Bula do Zycitapran

Contraindicação do Zycitapran

Hipersensibilidade ao citalopram ou a qualquer componente da fórmula.
Gravidez e lactação.
Menores de 12 anos.

Como usar o Zycitapran

A dose média é de 20 mg/dia até o máximo de 60 mg/dia.

Precauções do Zycitapran

As seguintes advertências e precauções aplicam-se à classe terapêutica dos ISRSs (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina).

Crianças e adolescentes (lt;18 anos de idade)

Não usar o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) para tratar crianças ou adolescentes menores de 18 anos, a menos que a necessidade clínica seja clara e o paciente seja cuidadosamente monitorado pelo médico quanto ao aparecimento de sintomas suicidas. Em estudos clínicos realizados com crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, comparados com o placebo, foi observado aumento da hostilidade e do comportamento suicida (tentativas de suicídio e pensamentos suicidas). Não existem dados de longo-prazo pela utilização por crianças e adolescentes no que se refere a crescimento, maturação e desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Ansiedade Paradoxal

Alguns pacientes com transtorno do pânico podem apresentar sintomas de ansiedade intensificados no início do tratamento com antidepressivos. Esta reação paradoxal geralmente desaparece dentro de 02 semanas durante o tratamento contínuo. Recomenda-se uma dose inicial baixa para reduzir a probabilidade de um efeito ansiogênico paradoxal.

Hiponatremia

Hiponatremia, provavelmente relacionada à secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), foi relatada como efeito adverso raro com o uso de ISRS e geralmente se resolve com a descontinuação do tratamento. Pacientes idosos (especialmente mulheres) parecem ter o risco aumentado.

Suicídio/Pensamentos suicidas ou piora clínica

A depressão está associada com um aumento dos pensamentos suicidas, atos de auto-flagelação e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Este risco persiste até que ocorra uma remissão significativa da doença. Como não há uma melhora expressiva nas primeiras semanas de tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que uma melhora significativa ocorra. É observado na prática clínica um aumento do risco de suicídio no início do tratamento, quando há uma pequena melhora parcial.

Outras doenças psiquiátricas para as quais o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é indicado também podem estar associadas a um aumento do risco de suicídio ou eventos a ele relacionados. Estas doenças podem ser co-mórbidas à depressão. As mesmas precauções indicadas nos casos de tratamento dos pacientes com depressão devem ser aplicadas quando são tratados pacientes com outros transtornos psiquiátricos.

Os pacientes com histórias de tentativas de suicídio e/ou com ideação suicida, ambas prévias ao início do tratamento, apresentam um risco maior para tentativas de suicídio e devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento antidepressivo.

Uma meta-análise de estudos clínicos placebo-controlados de drogas antidepressivas em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos mostrou um risco aumentado de comportamento suicida com o uso de antidepressivos comparado ao placebo em pacientes com menos de 25 anos de idade.

Uma supervisão dos pacientes, em especial estes de alto risco, deve ter a terapia medicamentosa acompanhada especialmente no início do tratamento e na mudança de doses. Pacientes (e cuidadores) precisam ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer agravamento da situação clínica, comportamento suicida ou pensamentos ou mudanças não-usuais no comportamento e devem procurar aconselhamento médico imediatamente caso estes sintomas se façam presentes.

Acastia/ Agitação pscomotora

O uso de ISRS e IRSN tem sido associado ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por uma inquietude desagradável ou desconfortável e necessidade de se movimentar associada a incapacidade de ficar sentado ou em pé, parado.

Quando ocorre é mais comum nas primeiras semanas de tratamento. Os pacientes que desenvolverem estes sintomas podem piorar dos mesmos com o aumento da dose.

Mania

Em pacientes com doença maníaco-depressiva, uma mudança de fase maníaca pode ocorrer. Descontinuar os ISRSs em qualquer paciente que entre em fase maníaca.

Convulsões

Convulsões são riscos potenciais com as drogas antidepressivas. O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) deve ser descontinuado em qualquer paciente que apresente convulsões.

Evitar o uso dos ISRSs em pacientes com epilepsia instável e pacientes com epilepsia controlada precisam ser cuidadosamente monitorados por um médico. Descontinuar o uso dos ISRSs caso haja um aumento da freqüência de convulsões.

Diabetes

Em pacientes diabéticos, o tratamento com ISRSs poderá alterar o controle glicêmico,. Pode ser necessário um ajuste na dose de insulina e/ou hipoglicemiantes orais em uso.

Síndrome Serotoninérgica

Em casos raros, síndrome serotoninérgica foram relatados em pacientes que utilizam ISRSs. A combinação de simtomas como agitação tremor, nioclonia e hipertermia podem indicar o desenvolvimento desta condição. O tratamento com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) precisa ser descontinuado imediatamente e tratamento sintomático deve ser iniciado.

Medicamentos Serotoninérgicos

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não deve ser usado concomitantemente com medicamentos de efeitos serotoninérgicos tais como sumatriptano ou outros triptanos, tramadol, oxitriptano e triptofano.

Hemorragia

Há relatos de sangramentos cutâneos com tempo e/ou características anormais, tais como equimoses, hemorragias ginecológicas, sangramentos gastrointestinais e outros sangramentos cutâneos ou das mucosas com o uso dos ISRSs. Recomenda-se cautela no caso de pacientes em tratamento com ISRSs, especialmente em uso concomitantemente com medicamentos conhecidos por afetar a função de plaquetas ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia, bem como em pacientes com conhecida tendência a sangramentos.

Eletroconvulsoterapia (ECT)

A experiência clínica no uso combinado de ISRSs e ECT é limitada, portanto recomenda-se cautela.

Erva de são João

Efeitos indesejáveis podem ser mais comuns durante a utilização concomitante de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e produtos fitoterápicos contendo Erva de São João (Hypericum perforatum). Sendo assim, o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e produtos fitoterápicos a base de Erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizados concomitantemente.

Sintomas de descontinuação

Sintomas de descontinuação são comuns ao interromper o tratamento, particularmente se a descontinuação for abrupta. Em um estudo clínico de prevenção das recorrências com o Bromidrato de Citalopram (substância ativa), os eventos adversos após a descontinuação do tratamento com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) foram observados em 40% dos pacientes versus 20% dos pacientes que continuavam o uso de Bromidrato de Citalopram (substância ativa).

O risco de sintomas de descontinuação podem ser dependentes de diversos fatores incluindo aduração e a dose do tratamento e a taxa de redução da dose. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insônia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, naisea e ou vômitos, tremor, confusão, sudorese, dor de cabeça, diarréia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais são as reações mais comumente relatadas. Geralmente estes sintomas são leves a moderados, entretanto, em alguns pacientes podem ser severos na intensidade.

Eles geralmente ocorrem nos primeiros dias de descontinuação do tratamento, mas há relatos muito raros destes sintomas em pacientes que inadivertidamente esqueceram uma dose.

Geralmente esses sintomas são auto-limitados e usualmente desaparecem em 2 semanas, embora em alguns pacientes possam ser prolongados (2-3 meses ou mais). Sendo assim, é recomendado que a concentração do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) seja gradualmente diminuída quando o tratamento for descontinuado durante algumas semanas ou meses, de acordo com as necessidades do paciente.

Psicose

O tratamento de paciente psicóticos com depressão pode aumentar os sintomas psicóticos.

Prolongamento do intervalo QT

Bromidrato de Citalopram (substância ativa) mostrou causar um aumento do prolongamento do intervalo QT dose-dependente. Casos de prolongamento do intervalo QT e arritimia ventricular, incluindo Torsade de Pointes foram relatados durante o período de pós-comercialização do produto, predominantemente em pacientes do sexo feminino, com hipocalemia, ou com prolongamento QT ou outras doenças cardíacas pré-existentes.

Recomenda-se precaução nos pacientes que apresentam bradicardia significativa ou em pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio recentemente ou insuficiência cardíaca descompensada.

Distúrbios eletrolíticos como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de arritmias malignas e devem ser tratadas antes do início do tratamento com Bromidrato de Citalopram (substância ativa).

Uma revisão do ECG deve ser considerada antes do início do tratamento com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) nos pacientes que apresentam doença cardíaca estável.

Se ocorrerem sinais de arritmia cardíaca durante o tratamento com Bromidrato de Citalopram (substância ativa), o tratamento deve ser descontinuado e deve ser realizado um ECG.

