administrada de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) são removidos por HD. A dose recomendada para sujeitos com DREF em HD é de uma dose de carga única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) 750 mg (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) de 150 mg (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. Com HD, a dose deve ser administrada imediatamente após completar-se a diálise.

Insuficiência hepática:

Como a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) não sofre metabolismo hepático, não se espera que o clearance sistêmico de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) seja afetado pelo comprometimento hepático. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) para indivíduos com insuficiência hepática.

Idosos:

Em uma análise farmacocinética populacional de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) não foram observadas tendências clinicamente relevantes na AUC com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) com base apenas na idade.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Gênero:

Em uma análise farmacocinética populacional de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa), não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana (116 homens em comparação a 70 mulheres) e tazobactam (80 homens em comparação a 50 mulheres).

Não se recomenda o ajuste de dose com base no gênero.

Raça:

Em uma análise farmacocinética populacional de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (substância ativa) em caucasianos (n = 156) em comparação a outras raças combinadas (n = 30). Não se recomenda o ajuste de dose com base na raça.

Cuidados de Armazenamento do Zerbaxa

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Armazenamento das soluções reconstituídas

Uma vez constituído com água estéril para injeção ou cloreto de sódio a 0,9% para injeção, a solução reconstituída de Zerbaxa pode ser mantida por 1 hora antes da transferência e diluição em bolsa de infusão apropriada.

Após a diluição da solução com cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5%, Zerbaxa é estável por 24 horas quando armazenado em temperatura ambiente ou por 7 dias quando armazenado sob refrigeração de 2 a 8°C.

Tanto a solução constituída quanto a infusão diluída de Zerbaxa não devem ser congeladas.

Após preparo com cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose 5%, manter em temperatura ambiente por 24 horas ou sob refrigeração de 2 a 8°C por 7 dias.

Características físicas

Zerbaxa é um pó estéril para reconstituição, branco a amarelo, fornecido em embalagens de vidro (frascos). O pó é misturado com líquido estéril para formar uma solução clara, incolor a amarela, para infusão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Zerbaxa

Reg. MS 1.0029.0200

Farm. Resp.:

Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Importado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica LTDA.
Rua 13 de Maio, 815
Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

Contato

MSD On Line 0800-0122232
E-mail: [email protected]
www.msdonline.com.br

Fabricado por:

Steri-Pharma, LLC
Syracuse, Estados Unidos

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica.