Bula do Zonovate

Contraindicação do Zonovate

Hipersensibilidade aos componentes do Zonovate.

Como usar o Zonovate

O medicamento deve ser administrado por via intravenosa.

A dose recomendada é calculada com base na gravidade da deficiência do fator VIII, da localização e da extensão da hemorragia e da condição clínica do paciente.

Estabilidade e compatibilidade do medicamento

O produto é acondicionado em frasco de vidro tipo I incolor de 5 mL e sua embalagem secundária consiste em um cartucho.

Os dados do estudo de estabilidade acelerada e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade de 9 meses à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Os dados do estudo de fotoestabilidade comprovam que o produto em sua embalagem secundária é fotoestável.

O produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição. Se o medicamento reconstituído não for usado imediatamente, o mesmo pode ser armazenado entre 15ºC e 30°C, por até 4 horas ou entre 2°C e 8°C por até 24 horas.

Precauções do Zonovate

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico hereditário, em que sangramentos recorrentes não tratados levam a artropatia crônica, atrofia muscular e deformidades. O tratamento de sangramentos quando eles se manifestam pode atrasar este processo, mas não o evita. Portanto, a profilaxia primária com injeções regulares de FVIII iniciadas em idade precoce é considerada o tratamento ótimo para crianças com hemofilia A e, de acordo com a Federação Mundial de Hemofilia, a profilaxia deve ser a meta de todos os programas de tratamento de hemofilia, até que uma cura esteja disponível. Os benefícios esperados de Zonovate para profilaxia de rotina, para tratamento de sangramentos e para tratamento peri-operatório na população alvo de pacientes com hemofilia A foram confirmados no programa de desenvolvimento clínico.

Um forte efeito profilático de Zonovate foi demonstrado pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento preventivo de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto se assemelha às taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menor que as taxas de sangramento para os pacientes em tratamento sob demanda. O efeito profilático de Zonovate foi ainda ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a última dose preventiva. Por fim, o perfil farmacocinético de Zonovate foi semelhante ao perfil farmacocinético de Advate. Juntos, todos estes achados comprovam que Zonovate é eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A.

Em todos os estudos, Zonovate foi eficaz e semelhante a outros produtos de FVIII no tratamento de sangramentos. Foi observada taxa de sucesso durante o tratamento de sangramentos de 85,9% ao se agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve desfechos relatados (N=28), resultou em uma taxa de sucesso de 87,7%. Um total de 1244 (90,3%) sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de Zonovate. Além do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que Zonovate tem efeito hemostático significativo durante e após a cirurgia. Com base nos efeitos da classe farmacológica, riscos potenciais importantes com o uso Zonovate são reações alérgicas e desenvolvimento de inibidores de FVIII.

Não foi identificado nenhum sinal de alerta sobre a segurança clínica de Zonovate nestes aspectos; não foi registrado desenvolvimento de inibidores em nenhum estudo clínico com Zonovate e não foi relatado nenhum evento de reações alérgicas com Zonovate, até 1 de dezembro de 2012. Além do mais, Zonovate foi bem tolerado em todos os estudos e não foram observados padrões inesperados nos eventos adversos ou eventos adversos sérios relatados.

O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Zonovate demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate. Portanto, regimes de administração preventiva semelhantes (20-40 UI/kg a cada dois dias ou 20-50 UI/kg 3 vezes por semana em pacientes adultos) são propostos. No programa de desenvolvimento clínico, excelente eficácia e nenhuma preocupação de segurança foram demonstradas utilizando-se estes regimes de administração. De acordo com os relatos para outros produtos de FVIII, o clearance de Zonovate tendeu a diminuir com a idade do paciente e doses discretamente maiores (25-50 UI/kg a cada dois dias ou 25-60 UI/kg 3 vezes por semana) são, portanto, recomendadas em pacientes abaixo dos 12 anos de idade, a fim de garantir cobertura suficiente de FVIII em crianças. Isto se assemelha às recomendações de administração de produtos de FVIII comercializados.

Uma vez que o efeito profilático de Zonovate parece diminuir com o tempo desde a administração e como nenhum sintoma de superdosagem foi relatado em nenhum estudo clínico, um cronograma de administração mais frequente poderia ser planejado para fornecer melhor efeito profilático. Entretanto, a carga do tratamento também deve ser considerada e os regimes de administração recomendados durante a profilaxia devem ser escolhidos de forma a equilibrar a eficácia e conveniência para os pacientes. Em conclusão, o benefício do tratamento com Zonovate se sobrepõe aos riscos, justificando a aprovação para comercialização do produto. Considerando todos os estudos de qualidade, eficácia e segurança apresentados pela empresa, o posicionamento favorável ao registro por consultores ad-hoc e o registro por outras autoridades sanitárias, a ANVISA concluiu que a razão benefício/risco é positiva para a utilização do produto Zonovate nas indicações terapêuticas aprovadas.

Reações Adversas do Zonovate

Eventos Adversos

Em geral, Zonovate foi bem tolerado e não foram observados padrões inesperados nos eventos adversos e eventos adversos sérios relatados. Uma visão geral de todos os eventos adversos durante a prevenção e tratamento de sangramentos até a data de corte (1 de setembro de 2012) é apresentada na Tabela 6.

Tabela 6 – Visão geral dos eventos adversos relatados durante a prevenção e tratamento de sangramentos: Estudos 3522, 3893, 3600, 3543, 3545 e 3568 agrupados – Conjunto de análise de segurança

N: Número de pacientes com eventos adversos.
%: Proporção de pacientes com evento adverso.
E: Número de eventos adversos.
R: Número de eventos adversos por paciente-anos de exposição.
Eventos adversos durante cirurgia não estão incluídos.

Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados à administração (erros na medicação), cefaleia e nasofaringite. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança de Zonovate entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu ao longo dos meses no tratamento com Zonovate. Um total de 30 eventos adversos em 19 pacientes foi avaliado pelo investigador como possível ou provavelmente relacionado ao produto do estudo. Dentre estes, 4 eventos de níveis elevados de enzimas hepáticas em 3 pacientes foram registrados pelo investigador como provável ou possivelmente relacionado ao produto do estudo. Um total de 21 eventos adversos de parâmetros hepáticos elevados (definidos como alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina sérica, bilirrubina total, hiperbilirrubinemia, gama-glutamil transferase e “enzimas hepáticas elevadas”) foi relatado para 12 pacientes. A maioria (10/12 = 83%) destes pacientes era positiva para hepatite C ou hepatite A, o que muito provavelmente explica os valores elevados.

A maioria destes eventos (17/21 = 81%) foi avaliada pelo investigador como provavelmente não relacionada ao produto do estudo. Um paciente de 22 anos de idade, que era negativo para hepatite C e hepatite A, apresentou 2 eventos adversos de enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferase de gravidade moderada e alanina aminotransferase de gravidade leve), que foram avaliados como provavelmente relacionados ao produto do estudo. A causa destes valores elevados foi desconhecida para o investigador. O paciente se recuperou de ambos os eventos.

Um total de 6 eventos adversos (parestesia, hemorragia, alergia a substâncias químicas, artralgia, vômito e hematêmese) foi registrado em 6 pacientes durante a cirurgia. Todos os eventos foram avaliados pelo investigador como provavelmente não relacionados ao produto do estudo.

Óbitos

Até 1 de dezembro de 2012, havia ocorrido uma morte durante os estudos. Este evento ocorreu no Estudo 3568 e envolveu um paciente de 27 anos de idade. Este paciente foi trazido ao hospital em estado inconsciente e estava sangrando pelo lado direito do couro cabeludo/área temporal direita. A causa do trauma foi alegada como sendo um assalto e uma tomografia computadorizada (TC) craniana revelou hemorragia subdural parieto-fronto-temporal direita com desvio da linha média, densidade mista e edema cerebral. Como tratamento, o paciente foi submetido a uma craniotomia descompressiva (direita) de emergência para evacuação do hematoma. O paciente recebeu a medicação do estudo no pré-operatório e continuou no pós-operatório, até que foi declarado morto dois dias após a chegada ao hospital. Não ocorreu nenhum outro evento fatal durante os estudos.

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Até 1 de dezembro de 2012, um total de 31 eventos adversos sérios foi registrado nos Estudos 3543, 3545 e 3568. Não foi observada associação entre frequência dos eventos e tempo de exposição. O desfecho de um dos eventos adversos sérios (hemorragia subdural) foi fatal. Quatro eventos de hipertensão, taquicardia sinusal, insônia e enzimas hepáticas elevadas foram avaliados no momento do evento como possível ou provavelmente relacionados ao tratamento com Zonovate pelo investigador. Todos os outros eventos adversos sérios foram avaliados pelo investigador como provavelmente não relacionados à administração de Zonovate. Não foram registrados eventos adversos sérios nos Estudos 3522, 3893 ou 3600 (estudos concluídos de farmacocinética) e nenhum evento adverso sério foi registrado durante cirurgia.

Inibidores de FVIII

Até a data de corte de 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente havia desenvolvido inibidores de FVIII (? 0,6 BU). Além do mais, os resultados de farmacocinética no Estudo 3543 (3-6 meses após a primeira injeção de Zonovate) foram comparáveis aos resultados obtidos após a primeira dose de Zonovate no Estudo 3522 e nenhum paciente apresentou atividade reduzida de FVIII após 3-6 meses da administração preventiva. Quando agrupados os dados de todos os estudos, o limite superior do intervalo de confiança unicaudal de 97,5% para a taxa de incidência de inibidor de zero foi igual a 1,77%. No Estudo 3545, um menino brasileiro de 22 meses de idade apresentou teste de inibidor de FVIII positivo (1,3 BU). Entretanto, o resultado de uma segunda amostra, coletada separadamente (10 dias depois), após diversas doses adicionais de Zonovate terem sido administradas, foi negativo; portanto, o critério para desenvolvimento de inibidores de FVIII não foi atendido. Quando o título de 1,3 BU foi conhecido, o investigador decidiu suspender o tratamento em estudo. Até então, o paciente teria tido um total de 20 dias de exposição de Zonovate durante a sua participação no estudo.

Reações de hipersensibilidade tipo alérgica

Até 1 de dezembro de 2012, não foi relatada nenhuma reação de hipersensibilidade tipo alérgica relacionada ao medicamento como evento clínico de interesse especial.

Eventos tromboembólicos

Não foram relatados eventos tromboembólicos.

Erros de medicação

Até a data de corte (1 de setembro de 2012), foram registrados 35 erros de medicação. A maioria dos eventos foi relacionada à administração incorreta, incluindo superdosagem intencional antes dos períodos de washout de farmacocinética e erros de cálculo. No total, 3 eventos de superdosagem foram relatados. Estes eventos envolveram um paciente de 26 anos de idade tratado com dose profilática de 100 UI/kg em vez de 20 UI/kg, um paciente de 45 anos de idade tratado com dose profilática de 80 UI/kg em vez de 20 UI/kg e um paciente de 2 anos de idade tratado com 155 UI/kg para um sangramento em vez da dose proposta de 50 UI/kg. Não foram relatados eventos adversos adicionais em conexão com estes casos e não foram relatados sintomas de superdosagem em qualquer estudo clínico.

Eventos adversos que levaram à retirada

Três pacientes (1,4%) foram retirados devido a eventos adversos. O desfecho de um dos eventos foi fatal. Além deste paciente, um paciente foi retirado devido a um evento adverso de fadiga, que durou cerca de 24 horas após a infusão de Zonovate. O evento foi avaliado como leve e possivelmente relacionado ao produto do estudo. O terceiro paciente foi retirado após 368 dias de exposição devido a esquizofrenia tipo paranoica. Este paciente tinha histórico de transtornos psiquiátricos antes de entrar no programa do estudo clínico. Além dos pacientes listados acima, um paciente foi retirado do Estudo 3568 devido a um evento adverso de enzimas hepáticas elevadas ao final de seu estudo anterior (Estudo 3543). O motivo para retirada foi declarado como “outro”. Nenhum paciente foi retirado devido à falta de eficácia e nenhum paciente foi retirado durante cirurgia.