Glaucoma

Como ocorre com outros ISRSs, Bromidrato de Citalopram (substância ativa) pode causar midríase e deve ser usado com precaução em pacientes com aumento da pressão intra-ocular ou aqueles com glaucoma de ângulo estreito.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) tem influência menor ou moderada na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Medicamentos psicoativos podem reduzir a capacidade de julgamento e de reagir a emergências. Os pacientes devem ser informados sobre esses efeitos e alertados quanto ao risco de interferência na sua capacidade de dirigir automóveis e de operar máquinas.

Geralmente Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não afeta a habilidade de suas atividades diárias normais. Entretanto, você precisa ter cautela quando dirigir veículos, operar máquinas ou realizar atividades que requeiram sua atenção.

Os comprimidos contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cipramil.

Reações Adversas do Zycitapran

As reações adversas observadas com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) são em geral moderadas e transitórias. As reações adversas são mais freqüentes durante a primeira ou segunda semana de tratamento e, geralmente, diminuem de intensidade e freqüência com a continuação do tratamento. Para as reações após uma dose-resposta foi descoberto: aumento da sudorese, boca seca, insônia, sonolência, diarréia, náuseas e fadiga.

A tabela mostra o percentual de reações adversas associadas com ISRSs e / ou Bromidrato de Citalopram (substância ativa) visto em ? 1% dos pacientes em estudos duplo-cego placebo-controlados ou no período pós-comercialização.

As freqüências foram definidas como:

• Muito comum (gt;1/10);
• Comum (gt;1/100 a 1/1000 e 1/10000 e lt;1/1000);
• Muito raro (lt;1/10000);
• Desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

¹Casos de ideação suicida e comportamentos suicidas foram relatados durante a terapia do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) ou logo após a descontinuação do tratamento.

Fraturas Ósseas

Estudos epidemiológicos, conduzidos principalmente em pacientes com 50 anos de idade e mais velhos, mostram um aumento do risco de fraturas ósseas em doentes tratados com ISRS e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo que leva a este risco é desconhecido.

Prolongamento do Intervalo QT

Casos de Prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular incluindo Torsade de Pointes foram relatados durante o período de comercialização, predominantemente em pacientes do sexo feminino, com hipocalemis ou com prolongamento do intervalo QT pré-existente causado por outras doenças cardíacas.

As seguintes reações adversas a medicamentos também foram reportadas para a classe terapêutica dos ISRSs – inquietude psicomotora/acatisia e anorexia.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com ISRSs

A descontinuação do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) (particularmente quando abrupta) causa sintomas de descontinuação.

Tonturas, alterações da senso-percepção (inclui parestesias), alterações do sono (inclui insônia e sonhos vívidos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vômitos, tremores, confusão, sudorese, cefaléia, diarréia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e alterações visuais são as reações mais comumente reportadas. Geralmente, esses eventos são de intensidade leve a moderada e auto-limitados, porém em alguns pacientes podem ser graves e/ou prolongados. Os eventos geralmente se resolve dentro de 2 semanas, embora em alguns indivíduos este tempo possa se prolongar (2-3 meses ou mais). Logo, quando o tratamento com o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não for mais necessário, recomenda-se fazer uma descontinuação gradual, com diminuição progressiva da dose.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cipramil.

Interação Medicamentosa do Zycitapran

Interações farmacodinâmicas

Em um nível farmacodinâmico casos de síndrome serotoninérgica de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) com moclobemida e buspirona já foram relatados.

Combinações contraindicadas

Inibidores da MAO

Não administrar o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) em combinação com IMAOs.

O uso concomitante do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e IMAOs pode causar graves efeitos adversos, incluindo síndrome serotoninérgica. Casos de reações graves e algumas vezes fatais foram relatadas em pacientes recebendo um ISRS em combinação com um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), incluindo o IMAO irreversível selegilina, os IMAOs reversíveis moclobemida e linezolida e em pacientes que tenham descontinuado recentemente ISRS e iniciaram com um IMAO. Em alguns casos os pacientes apresentaram sintomas semelhantes à síndrome serotoninérgica. Sintomas de uma interação medicamentosa com um IMAO incluem: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, alterações do estado mental que incluem confusão, irritabilidade e agitação extrema progredindo para delírio e coma.

Pimozida

A co-administração de uma dose única de pimozida 2 mg em índivíduos tratados com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) racêmico 40 mg/dia durante 11 dias causou um aumento na ASC e Cmax da pimozida, embora não consistentemente em todo o estudo. A co-administração de pimozida e Bromidrato de Citalopram (substância ativa) resultou num aumento médio do intervalo QTc de aproximadamente 10 ms. Devido a interação observada com uma baixa dose de pimozida, a administração concomitante de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e pimozida é contraindicada.

