Bula do Zolibbs

Zolibbs também é indicado para prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer de próstata ou mamas.

Como Zolibbs funciona?

O princípio ativo do Zolibbs é o ácido zoledrônico.

Ele pertence a um grupo de medicamentos denominado bisfosfonatosaltamente potentes, que atuam especificamente no osso.

É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido.

Nos estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Zolibbs é fornecido como solução concentrada para infusão.

Zolibbs é administrado como uma infusão na veia.

O ácido zoledrônico age ligando-se ao osso e diminuindo a taxa de reabsorção óssea.

É usado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue nos casos em que esta quantidade é muito alta devido à presença de um tumor.

Os tumores podem acelerar a reabsorção óssea normal de modo que a liberação de cálcio do osso fique aumentada.

Esta condição é conhecida como hipercalcemia induzida por tumor (HIT).

Pergunte ao seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre porque este medicamento está sendo prescrito para você.

Contraindicação do Zolibbs

Você não deve utilizar Zolibbs nos seguintes casos:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao ácido zoledrônico ou a outro bisfosfonato (o grupo de substâncias que o Zolibbs), ou quaisquer outros ingredientes de Zolibbs listados no início dessa bula.
• Se você estiver grávida.
• Se você estiver amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Converse com o seu médico se tiver qualquer outra dúvida.

Como usar o Zolibbs

Zolibbs apenas pode ser utilizado por médicos com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Zolibbs deve ser preparado por um profissional da saúde (enfermeiro ou farmacêutico) e deve ser administrado em ambiente hospitalar ou clínicas com infraestrutura adequada.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico, enfermeira ou farmacêutico.

Zolibbs 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão

é geralmente administrada via infusão intravenosa com duração de pelo menos 15 minutos e deve ser administrada como uma solução intravenosa única em um cateter separado de todos os outros medicamentos. Adicionalmente, se você não sofre de hipercalcemia, doses orais de suplemento de cálcio e vitamina D devem ser administradas diariamente.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

A dose normal de Zolibbs em adultos é de 4 mg. Dependendo da gravidade de seu problema nos rins seu médico deve diminuir a dose.

Se você estiver sendo tratado para prevenção de complicações relacionadas ao esqueleto, você deverá receber uma infusão de Zolibbs a cada três a quatro semanas.

Se você estiver sendo tratado para hipercalcemia induzida por tumor (HIT), receberá, normalmente, apenas uma infusão de Zolibbs.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico a base de hormônios por câncer de próstata, você deverá receber uma infusão de Zolibbs a cada três meses.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico a base de hormônios por câncer de mama, você deverá receber uma infusão de Zolibbs a cada seis meses.

Seu médico irá decidir com que frequência você deve receber as infusões.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zolibbs?

Zolibbs apenas pode ser utilizado por médicos com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Precauções do Zolibbs

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Elas podem diferir da informação geral contida nesta bula.

Cuidados especiais para utilizar Zolibbs:

• Se você tem problemas de fígado.
• Se você teve ou tem problemas nos rins.
• Se você teve ou tem problemas no coração.
• Se você tem asma e também se for alérgico ao ácido acetilsalicílico.
• Se você teve ou tem dor, tumefação ou entorpecimento de mandíbula ou uma sensação de mandíbula pesada ou perda de um dente.
• Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia dental, avise seu dentista que está sendo tratado com Zolibbs.

É aconselhável que você seja avaliado por um dentista antes do tratamento com Zolibbs e procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados durante o tratamento.

Você deve estar ciente da importância de uma boa higiene oral e dos cuidados odontológicos de rotina.

Seu médico irá avaliar sua resposta ao tratamento em intervalos regulares.

Antes de iniciar seu tratamento com Zolibbs, seu médico deve realizar exames de sangue.

Antes das infusões certifique-se de que você ingeriu líquido suficiente, de acordo com instruções médicas para ajudar a prevenir desidratação.

Se você está sendo tratado com algum outro medicamento que contenha a mesma substância ativa de Zolibbs, ou com qualquer outro bisfosfonato (mesma classe de medicamento) você não deve ser tratado com Zolibbs concomitantemente.

Se alguma destas situações se aplicarem a você, informe o seu médico antes de fazer uso de Zolibbs.

Níveis reduzidos de cálcio no sangue (hipocalcemia) às vezes levando a câimbras musculares, pela seca, sensação de queimação, têm sido reportados em pacientes tratados com Zolibbs.

Batimentos irregulares do coração (arritmia cardíaca), convulsões, espasmos e espasmos (tetania) têm sido relatados como secundários a hipocalcemia grave.

Em alguns casos a hipocalcemia pode ser fatal.

Se alguma dessas situações se aplicarem a você, informe ao seu médico imediatamente.

Reações Adversas do Zolibbs

Como todos os medicamentos, alguns eventos adversos podem ocorrer durante o tratamento com Zolibbs, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Os mais comuns são normalmente leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de tempo.

Os seguintes eventos adversos foram relatados:

Se qualquer um dos eventos adversos se tornar grave, avise seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Como todos os medicamentos, alguns eventos adversos podem ocorrer durante o tratamento com Zolibbs, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Os mais comuns são normalmente leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de tempo.

Os seguintes eventos adversos foram relatados. Se qualquer um dos eventos adversos se tornar grave, avise seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Nível baixo de fosfato no sangue.

Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Formigamento ou dormência das mãos ou dos pés (parestesia).
• Pressão arterial elevada (hipertensão).
• Inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema periférico).
• Distúrbios do sono.
• Dor de cabeça e sintomas de gripe como mal estar, rubor, febre, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios e dores ósseas, musculares e nas juntas.
• Reações gastrintestinais tais como náuseas, vômitos, constipação e perda de apetite.
• Nível baixo de células vermelhas (anemia).
• Nível baixo de cálcio no sangue.
• Aumento dos níveis de ureia.
• Dores ósseas, musculares, nas juntas e generalizadas.
• Rigidez das articulações.
• Exames sanguíneos indicando alterações na função renal (níveis mais altos de creatinina), insuficiência renal.
• Conjuntivite, como relatado com outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias ao qual o Zolibbs pertence).
• Hiperidrose (sudorese excessiva).

Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor na boca, nos dentes e na mandíbula, feridas ou inchaço no interior da boca, dormência ou “sensação de mandíbula pesada” ou dente mole. Estes podem ser sinais de dano ósseo da mandíbula (osteonecrose). Se você sentir qualquer um destes sintomas, avise seu médico ou dentista imediatamente.
• Alterações na função renal incluindo insuficiência renal grave. Tais alterações também são conhecidas por ocorrer com outros medicamentos deste tipo. Adicionalmente, casos de doença renal foram reportados.
• Reações de hipersensibilidade.
• Pressão arterial baixa.
• Dor no peito.
• Reações no local de injeção (incluindo dor, irritação, tumefação, vermelhidão), erupção cutânea (rash), coceira.
• Dificuldade de respirar.
• Tontura.
• Diarreia.
• Contagem baixa de células brancas e de plaquetas.
• Nível baixo de magnésio e de potássio no sangue. Seu médico irá monitorá-lo e tomar as medidas necessárias.
• Ansiedade.
• Visão turva.
• Dor abdominal.
• Dispepsia (dificuldade de digestão).
• Estomatite (inflamação na cavidade bucal).
• Boca seca.
• Caibras musculares.
• Aumento de peso.
• Tosse.
• Alteração do paladar.
• Tremor.
• Distúrbios sensoriais (hipoestesia e hiperestesia).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inchaço principalmente na face e garganta.
• Nível alto de potássio e sódio no sangue.
• Batimento cardíaco lento.
• Confusão.
• Sintomas de reação em fase aguda incluindo artrite e inchaço nas articulações.
• Reduções dos elementos do sangue simultaneamente.

Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desmaio devido à pressão arterial baixa.
• Dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, juntas e músculos.
• Sonolência.
• Batimento cardíaco irregular.
• Dificuldade de respirar com chiado.
• Doença pulmonar.
• Olhos vermelhos, doloridos e/ou inchados.
• Reação alérgica grave.
• Erupção cutânea (rash) com coceira.

Também foi observado ritmo cardíaco irregular (fibrilação atrial) em pacientes recebendo ácido zoledrônico para osteoporose na pós-menopausa.

Atualmente não está claro se o ácido zoledrônico causa este ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar seu médico se sentir tais sintomas após ter recebido ácido zoledrônico.

Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em pacientes com asma que são alérgicos ao ácido acetilsalicílico. Entretanto, nenhum destes casos foi relatado com o uso de Zolibbs.

Pode ocorrer fratura irregular do fêmur particularmente em pacientes em tratamento prolongado para a osteoporose.

Contate o seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no quadril, coxa ou na virilha, pois isso pode ser um sinal precoce de uma possível fratura do fêmur.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Zolibbs

Uso em idosos (65 anos ou mais)

Zolibbs pode ser usado em pacientes idosos. Não há evidências de necessidade de quaisquer precauções adicionais.

Uso em crianças

O uso de Zolibbs em crianças não foi estudado e, portanto não é recomendado.

Gravidez e lactação

Avise seu médico se você está ou pensa que possa estar grávida.

Você não deve utilizar Zolibbs durante a gravidez.