Exames clínicos e laboratoriais

Atualmente, a principal preocupação no tratamento de pacientes com hemofilia A permanece o desenvolvimento de inibidores. A presença de inibidores compromete ou impede o efeito da terapia de reposição de FVIII, resultando em risco aumentado de sangramentos e desenvolvimento de artropatia hemofílica debilitante e atrofias musculares com consequências graves na qualidade de vida para o paciente. Em todos os estudos, os pacientes foram examinados para o desenvolvimento de inibidores de FVIII nas visitas agendadas. Todas as amostras para testes de inibidor foram coletadas pelo menos 48 horas após a última dose de Zonovate e analisadas pelo laboratório central. Caso um paciente apresentasse teste de inibidor positivo (? 0,6 unidades Bethesda [BU]), o paciente deveria comparecer a uma visita não agendada para um teste de inibidor confirmatório em uma amostra coletada separadamente. O paciente foi considerado como tendo desenvolvido inibidores apenas se o teste confirmatório foi positivo. Os testes para inibidores de FVIII foram realizados utilizando-se o ensaio de Bethesda modificado por Nijmegen.

Segurança em grupos e situações especiais

O perfil de segurança não clínica de Zonovate não identificou quaisquer preocupações de segurança em relação ao uso humano. Os únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram relacionados à hemofilia adquirida devido a anticorpos neutralizantes com reação cruzada com FVIII. Esta formação de anticorpos contra uma proteína estranha era esperada, uma vez que foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros produtos de FVIII comercializados. A natureza imunogênica de uma proteína completamente humana em animais não é considerada preditiva das potenciais reações em humanos.

Conclusões sobre Segurança Clínica

Em geral, Zonovate foi bem tolerado e não foi observado nenhum padrão inesperado nos eventos adversos e eventos adversos sérios relatados. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança de Zonovate entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu com o tempo de tratamento, indicando que não há risco aumentado com a maior duração da exposição ao Zonovate. Até 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente desenvolveu inibidores de FVIII (? 0,6 BU).

Dados pós-comercialização

Dados de experiência pós-comercialização já estão disponíveis, uma vez que o produto já é comercializado fora do Brasil há quase 2 anos.

População Especial do Zonovate

Uso na Gravidez e lactação

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Zonovate. Com base na rara ocorrência da hemofilia A em mulheres, a experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e a amamentação não está disponível. Portanto, Zonovate só deve ser usado durante a gravidez e a lactação se claramente indicado.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Zonovate não tem influência sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas.

Composição do Zonovate

Apresentação

Solução estéril injetável, nas concentrações 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI ou 3000 UI, na vigência da RDC 55/2010.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco contém:

250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI ou 3000 UI de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Após reconstituição, Zonovate contém:

Aproximadamente 62,5 UI/mL, 125 UI/mL, 250 UI/mL, 375 UI/mL, 500 UI/mL ou 750 UI/mL de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue, respectivamente.

Excipientes:

 Pó liofilizado (cloreto de sódio, L-histidina, sacarose, polissorbato 80, L-metionina, cloreto de cálcio dihidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico); Diluente (cloreto de sódio, água para injetáveis).

Interação Medicamentosa do Zonovate

Nenhum estudo de interações medicamentosas foi realizado com Zonovate.

Ação da Substância Zonovate

Resultados de Eficácia

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação para Alfaturoctocogue (substância ativa) se baseia na reposição de FVIII em pacientes com hemofilia A. Após lesão à parede do vaso, a cascata de coagulação é ativada. Ao repor o FVIII endógeno, Alfaturoctocogue (substância ativa) age como um importante cofator na ativação do FX na cascata de coagulação humana, levando à geração de trombina e formação de um plugue hemostático estável.

Estudos não clínicos

Introdução

O Fator VIII é essencial para a coagulação sanguínea, e pacientes com hemofilia A, que não possuem o FVIII, sofrem de episódios de sangramento recorrentes. O FVIII ativado pela trombina (FVIIIa) age como cofator para o fator IXa (FIXa) na superfície das plaquetas ativadas, onde o complexo FVIIIa/FIXa converte o Fator X em Fator X ativado (FXa), que por sua vez, ativa a protrombina em trombina, levando à formação de um plugue hemostático estável. O FVIII é uma glicoproteína grande e complexa que é sintetizada no fígado e o FVIII circula em um complexo não covalente com o Fator de von Willebrand (vWF). O complexo com vWF protege o FVIII de se ligar aos receptores de eliminação e superfícies fosfolipídicas. A meia-vida plasmática do FVIII em complexo com vWF é de aproximadamente 12 horas em humanos, enquanto que na ausência de ligação ao vWF, a meia-vida do FVIII é muito curta (menos de 2 horas).

O gene do FVIII humano codifica um precursor de 2351 resíduos de aminoácidos com uma estrutura de domínio de peptídeo sinal-A1-A2-B-A3-C1-C2. Durante a secreção, o peptídeo sinal é clivado e o processamento converte o precursor em uma molécula de duas cadeias, consistindo de uma cadeia pesada (HC) [A1-A2-B] e uma cadeia leve (LC) [A3-C1-C2]. As duas cadeias são mantidas juntas por íons metálicos (por exemplo, Ca++). A molécula de FVIII circula em uma heterogênea coleção de formas parcialmente clivadas resultantes de diferentes clivagens no domínio B. A menor das formas naturalmente circulantes de FVIII consiste de uma cadeia pesada com resíduo de 740 aminoácidos em complexo com uma cadeia leve com resíduo de 684 aminoácidos. Embora seja intensivamente estudado, o domínio B não parece ser necessário para a função do FVIII e sua estabilidade, uma vez que as moléculas de FVIII com grandes truncamentos do domínio B (por exemplo, Alfaturoctocogue (substância ativa)) ou perda do domínio B possuem atividade biológica completa.

Para que o FVIII seja um cofator eficaz para FIXa, a ativação a FVIIIa pela trombina é necessária; uma reação que resulta na formação de um heterotrímero composto dos domínios A1, A2 (HC) e domínios A3, C1 e C2 (LC). Independente do domínio B, a estrutura da forma ativada (FVIIIa) é a mesma. Alfaturoctocogue (substância ativa) é produzido em células de ovário de hamster chinês. A molécula consiste de uma cadeia pesada de 87 kDa, incluindo um resíduo de 21 aminoácidos truncado no domínio B e uma cadeia leve de 79 kDa. As duas cadeias são mantidas juntas por interações não covalentes. Duas variantes da cadeia pesada estão presentes no produto purificado, com e sem o ligante com o domínio B. Este ligante é removido após a ativação do Alfaturoctocogue (substância ativa) pela trombina, resultando no Alfaturoctocogue (substância ativa) ativado (FVIIIa), uma molécula semelhante ao FVIIIa derivado do FVIII com domínio B completo (Figura 1).