Combinações que requerem precaução

Selegilina (inibidor seletivo MAO B)

Um estudo de interação farmacocinética/ farmacodinâmica com a administração concomitante de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) (20 mg/dia) e selegilina (10mg/dia) não demonstrou interações clinicamente relevantes. O uso concomitante de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e selegilina (em doses acima de 10 mg/dia) é contraindicada.

Medicamentos serotoninérgicos

Lítio e Triptofano

Nenhuma interação farmacodinâmica foi encontrada em estudos clínicos nos quais o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) tenha sido administrado concomitantemente ao lítio. Entretanto, houve relatos de aumento de reações quando foram administrados ISRSs concomitantemente com lítio ou triptofano; como tal, o uso concomitante de ISRSs com essas drogas deve ser feito com cautela. Monitoramento de rotina dos níveis de lítio deve ser continuado como usual.

Co-administração com produtos serotoninérgicos (ex.: tramadol, sumatriptano) pode levar ao aumento de eventos adversos associados ao 5-HT. Até mais informação ser disponibilizada, o uso simultâneo de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e agonistas da 5-HT, tais como sumatriptanos e outros triptanos não é recomendado.

Erva de são João

Interações dinâmicas entre ISRSs e produtos fitoterápicos que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) podem ocorrer, resultando num aumento da incidência de reações adversas. Interações farmacocinéticas não foram investigadas.

Hemorragia

Recomenda-se precaução em pacientes que estejam em tratamento simultâneo com anticoagulantes ou medicamentos que afetam a função plaquetária, como anti-inflamatórios não esteróidais (AINE’s), ácido acetil salicílico, dipiramol e ticlopidina e outros medicamentos (por ex.: antipsicóticos atípicos, fenotiazina, antidepressivos tricíclicos) que podem aumentar o risco de hemorragia.

Eletroconvulsivoterapia (ECT)

Não existem estudos clínicos estabelecendo os riscos ou benefícios do uso combinado de eletroconvulsivoterapia (ECT) e Bromidrato de Citalopram (substância ativa).

Álcool

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e o álcool. Entretanto, a combinação com álcool não é recomendada.

Medicamentos que diminuem o limiar convulsivo

Os ISRS’s podem diminuir o limiar convulsivo. Aconselha-se precaução ao utilizar concomitantemente outros medicamentos capazes de diminuir o limiar de convulsão (por exemplo, os antidepressivos [tricíclicos, ISRS], neurolépticos [fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas]), mefloquina, bupropiona e tramadol).

Neurolépticos

Experiência com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não revelou quaisquer interações clinicamente relevantes com neurolépticos. No entanto, assim como com outros ISRS, a possibilidade de uma interacção farmacodinâmica não pode ser excluída.

Prolongamento do intervalo QT

Não foram realizados estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos entre Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Entretanto, não se pode descartar um efeito aditivo entre esses medicamentos e Bromidrato de Citalopram (substância ativa). Desta forma, a co-admnistração de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e medicamentos que prolongam o intervalo QT, como antirrítmicos Classes IA e III, antipsicóticos (ex.: derivados de fentiazina, pimozida e haloperidol), antidepressivos tricíclicos, alguns agentes antimicrobianos (ex.: esparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina e antimaláricos particularmente halofantrina), alguns anti-histamínicos (astemozol e mizolastina) e etc., somente devem ser prescritos após uma avaliação criteriosa.

Interações Farmacocinéticas

Biotransformação do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) para desmetilBromidrato de Citalopram (substância ativa) é mediada pelas isoenzimas do sistema do citocromo P450: CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aprox. 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%). O fato de que o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é metabolizado por mais de um CYP significa que a inibição de sua biotransformação é menos provável como a inibição de um enzima pode ser compensada por outra. Portanto, a co-administração de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) com outros medicamentos na prática clínica tem probabilidade muito baixa de produzir interações farmacocinéticas.

Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do Bromidrato de Citalopram (substância ativa)

Co-administração de cetoconazol (potente inibidor da CYP3A4 ) não alterou a farmacocinética do Bromidrato de Citalopram (substância ativa). Um estudo de interação farmacocinética de lítio e Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não revelou qualquer interação farmacocinética.