Converse com seu médico se você estiver amamentando.

Não se sabe se o ácido zoledrônico, a substância ativa de Zolibbs passa para o leite materno.

Você não deve amamentar durante o tratamento com Zolibbs.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas

Os efeitos de Zolibbs para atividades que necessitam de sua atenção não foram estudados. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Composição do Zolibbs

Cada frasco-ampola de Zolibbs contém:

4 mg de ácido zoledrônico (anidro), equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrônico monoidratado.

Excipientes:

manitol, citrato de sódio, ácido cítrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Superdosagem do Zolibbs

Você pode desenvolver anomalias eletrolíticas séricas e mudanças na função renal, incluindo insuficiência renal grave. Se você recebeu doses mais altas do que a recomendada, você deve ser cuidadosamente monitorado por um médico.

Pode ser necessária uma infusão de suplemento de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Zolibbs

Interações previstas a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos como este medicamento são administrados com aminoglicosídeos, calcitonina ou diuréticos de alça, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido (vide “Advertências e Precauções”).
Recomenda-se precaução quando este medicamento é usado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos (vide “Reações adversas”)

Outras interações a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando este medicamento é administrado com medicamentos antiangiogênicos uma vez que aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula foi observado em pacientes tratados concomitantemente com esses medicamentos.

Ausência de interações

Nos estudos clínicos, este medicamento foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos (exceto para diuréticos de alça, ver seção anterior), antibióticos e analgésicos, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes.
Nenhum ajuste da dose deste medicamento foi necessário quando coadministrado com a talidomida, exceto em pacientes com insuficiência renal leve a moderada no início do estudo (vide “Posologia e modo de usar”). A coadministração de talidomida (100 ou 200 mg uma vez ao dia) com este medicamento (4 mg administrado como uma infusão de 15 minutos) não alterou significativamente a farmacocinética do ácido zoledrônico e o clearance (depuração) de creatinina de pacientes com mieloma múltiplo.

Interação Alimentícia do Zolibbs

Ação da Substância Zolibbs

Resultados de Eficácia

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer metastático no osso:

Este medicamento foi comparado a placebo na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes adultos com câncer de próstata, 214 homens recebendo este medicamento 4 mg versus 208 homens recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de terapia duplo-cega. Este medicamento 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE) (38% para este medicamento 4 mg versus 49% para placebo, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE (488 dias para este medicamento 4 mg versus 321 dias para placebo, p = 0,009), e reduzindo a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (0,77 para este medicamento 4 mg versus 1,47 para placebo, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este medicamento comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo este medicamento relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam este medicamento apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.¹

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da próstata tratados com terapêutica hormonal)

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.
NR – Não Alcançado
NA – Não Aplicável
 

Num segundo estudo, este medicamento reduziu o número de EREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um ERE na população de pacientes adultos com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), 123 com outros tumores sólidos tratados com este medicamento versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. Este medicamento 4 mg reduziu a proporção de pacientes com EREs (39% para este medicamento 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro ERE (236 dias para este medicamento 4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (1,74 para este medicamento 4 mg versus 2,71 para placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este medicamento comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.²

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de próstata)

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando este medicamento 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122 pacientes adultos (564 recebendo este medicamento 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma múltiplo ou câncer de mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com este medicamento 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que este medicamento 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com este medicamento 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.^3,4

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da mama e mieloma múltiplo)

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, e pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e gravidade.⁵
Este medicamento também foi estudado em um ensaio clínico placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em 228 pacientes adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando avaliar o efeito deste medicamento na razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam tanto este medicamento 4 mg ou placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado com este medicamento e grupo placebo.^6,7

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com este medicamento reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto em 39% comparado com o grupo placebo (p = 0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com este medicamento versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto no braço em uso deste medicamento ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo (p = 0,007). Este medicamento reduziu o risco de eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019) quando comparado ao grupo placebo.^6,7

No grupo tratado com este medicamento, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e a cada subsequente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). Este medicamento inibiu a piora do escore analgésico mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com este medicamento versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final. ^6,7

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do grupo tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.^8,9,10
Para avaliar os efeitos deste medicamento versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT) numa análise pré-planejada.11 Os resultados mostraram que este medicamento 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7° dia e 10° dia.¹¹ Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg deste medicamento e no 7° dia para 4 mg e 8 mg deste medicamento. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:¹¹

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento com este medicamento versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina gt; 2,9 mmol/L) foi de 30 a 40 dias para pacientes tratados com este medicamento versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses deste medicamento foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses deste medicamento.11

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante no tipo e gravidade.