Figura 1 – Estrutura e ativação do FVIII

O programa de avaliação da segurança não clínica de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi desenhado de acordo com a diretriz para produtos farmacêuticos derivados de biotecnologia fornecida pela Conferência Internacional em Harmonização (ICH), ICH S6(R1), 2011 e as partes relevantes para biofármacos da ICH M3 (R2), 2009 , para corroborar o uso clínico em homens com deficiência congênita de FVIII. Os estudos de segurança in vivo foram conduzidos em duas espécies farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus por até 2 semanas. No início, foi utilizada uma única espécie, macaco Cynomolgus, para dar suporte ao desenvolvimento clínico.

Com base em um conselho da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda espécie, o rato. A via de administração nos estudos não clínicos foi intravenosa, uma vez que esta é a via de administração clínica. Todos os estudos de segurança pivotais foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais (BPL). Estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não foram considerados relevantes, dada à natureza da molécula e regime terapêutico e, consequentemente, não foram realizados. Da mesma forma, os estudos de toxicidade do Desenvolvimento e Reprodução e Toxicidade Juvenil não foram realizados.

A tolerância local foi avaliada como parte dos estudos de toxicidade de dose repetida em rato e macaco e em um estudo dedicado em coelhos. A indicação pretendida de Alfaturoctocogue (substância ativa) é o tratamento e prevenção de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A. A dose recomendada é de 20-50 UI/kg de peso corporal, administrada como uma injeção intravenosa em bolus, três vezes por semana, para prevenção de sangramentos ou até 200 UI/kg de peso corporal para tratamento de sangramentos. Ao longo da parte não clínica do documento, todas as doses e valores farmacocinéticos são fornecidos em Unidades Internacionais (UI). Um miligrama da proteína Alfaturoctocogue (substância ativa) tem atividade de cerca de 8.000 UI. Em alguns dos relatórios, Alfaturoctocogue (substância ativa) é denominado N8, NN7008 ou NNC 0155- 0000-0004.

Farmacologia

As propriedades farmacológicas de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram investigadas in vitro e in vivo.

A caracterização in vitro incluiu desempenho em ensaios de atividade (ensaios de coagulação e cromatogênicos), geração de trombina em modelos baseados em células, interação com Fator de von Willebrand (vWF) e ligação a diferentes anticorpos monoclonais de FVIII. Em todos os estudos, Alfaturoctocogue (substância ativa) foi comparado aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis (por exemplo, Haemate, Advate e ReFacto) e as características foram indistinguíveis. O efeito hemostático in vivo de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi testado em um modelo de camundongo de hemofilia A (camundongos F8 knockout) utilizando-se um modelo de sangramento em cauda e lesão no joelho. Os efeitos foram comparados ao efeito de Advate. Em ambos os modelos, Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstrou ser eficaz na indução da hemostasia e comparável ao Advate.

Em cães com hemofilia A, Alfaturoctocogue (substância ativa) foi tão eficaz quanto Advate na correção da coagulação comprometida em sangue total, medida como tempo de coagulação do sangue total (WBCT) e por tromboelastografia. Em resumo, a caracterização da atividade funcional de Alfaturoctocogue (substância ativa) em vários estudos in vitro e em dois modelos estabelecidos in vivo de hemofilia A mostra que o Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstra eficácia hemostática clara. Os efeitos observados com Alfaturoctocogue (substância ativa) são comparáveis aos de Advate e outros produtos de FVIII.

Farmacologia de segurança

Não foram identificadas preocupações de segurança nas investigações de farmacologia de segurança realizadas em macacos Cynomolgus, uma vez que não houve efeitos em nenhum dos parâmetros de farmacologia de segurança, por exemplo, sem efeitos na frequência ou profundidade respiratória, sem efeitos nas medições comportamentais, autônomas ou neurológicas e sem efeito do tratamento na frequência cardíaca, intervalos ou formato de onda no ECG e o nível sem efeito adverso observado (NOAEL) foi de 5000 UI/kg, a maior dose testada.

Farmacocinética

Para a avaliação não clínica, a farmacocinética e toxicocinética de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram investigadas em camundongos F8 knockout, ratos Sprague Dawley, cães com hemofilia A e macacos Cynomolgus após administração intravenosa (i.v.) única e repetida (vide Tabela 1 para uma visão geral dos parâmetros de farmacocinética). Os principais parâmetros de farmacocinética calculados por análise não compartimental foram concentração plasmática inicial (C0,25h) ou concentração máxima (C_max), meia-vida terminal (t_½), área sob a curva a partir do tempo zero ao infinito (AUC), clearance corporal total (CL), volume de distribuição após uma dose única (Vz) ou volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss). Foram desenvolvidos vários bioensaios para avaliar a farmacocinética (PK) de Alfaturoctocogue (substância ativa). Nos estudos de PK, as amostras de plasma foram analisadas para atividade coagulante de FVIII (FVIII:C) por um ensaio cromogênico de dois estágios (COA), enquanto que a concentração de antígeno (ag) foi determinada por um Ensaio Imunoabsorvente Ligado à Enzima (ELISA).

Para a toxicocinética pivotal em ratos e macacos, um ensaio cromogênico foi validado e utilizado. Os ensaios de anticorpos anti-Alfaturoctocogue (substância ativa) ligantes e neutralizantes foram validados para os estudos de toxicidade pivotais em ratos e macacos. A farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi comparada àquela de outros produtos de FVIII recombinantes, ReFacto e Advate, em camundongos F8 knockout (modelo de hemofilia A) e cães com hemofilia A e demonstrou ser comparável. A meia-vida terminal para Alfaturoctocogue (substância ativa), ReFacto e Advate em camundongos F8 knockout foi de 7 – 8 horas com base na atividade cromogênica. Em cães com hemofilia A, a meia-vida terminal para Alfaturoctocogue (substância ativa) e Advate foi na faixa de 7 a 11 horas, enquanto que a AUC e clearance para Alfaturoctocogue (substância ativa) e Advate foram semelhantes em cada cão individualmente. A meia-vida terminal após uma dose única em ratos foi de 4-5 horas em machos e fêmeas, enquanto que a meia-vida terminal em macacos foi na faixa de 5 a 12 horas ao longo das faixas de dose avaliadas.