Cimetidina (potente inibidor de CYP2D6, 3A4 e 1A2) causou um aumento moderado nos níveis de Bromidrato de Citalopram (substância ativa). Recomenda-se cautela na administração de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) combinado à cimetidina. Pode ser necessário um ajuste de dose.

Efeitos do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) sobre outros medicamentos

Um estudo de interação farmacocinética/ farmacodinâmica com a administração concomitante de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e metoprolol (um substrato da CYP2D6) mostrou um duplo aumento das concentrações de metoprolol, mas não teve aumento estatisticamente significante no efeito do metoprolol sobre a pressão sanguínea e a freqüência cardíaca de voluntários saudáveis. Recomenda-se precaução quando metoprolol e Bromidrato de Citalopram (substância ativa) são administrados concomitantemente. Um ajuste de dose pode ser necessário.

Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e desmetilBromidrato de Citalopram (substância ativa) são insignificantes inibidores da CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e inibidores fracos da CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6 quando em comparação com outros ISRS estabelecidos como significantes inibidores.

Levomepromazina, digoxina, carbamazepina

Nenhuma mudança ou apenas mudanças muito pequenas de pouca importância clínica foram observados quando o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) foi dado com substratos CYP1A2 (clozapina e teofilina), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (imipramina e mephenytoin), CYP2D6 (esparteína, imipramina, amitriptilina, a risperidona) e CYP3A4 (varfarina, carbamazepina (e seu metabólito carbamazepina epoxidop) e triazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e levomepromazina, ou digoxina, (indicando que o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) nem induz nem inibe a glicoproteína-P).

Imipramina, desipramina

Em um estudo farmacocinético nenhum efeito foi demonstrado em ambos os níveis de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) ou imipramina, embora o nível de desipramina, o metabólito primário da imipramina foi aumentada. Quando desipramina é combinada com Bromidrato de Citalopram (substância ativa), um aumento da concentração plasmática desipramina tem sido observado. A redução da dose de desipramina pode ser necessária.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cipramil.

Interação Alimentícia do Zycitapran

A absorção e outras propriedades farmacocinéticas do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não é afetada pelos alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cipramil.

Ação da Substância Zycitapran

Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clinica

Toxicidade aguda

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) tem baixa toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica não foram observadas restrições para o uso terapêutico do Bromidrato de Citalopram (substância ativa).

Estudos reprodutivos

Baseado nos dados dos estudos de toxicidade reprodutiva (segmentos I, II e III) não há razão para preocupações especiais com o uso do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) em mulheres com potencial para engravidar.

Estudos embriotóxicos em ratos com doses de 56 mg/kg/dia, que causam toxicidade materna, mostraram anomalias ósseas na região da coluna vertebral e costelas. Os níveis plasmáticos maternos foram de 2 a 3 vezes maiores do que a concentração terapêutica em humanos. Em ratos o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não teve nenhum efeito na fertilidade, gravidez e desenvolvimento pós-natal, mas diminui o peso dos filhotes nascidos. O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e seus metabólitos atingem concentrações fetais, que são 10 a 15 vezes maiores que os níveis plasmáticos maternos.

Dados de estudos em animais demonstraram que o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) induz a redução dos índices de fertilidade e de gravidez, a redução no número de implantações e a anormalidades no esperma em níveis de exposição bem acima dos níveis de exposição humana.

Potencial mutagênico e carcinogênico

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não tem potencial mutagênico ou carcinogênico.

Estudos em humanos

Depressão 

Estudos placebo-controlados de curto-prazo

Um estudo¹ de dose fixa em depressão maior (moderada a grave) (critérios do DSM-III-R) incluiu pacientes (n=650) que receberam diariamente placebo ou Bromidrato de Citalopram (substância ativa) nas doses de 10mg, 20mg, 40mg ou 60mg. Todos os grupos que receberam o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) demonstraram melhora significativa das pontuações do item humor deprimido da Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) (p lt; 0,01), na Subescala de Melancolia da HAM-D, na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) e na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) (resposta; p lt; 0,05). Ao final do estudo (semana 6), os grupos de 10 e 20 mg/dia apresentaram vantagem estatística em comparação ao placebo na CGI, no item humor deprimido da HAM-D e na MADRS, e os grupos que receberam doses de 40 e 60 mg/dia apresentaram superioridade estatística na CGI, na MADRS, no item humor depressivo da HAM-D e na pontuação total da HAM-D.