Referências Bibliográficas

1. Protocol 039 (core and extension) A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, comparative, safety and efficacy study of intravenous zoledronate (4 and 8 mg) in prostate cancer patients with metastatic bone lesions receiving antineoplastic therapy. Part IV B, Volume 14, Page 132 (Oct 02).
2. Protocol 011 (core and extension) A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the safety and efficacy of zoledronate (4 and 8 mg ) administered intravenously as an adjunct to anticancer therapy to patients with any cancer with bone metastases other than breast cancer, multiple myeloma or prostate cancer. Part IV B, Volume 9, Page 182 (Oct 02).
3. Protocol 010 (core and extension) A randomized, double-blind, multicenter, comparative trial of I.V. zoledronate (4mg or 8 mg) versus I.V. Aredia (90mg), as adjunct to standard therapies, in the treatment of multiple myeloma and breast cancer patients with cancer-related bone lesions. Part IV B, Volume 1, Page 001 (Oct 02).
4. Protocol 007 Extension Open label extension study of the rapid intravenous infusion of zoledronate vs. Aredia in cancer patients with osteolytic bone metastases. Part IV B, Volume 18, Page 110 (July 01).
5. Clinical data summary (Appendix 3 to Expert report on clinical documentation), updated Oct 02. Part I, Volume 2, Page 075 (Oct 02).
6. Clinical Study Report CZOL446 1501. Double-blind group comparative trial of CGP42446 injection administered by intravenous infusion to breast cancer patients with bone metastasis. Novartis Pharma KK Japan. 25 Jun 04.
7. Zometa (zoledronic acid) CZOL446E. 2.5 Clinical Overview in prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases (updated clinical data. Novartis AG. Basel, Switzerland. 20 Mar 06.
8. Protocol 036, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 3, Page 001.
9. Protocol 037, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 5, Page 126.
10. Protocol CJ/HC1, An open, non-comparative, multi-center, dose finding single dose, Phase I trial of CGP 42446 in the treatment of tumor-induced hypercalcemia. Part IV, Volume 9, Page 001.
11. Protocols 4244604036 and 44244604037, Pooled efficacy data analysis. Dec 99. Part IV, Volume 8, Page 001.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

: bisfosfonato.

ATC

: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um fármaco altamente potente pertencente à classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

• in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva.
• in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com metástases ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos.
Não há dados disponíveis de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia.
Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para lt; 10% do valor máximo após 4 horas e lt; 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição

O ácido zoledrônico demonstra baixa afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com concentração média plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000 ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de ácido zoledrônico.

Biotransformação/metabolismo

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro.

Eliminação

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco no plasma após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ácido zoledrônico é independente da dose. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

Insuficiência hepática

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com insuficiência hepática. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina, representando o clearance (depuração) renal 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina, o qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 50 mL/min (insuficiência moderada), estima- se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 72%, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina lt; 30 mL/min]. O uso deste medicamento não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (vide “Advertências e precauções”).

Efeito por sexo, idade e raça

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com câncer com metástase óssea não revelaram qualquer efeito, por sexo, raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance (depuração) do ácido zoledrônico total.

Dados de Segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Em estudos parenterais em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg por via intravenosa uma vez a cada 2 a 3 dias em cães foi igualmente bem tolerada.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses, consistiu no aumento primário na metáfise esponjosa dos ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma descoberta que reflete a atividade anti- reabsorção farmacológica do composto.
O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade, em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Nos estudos de infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que receberam infusões com doses de até seis infusões de 0,6 mg/kg em intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25 mg/kg administradas em intervalos de 2 a 3 semanas foram bem toleradas em cães.

Toxicidade na reprodução

Para a toxicidade reprodutiva ver “Advertências e Precauções”

Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes in vitro e in vivo de mutagenicidade realizados.

Carcinogenicidade

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o ácido zoledrônico revelou não ter potencial carcinogênico.

Cuidados de Armazenamento do Zolibbs

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução concentrada de Zolibbs é estável em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

A solução diluída de Zolibbs em 100 mL de soro fisiológico a 0,9% ou soro glicosado a 5% é estável por 24 horas em temperatura de 2°C a 8°C.

Se a solução não for utilizada imediatamente, a duração e conservação anterior à utilização são da responsabilidade do profissional de saúde.

O tempo total entre a diluição, armazenamento em refrigerador (2°C a 8°C) e final da administração não pode exceder 24 horas.

Zolibbs deve ser preparado e administrado em ambiente hospitalar ou em clínicas com infraestrutura.

Características físicas:

Zolibbs é uma solução límpida, incolor e livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Zolibbs

MS n°.: 1.0033.0157

Farmacêutica responsável:

Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP n°.: 25.125

Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu – SP
Indústria brasileira
www.libbs.com.br

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a hospitais.