Foi observada proporcionalidade da dose em um estudo de farmacocinética em camundongos F8 knockout, mas não em um estudo de toxicidade em macacos, onde um aumento menos que proporcional à dose foi observado na exposição. Devido à alta atividade de FVIII endógena em ratos, não puderam ser gerados dados suficientes para permitir conclusões em relação à linearidade da dose. Em ratos e macacos, foi observada redução na exposição após a administração repetida, provavelmente devido à formação de anticorpos neutralizantes. Um estudo de distribuição com 125I-Alfaturoctocogue (substância ativa) em camundongos C57B1 demonstrou distribuição bem perfundida nos tecidos, conforme esperado para uma proteína da hemostasia. Em conclusão, as propriedades farmacocinéticas de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram bem caracterizadas e demonstraram-se semelhantes àquelas dos produtos de FVIII recombinante Advate e ReFacto.

Tabela 1 – Visão geral dos parâmetros de PK para Alfaturoctocogue (substância ativa) após dose única, com base na atividade cromogênica de FVIII (COA)

DKPF070802 (camundongos F8 knockout); MiE070601 (Cão com hemofilia A); 211030 (dose repetida em rato), 207402 (dose única em macaco), 208012 (dose repetida em macaco).
^a : perfis compostos, camundongos: 3-4 animais por timepoint, 3 timepoints por animal e 9 animais por perfil e rato: 3 animais por timepoint, 2 timepoints por animal e 9 animais por perfil.
^b : n=2: para valores individuais de cães apresentados, para macacos os valores são a média de 2 animais (estudo 207402); exceto por ^c : apenas um animal.
*: animal possivelmente com anticorpos neutralizadores contra FVIII antes do início do estudo.
^d : estudo de dose repetida em macaco (208012), n = 9. 
^e : C_max geralmente observada no primeiro timepoint de amostragem após a administração: 0,08 h para camundongo e cão e 0,25h para rato e macaco.
NC: não calculável. NR: não relatado.

Toxicologia

Foram realizados estudos de toxicidade em duas espécies farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus. No início, uma única espécie, macaco Cynomolgus, foi utilizada para dar suporte ao desenvolvimento clínico. Com base no aconselhamento da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda espécie, o rato. O macaco Cynomolgus foi considerado a espécie mais relevante com base em uma alta (93,8%) homologia de aminoácidos entre a sequência da proteína FVIII humana e do macaco, evidências da responsividade farmacológica pela geração de trombina in vitro em plasma pobre em plaquetas de macacos Cynomolgus, uma similaridade geralmente alta no sistema de coagulação entre macacos e humanos e faixa comparável de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), um dos biomarcadores mais relevantes utilizados clinicamente em pacientes com Hemofilia A, no macaco Cynomolgus e em humanos. Além do mais, as análises de dois biomarcadores comuns da coagulação, complexos Trombina-Antitrombina (TAT) e dímeros D (DDM) são bem estabelecidos em macaco. Uma visão geral dos estudos de toxicidade não clínica (duração e espécie) incluindo status BPL, é listada na Tabela 2.

Tabela 2 – Visão geral dos estudos de toxicidade

NA: Não se aplica.

Toxicidade de dose única

Doses únicas de Alfaturoctocogue (substância ativa) variando de 50 a 5000 UI/kg foram administradas via intravenosa a macacos Cynomolgus machos para avaliar a toxicidade e toxicocinética. Não houve achados relacionados ao tratamento e o NOAEL foi 5000 UI/kg.

Toxicidade de doses repetidas

Os estudos de toxicidade de dose repetida foram realizados em ratos Sprague Dawley e macacos Cynomolgus por até 2 semanas de duração com administração diária de 0-1250 UI/kg em rato e 0- 5000 UI/kg em macaco. Em rato, Alfaturoctocogue (substância ativa) foi em geral bem tolerado sem evidências de toxicidade local ou sistêmica até 1250 UI/kg/dia. Compatível com a natureza estranha do FVIII humano em ratos,houve desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue (substância ativa) em quase todos os animais tratados, juntamente com exposição equilibrada reduzida a partir do dia 8 até o final da administração. Foi observado prolongamento significativo do TTPA nos animais em recuperação, provavelmente refletindo a natureza de reatividade cruzada dos anticorpos. O NOAEL não imunogênico foi identificado em 1250 UI/kg/dia.

Em macaco, Alfaturoctocogue (substância ativa) administrado i.v. por até 5000 UI/kg/dia foi bem tolerado. Compatível com a natureza estranha do Alfaturoctocogue (substância ativa) em macacos, houve desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue (substância ativa) na maioria dos animais tratados e foram em sua maioria neutralizantes. Isto se refletiu em prolongamento do TTPA em todos os animais com anticorpos neutralizantes a partir do dia 10-14. Hemofilia adquirida, representada por aumento da hemorragia, ocorreu em todos os grupos de tratamento de forma relacionada à dose e refletiu o desenvolvimento de anticorpos antiAlfaturoctocogue (substância ativa) com reação cruzada ao FVIII endógeno e neutralizando o efeito hemostático fisiológico do FVIII endógeno. Um animal sofreu eutanásia no período de recuperação, por motivos humanitários, devido à hemofilia adquirida. Todos os macacos que receberam Alfaturoctocogue (substância ativa) apresentaram exposição reduzida e altamente variável, quando comparados o início e o final do período de tratamento.

Não houve desenvolvimento de anticorpos até aproximadamente o dia 6-10 de administração, e até este ponto, os animais haviam sido completamente expostos ao Alfaturoctocogue (substância ativa). Além da imunogenicidade, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao Alfaturoctocogue (substância ativa). O NOAEL para toxicidade não relacionada à imunogenicidade foi considerado 5000 UI/kg/dia.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. De acordo com a diretriz ICH S6, bioensaios padrão são em geral inapropriados para fármacos derivados de biotecnologia. Avaliando-se os dados disponíveis de Advate e ReFacto (produtos de FVIII recombinante) e a literatura, não foi identificada qualquer causa para preocupação com um potencial carcinogênico de rFVIII. Não há dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou proliferativo de rFVIII, que também foi utilizado por anos em pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in vivo de que rFVIII possua propriedades biológicas além daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por este motivo, a Novo Nordisk não realizou estudos de carcinogenicidade para o Alfaturoctocogue (substância ativa).