Em outro estudo², de dose flexível (Bromidrato de Citalopram (substância ativa) de 20 a 80 mg/dia), multicêntrico, placebo-controlado, de curto prazo (4 semanas), em pacientes com depressão maior leve a moderada (critérios do DSM-III-R), os pacientes do grupo Bromidrato de Citalopram (substância ativa) apresentaram melhora significativa em relação ao início na HAM-D (p lt; 0,05), na CGI (p lt; 0,05) e na Escala de Auto avaliação da Depressão de ZUNG (ZUNG) (p lt; 0,05).

Referências

1) Feighner J.P. amp; Overo K.. Multicenter, placebo-controled, fixed dose study of Bromidrato de Citalopram (substância ativa) in moderate to severe depression. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60 (12): 824-830.
 2) Mendels J., Kiev A., Fabre L.F.. Double-blind comparison of Bromidrato de Citalopram (substância ativa) and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depression and Anxiety, 1999, 9: 54-60.

Depressão – Preveção de recaída e recorrência

Estudo de longo prazo, placebo-controlados

Em dois estudos placebo-controlados (n=207 e n=226) os pacientes que preencheram os critérios para resposta clínica (pontuação total na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg – MADRS lt; 12) após 6-8 semanas de tratamento, oriundos de um estudo placebo-controlado (20 ou 40mg/dia de Bromidrato de Citalopram (substância ativa)) e de um estudo aberto com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) (20-60mg/dia), foram randomizados para uma nova fase de 24 semanas de tratamento sem alteração das doses do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) ou do placebo^{1, 2}. Nos dois estudos demonstrou-se uma vantagem significativa do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) sobre o placebo (plt;0,05). O percentual de recaída para os pacientes em tratamento com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) foi de 10,5% e 13,8% respectivamente, nos dois estudos, comparados com 31% e 24,3% para os pacientes que receberam placebo.

Bromidrato de Citalopram (substância ativa) nas doses de 20, 40 ou 60mg/dia é efetivo na prevenção da recaída da depressão em pacientes que inicialmente responderam a terapia antidepressiva.

Referências

1) Montgomery S.A., Rasmussen J.G.C. amp; Tanghoj. A 24-week study of 20mg Bromidrato de Citalopram (substância ativa), 40mg Bromidrato de Citalopram (substância ativa) and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol, 1993, 8:181-8.
2) Robert P., Montgomery S.A. Bromidrato de Citalopram (substância ativa) in doses of 20-60mg is effective in depression relapse prevention: a placebo-controlled 6 month study. Int Clin Psychopharmacol, 1995, 19(suppl 1): 29-35.

Transtorno do Pânico

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 8 semanas, incluiu 475 pacientes com transtorno do pânico (com ou sem agorafobia), e comparou o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) ao placebo e à clomipramina. A resposta foi definida como pontuação de 0 ou 1 para o item ataque de pânico na Escala de Ansiedade Clínica (CAS). Os melhores resultados foram obtidos com o Bromidrato de Citalopram (substância ativa), em doses entre 20 e 30mg/dia¹.

Em uma extensão cega deste estudo, de longa duração (12 meses), os grupos que receberam Bromidrato de Citalopram (substância ativa) 20- 30 ou 40-60mg/dia apresentaram resposta significativamente superior ao grupo placebo (p=0,001 e p=0,003, respectivamente). O grupo clomipramina (60 ou 90mg/dia) não apresentou diferenças em relação ao grupo placebo2 . Os percentuais de resposta em todo o período de tratamento indicaram que Bromidrato de Citalopram (substância ativa) 20-60mg/dia é efetivo no tratamento do transtorno de pânico^1,2.

Referências

1) Wade et al. The effect of Bromidrato de Citalopram (substância ativa) in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170:549-53.
2) Lepola et al. A controlled, prospective, 1-year trial of Bromidrato de Citalopram (substância ativa) in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 1998, 59: 528-34.

Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de 12 semanas, com 400 pacientes com TOC, incluiu, além do grupo placebo, grupos com Bromidrato de Citalopram (substância ativa) nas doses de 20, 40 e 60mg/dia. Neste estudo, os três grupos de droga ativa apresentaram superioridade estatística comparados ao placebo na Escala de ObsessãoCompulsão de Yale-Brown –(Y-BOCS;plt;0,01 para 20mg/dia e plt;0,001 para 40 e 60mg/dia)¹.