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não foram realizados estudos de Toxicidade na Reprodução e Desenvolvimento. Não foram realizados estudos dedicados de fertilidade. A fertilidade foi avaliada por histopatologia dos órgãos reprodutores no estudo de toxicidade de dose repetida utilizando-se ratos machos e fêmeas sexualmente maduros. Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores. Hemofilia A é uma doença hereditária relacionada ao sexo, que geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Portanto, não foram conduzidos testes reprodutivos para Alfaturoctocogue (substância ativa).

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

A tolerância local ao Alfaturoctocogue (substância ativa) foi avaliada nos estudos de dose repetida em rato e macaco e em um estudo que examinou a tolerância local após injeção i.v. e injeções não pretendidas (intraarterial e perivenosa) em coelhos. Não foram observados efeitos de toxicidade local em nenhuma das espécies. Para avaliar a duração ótima do estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em rato, foi realizado um estudo de imunogenicidade não BPL de 4 semanas. A formação de anticorpos antiAlfaturoctocogue (substância ativa) com evidências de reatividade cruzada em direção ao FVIII endógeno foi observada dentro de 14 dias de administração de Alfaturoctocogue (substância ativa). Como consequência, a administração de Alfaturoctocogue (substância ativa) a ratos por mais de 2 semanas foi considerada improvável de produzir dados de relevância para a segurança humana e a duração 2 semanas foi selecionada para o estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em rato.

Impurezas

O teor de impurezas (HMWPS e formas oxidadas de rFVIII) nos lotes não clínicos foi em geral menor que os limites de especificação sugeridos para o final da validade. Entretanto, com base nos níveis de dose maiores administrados nos estudos não clínicos de NOAEL em macacos (100 vezes a dose clínica para prevenção de sangramento e 25 vezes a dose máxima sob demanda), as impurezas são consideradas adequadamente qualificadas em comparação com a exposição máxima de impurezas na dose clínica recomendada na especificação ao final da validade. Agregados e impurezas relacionadas ao produto podem alterar a imunogenicidade do produto. Portanto, a imunogenicidade de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi avaliada nos estudos clínicos, uma vez que a imunogenicidade não clínica não é considerada preditiva para imunogenicidade clínica.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

Foram realizados vários estudos de farmacologia e farmacocinética e estes estudos confirmaram a comparabilidade das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas de Alfaturoctocogue (substância ativa) aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis. Os estudos de segurança não clínica realizados demonstraram que Alfaturoctocogue (substância ativa) é bem tolerado em ratos e macacos em doses de até, e incluindo, 1250 e 5000 UI/kg/dia, respectivamente, as maiores doses testadas. Os únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram observados em macacos e foram relacionados ao desenvolvimento de hemofilia adquirida devido à reação cruzada de anticorpos neutralizantes e FVIII endógeno. Esta formação de anticorpos contra uma proteína de espécie estranha foi prevista, uma vez que também foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros produtos de FVIII comercializados.

Com base nos achados de hemofilia adquirida devido aos anticorpos neutralizantes e de reação cruzada em macacos e o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes em ratos também, conclui-se que os estudos de toxicidade de Alfaturoctocogue (substância ativa) de duração maior que 2 semanas não forneceriam informações relevantes adicionais ou contribuiriam para a avaliação de segurança dando suporte ao uso humano. Além da imunogenicidade prevista, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao Alfaturoctocogue (substância ativa). Não se espera que Alfaturoctocogue (substância ativa) seja genotóxico ou mutagênico, uma vez que Alfaturoctocogue (substância ativa) é uma proteína recombinante. A avaliação dos dados disponíveis de Advate e ReFacto e da literatura não identificou qualquer causa para preocupação com um potencial genotóxico, mutagênico ou carcinogênico de Alfaturoctocogue (substância ativa). Não há dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou proliferativo de rFVIII, que foi utilizado por anos em pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in vivo de que rFVIII tenha propriedades biológicas além daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por estes motivos, e de acordo com a diretriz ICH S6, estudos de genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade não foram conduzidos. Não foram conduzidos testes de reprodução para Alfaturoctocogue (substância ativa).

Hemofilia A é uma doença hereditária ligada ao sexo, que geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Não foram conduzidos estudos de segurança ou farmacologia de segurança não clínica adicionais em animais jovens, uma vez que os estudos não clínicos não revelaram nenhum efeito de farmacologia de segurança e os únicos achados nos estudos de toxicidade foram relacionados ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes com reação cruzada. Como o FVIII é uma proteína de espécie estranha para macacos, esta observação foi prevista em macaco e não é preditiva de potenciais efeitos em humanos. Com base nisso, estudos não clínicos em animais jovens não foram considerados justificáveis. Em conclusão, o perfil não clínico de farmacologia, farmacocinética e segurança de Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstrou comparabilidade com outros produtos de FVIII comercializados e não identificou nenhuma preocupação de segurança em relação ao uso humano.

Estudos clínicos

Introdução

O programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue (substância ativa) foi iniciado em março de 2009 para obter as indicações de “controle e tratamento de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A”, “tratamento peri-operatório de pacientes com hemofilia A” e “profilaxia de rotina em pacientes com hemofilia A”. Uma visão geral do programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue (substância ativa) é apresentada na Tabela 3 e o fluxo de pacientes no programa é apresentado na Figura 2. Em todos os estudos clínicos, os pacientes tratados anteriormente (definidos como pacientes com ? 150 dias de exposição [pacientes ? 12 anos] ou ? 50 dias de exposição [pacientes lt; 12 anos] a qualquer produto de FVIII) com hemofilia A grave (atividade de FVIII ? 1%) sem inibidores foram incluídos. Os pacientes entraram no programa através dos Estudos Clínicos 3522, 3543, 3545 (ou 4015). Os pacientes do primeiro estudo clínico de dose humana (Estudo Clínico 3522) poderiam continuar o tratamento preventivo no estudo clínico pivotal (Estudo Clínico 3543).

Os Estudos Clínicos 3893 e 3600 foram estudos clínicos de farmacocinética, incluindo um subconjunto de pacientes do Estudo Clínico 3542. Todos os pacientes dos Estudos Clínicos 3543, 3545, 3600 e 3893 tiveram a oportunidade de continuar no estudo clínico de extensão (Estudo Clínico 3568). Um estudo clínico de fase 3 em pacientes não tratados anteriormente (Estudo Clínico 3809) e um estudo clínico de fase 1 de farmacocinética (Estudo Clínico 4015) estão em andamento. Até 1 de dezembro de 2012, 1 paciente havia sido exposto ao Alfaturoctocogue (substância ativa) no Estudo Clínico 3809, enquanto que nenhum paciente havia sido exposto no Estudo Clínico 4015. É planejado um estudo clínico de fase 4 de segurança pós-autorização (Estudo Clínico 3553).

Tabela 3 – Visão geral dos estudos clínicos

UI: unidades internacionais.
^aEstudos Clínicos 3600 e 3893: a avaliação de farmacocinética de dose única foi precedida uma administração preventiva de acordo com o regime de dose no Estudo Clínico 3543 (período de washout ? 4 dias antes da sessão de farmacocinética).
^bAté a data de corte de 1 de setembro de 2012.
^cAté a data de corte para eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade em estudos clínicos em andamento (1 de dezembro de 2012).

Figura 2 – Fluxo de pacientes no programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue (substância ativa)

Inclusão de dados de estudos clínicos em andamento

O Estudo Clínico 3568 estava em andamento no momento do preparo deste documento. Uma data de corte (1 de setembro de 2012) foi definida para os dados incluídos a partir deste estudo clínico. As informações sobre tratamento de sangramentos e eventos adversos não sérios foram obtidas dos diários dos pacientes a cada visita. A fim de não subestimar a taxa destes eventos, foi definida uma data de corte como a última visita antes da data de corte de 1 de setembro de 2012. A taxa de sangramentos e eventos adversos foi calculada com base nos anos de tratamento, definidos como tempo a partir da inclusão no estudo clínico e até a data de corte individual. Além do mais, as informações sobre eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade até 1 de dezembro de 2012 a partir de estudos clínicos em andamento (Estudos Clínicos 3568, 3809 e 4015) são incluídas.

Análise Biofarmacêutica

Não foram realizados estudos biofarmacêuticos específicos (isto é, estudos de biodisponibilidade ou bioequivalência), uma vez que Alfaturoctocogue (substância ativa) é administrado por via intravenosa. A composição de Alfaturoctocogue (substância ativa) reconstituído examinado em todos os estudos clínicos é idêntica à do produto a ser comercializado. Embora o Estudo Clínico 3522 não tenha sido desenhado especialmente para testar a bioequivalência, os critérios para bioequivalência entre Alfaturoctocogue (substância ativa) e Advate foram avaliados.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi investigado e comparado ao perfil de Advate no Estudo Clínico 3522 (N=23). Com exceção de um, os pacientes tiveram uma segunda avaliação farmacocinética realizada após 3-6 meses da administração preventiva com Alfaturoctocogue (substância ativa) no Estudo Clínico 3543 (N=22). A farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi investigada em pacientes pediátricos no Estudo Clínico 3545 (N=28) e em pacientes japoneses no Estudo Clínico 3600 (N=6). O Estudo Clínico 3893 foi realizado para fornecer dados de farmacocinética de dois lotes de produção adicionais de Alfaturoctocogue (substância ativa) (N=4). Consultar a Tabela 3 para uma visão geral dos estudos clínicos que contribuem para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância ativa). Uma dose única intravenosa (i.v.) de 50 UI/kg foi utilizada para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância ativa).

Todos os pacientes foram tratados anteriormente. Antes de todas as sessões de farmacocinética, houve um período de washout de pelo menos 3-4 dias. Os pacientes deveriam estar sem sangramento nas sessões de farmacocinética. A faixa de idade dos pacientes com avaliação farmacocinética foi de 1 – 54 anos. A maioria dos pacientes era branca (23/33 adultos e adolescentes, 23/28 crianças) e de etnia não hispânica/não latina. Um estudo clínico de fase 1 em pacientes japoneses foi conduzido.

Métodos analíticos

A atividade de FVIII foi determinada utilizando-se dois ensaios, um ensaio de um estágio de tempo de tromboplastina parcial ativada (ensaio de coagulação) e um ensaio de dois estágios de substrato cromogênico (ensaio cromogênico). O limite inferior de quantificação foi de 0,0125 UI/mL para ambos os ensaios.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

A farmacocinética de dose única em pacientes adolescentes e adultos (?12 anos de idade) foi examinada no estudo de farmacocinética pivotal (Estudo Clínico 3522). Após o final da infusão de Alfaturoctocogue (substância ativa), o nível de atividade do FVIII declinou exponencialmente. Em 17 dos 23 pacientes, a atividade de FVIII foi mensurável por até 48 horas após a administração de Alfaturoctocogue (substância ativa). Os parâmetros de farmacocinética para Alfaturoctocogue (substância ativa) em pacientes adultos e adolescentes são apresentados na Tabela 4. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate.

Os resultados de farmacocinética obtidos 3 – 6 meses após a primeira injeção de Alfaturoctocogue (substância ativa) (Estudo Clínico 3543) foram comparáveis aos resultados obtidos após a primeira dose de Alfaturoctocogue (substância ativa) (Estudo Clínico 3522) e nenhum paciente apresentou exposição menor ao FVIII após 3 – 6 meses da administração preventiva.

Tabela 4 – Farmacocinética de dose única de Alfaturoctocogue (substância ativa) em crianças jovens (0 a lt; 6 anos), crianças mais velhas (6 a lt; 12 anos) e adultos/adolescentes (? 12 anos) – Conjunto de análise completa, dose ajustada e excluindo discrepâncias

Observação:

Dose: 50 UI/kg de Alfaturoctocogue (substância ativa) (dose única i.v.). Os dados de pacientes adultos e adolescentes (?12 anos) são do estudo farmacocinético pivotal (Estudo Clínico 3522) e os dados sobre crianças (0 5% (possivelmente indicando washout inadequado), a dose administrada desviou em mais de 20% da dose pretendida e perfis que não foram indicativos de administração i.v. em bolus normal.

Abreviações:

AUC: área sob a curva; CL: clearance; h: horas; UI = unidades internacionais; t_½: meia-vida terminal; DP: desvio padrão.

Populações especiais

Farmacocinética de dose única em pacientes pediátricos (0 a lt; 12 anos)

A farmacocinética de uma dose única de Alfaturoctocogue (substância ativa) em 28 crianças (0 a lt; 12 anos de idade) com hemofilia A grave foi investigada no Estudo Clínico 3545. Os parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis entre crianças jovens (0 a lt; 6 anos de idade) e crianças mais velhas (6 a lt; 12 anos de idade); vide Tabela 4. Entretanto, a AUC média em crianças foi menor que em adultos (crianças jovens: 30% menor [ensaio de coagulação], crianças mais velhas: 22% menor [ensaio de coagulação], crianças jovens: 35% menor [ensaio cromogênico] e crianças mais velhas: 23% menor [ensaio cromogênico]). Os perfis farmacocinéticos de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram semelhantes aos perfis de farmacocinética dos produtos de FVIII anteriores do paciente, que incluíram uma ampla gama de produtos de FVIII derivados do plasma e recombinantes. Em geral, a AUC e t_½ tenderam a aumentar com a idade (Estudos Clínicos 3522, 3545, 3893 e 3600), enquanto que não houve influência clara da idade na recuperação incremental. A associação entre idade e desfechos de farmacocinética é compatível com os relatos para outros produtos de FVIII.

Farmacocinética de dose única em pacientes japoneses

As propriedades farmacocinéticas após uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue (substância ativa) em seis pacientes japoneses com hemofilia A grave foram investigadas no Estudo Clínico 3600. Níveis maiores de atividade média de FVIII foram medidos no Estudo Clínico 3600 em comparação com o estudo clínico 3522 (AUC média 63% maior com ensaio de coagulação e AUC média 57% maior com o ensaio cromogênico). Considera-se que a diferença na idade dos pacientes nestes dois estudos (idade média 33 anos no Estudo Clínico 3600 e idade média de 24 anos no Estudo Clínico 3522) tenha contribuído para as diferenças nos desfechos de farmacocinética.

Informações de segurança baseadas na exposição

Sabe-se que a atividade de FVIII se correlaciona com a eficácia clínica dos produtos de FVIII. Portanto, a atividade de FVIII observada é considerada um desfecho substitutivo para a eficácia clínica de Alfaturoctocogue (substância ativa). O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi comparável a uma dose única i.v. de Advate. Além do mais, os perfis farmacocinéticos para Alfaturoctocogue (substância ativa) e os produtos de FVIII anteriores dos pacientes foram semelhantes em crianças. Estes resultados farmacocinéticos corroboram que a eficácia de Alfaturoctocogue (substância ativa) é semelhante à eficácia dos produtos comercializados.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram baseados na atividade de FVIII. Sabe-se que este parâmetro se correlaciona à eficácia clínica de produtos de FVIII. Assim, a atividade de FVIII é considerada de natureza farmacodinâmica, refletindo a resposta biológica ao Alfaturoctocogue (substância ativa). Desta forma, nenhum outro desfecho farmacodinâmico específico foi avaliado no programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue (substância ativa). Estudos in vitro foram realizados com sangue e plasma humanos normais e deficientes em FVIII e maiores detalhes são encontrados na seção 3.2.2.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A eficácia de Alfaturoctocogue (substância ativa) na prevenção, tratamento de sangramentos e durante cirurgia foi investigada em três estudos clínicos multicêntricos, abertos, não controlados e de fase 3 em pacientes tratados anteriormente com hemofilia A grave (atividade de FVIII ? 1%): Tabela 5.

Tabela 5 – Visão geral dos estudos clínicos que fornecem evidências da eficácia clínica

Estudos de dose-resposta

Estudos de Fase 2 não foram conduzidos. Conforme diretrizes da EMA sobre a investigação clínica de produtos de fator VIII recombinante e derivados de plasma humano, estudos de dose-resposta não são requeridos.

Estudo principal

O estudo principal é o estudo pivotal 3543, brevemente descrito nas tabelas 3 e 5.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Um total de 180 pacientes recebeu tratamento preventivo com Alfaturoctocogue (substância ativa) por pelo menos 12 meses. Não foi observado aumento na taxa de sangramento anualizada ao longo do tempo e a eficácia de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi mantida ao longo de todo o período de tratamento. Um forte efeito profilático de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi demonstrado pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento preventivo com Alfaturoctocogue (substância ativa) de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto é semelhante às taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menores que as taxas de sangramento dos pacientes em tratamento sob demanda. O efeito profilático de Alfaturoctocogue (substância ativa) também foi ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a última dose preventiva. Juntos, estes achados corroboram o fato de que Alfaturoctocogue (substância ativa) é eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A.

Uma taxa de sucesso para o tratamento de sangramentos de 85,9% foi observada ao se agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve resultado avaliado, obteve-se taxa de sucesso de 87,7%. No total, 1244 (90,3%) de sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de Alfaturoctocogue (substância ativa), indicando que a eficácia clínica de Alfaturoctocogue (substância ativa) no tratamento de sangramentos é semelhante àquela de outros produtos de FVIII. Além do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que Alfaturoctocogue (substância ativa) tem efeito hemostático significativo durante e após a cirurgia.

Análise de Segurança Clínica

Introdução

A avaliação de segurança foi baseada nas informações de todos os cinco estudos clínicos concluídos, bem como as informações de segurança dos Estudos 3568, 4015 e 3809 até 1 de setembro de 2012 (eventos adversos não sérios) e 1 de dezembro de 2012 (eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade). Todos os pacientes que receberam o produto do estudo foram incluídos nas análises de segurança. Todos os estudos, com exceção do estudo de primeira dose em humanos (Estudo 3522) foram estudos de braço único, o que impede a comparação e análise de taxas de eventos adversos contra um tratamento comparador. Devido às similaridades no desenho do estudo, as informações de exposição e dados sobre a taxa de eventos adversos foram agrupados para os Estudos 3522, 3893, 3600, 3543, 3545 e 3568. Este agrupamento de dados é referido como “prevenção e tratamento de sangramentos” e todas as informações sobre exposição e segurança, exceto para informações sobre segurança durante cirurgia, estão incluídas neste agrupamento. As informações de segurança para pacientes submetidos a cirurgia (Estudos 3543 e 3568) são apresentadas separadamente.

Dizeres Legais do Zonovate

Venda sob prescrição médica.

Os locais envolvidos na fabricação do medicamento estão descritos a seguir:

O Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a linha/ forma farmacêutica do medicamento, emitido pela Anvisa, estava válido no momento da concessão do registro.