Referência

1) Montgomery S.A., Kasper S., Stein D.J., Bang Hedegaard K., Lemming O.M.. Bromidrato de Citalopram (substância ativa) 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 2001, 16(2):75-86.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cipramil.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

Estudos bioquímicos e comportamentais mostraram que o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é um potente inibidor da recaptação da serotonina (5-HT). A tolerância para a inibição da recaptação de 5-HT não é induzida pelo tratamento prolongado com o Bromidrato de Citalopram (substância ativa). O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é um dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) de maior seletividade descritos até o momento, com nenhum ou mínimo efeito sobre a recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e ácido gamaminobutírico (GABA).

Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e de alguns dos mais novos inibidores da recaptação da serotonina, o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não apresenta afinidade, ou esta é muito baixa, aos receptores 5-HT1A, 5-HT2, DA, D1 e D2, aos adrenoreceptores ?1-, ?2-, ß, aos receptores histamínicos H1, aos receptores coliinérgicos , benzodiazepínicos e opióides.

Uma série de testes funcionais- in vitro em órgãos isolados, bem como testes funcionais in vivo, confirmaram a falta de afinidade por esses receptores. Essa ausência de efeitos sobre receptores poderia explicar porque o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) produz uma quantidade menor de efeitos colaterais tradicionalmente relacionados aos antidepressivos como boca seca, distúrbios vesicais e intestinais, visão turva, sonolência, cardiotoxicidade e hipotensão ortostática.

Os principais metabólitos do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) são também ISRSs, embora as relações de potência e seletividade deles sejam menores que as do Bromidrato de Citalopram (substância ativa). No entanto, as relações de seletividade dos metabólitos são maiores que as de vários dos ISRSs mais novos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo total.

Propriedades Farmacodinâmicas

A supressão do sono durante o estágio REM (rapid eyes moviment – movimento rápido dos olhos) é considerada um fator preditivo da atividade antidepressiva. Como os ADT, outros ISRSs e os inibidores da monoaminooxidase (IMAO), o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) suprime o sono REM e aumenta o sono profundo de ondas lentas.

Embora não se ligue a receptores opióides, o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opióides comumente utilizados.

Em humanos o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não compromete os desempenhos cognitivo e psicomotor e apresenta pouca ou nenhuma propriedade sedativa, seja sozinho ou em associação com álcool.

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não reduziu o fluxo de saliva em um estudo de dose única em voluntários humanos e não teve nenhuma influência significativa sobre parâmetros cardiovasculares em nenhum dos estudos com voluntários sadios. Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não altera níveis séricos de hormônio do crescimento. Bromidrato de Citalopram (substância ativa) como outros ISRSs pode aumentar a prolactina no plasma, um efeito secundário sobre a prolactina estimulando a serotonina e sem importância clínica.

Em um estudo duplo-cego de ECG, placebo controlado em voluntários sadios, a alteração da linha de base QTc (Fridericia-correction) foi 7.5 (90%Cl 5.9-9.1)ms com uma dose de 20 mg/dia e 16.7 (90%Cl 15.0-18.4)ms com uma dose de 60 mg/dia.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é quase completa e independe da ingestão de alimentos (T_máx médio de 3 horas). A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 80%.

Distribuição

O volume de distribuição aparente (Vd)? é cerca de 12 a 17 l/kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e seus principais metabólitos.

Biotransformação

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é metabolizado nos derivados ativos desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram e Bromidrato de Citalopram (substância ativa)-N-óxido, e em um derivado inativo, o ácido propiônico deaminado. Todos os metabólitos ativos também são inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), porém mais fracos que o composto original. O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) inalterado é o composto predominante no plasma. As concentrações de desmetilcitalopram e didesmetilcitalopram geralmente correspondem a 30% – 50% e 5% – 10% da concentração de Bromidrato de Citalopram (substância ativa), respectivamente. A biotransformação do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) em desmetilcitalopram é mediada pela isoenzima CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aproximadamente 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%).

Eliminação

A meia-vida de eliminação (T1/2?) é de cerca de um dia e meio, o clearance plasmático do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) sistêmico (Cls) é de aproximadamente 0,3 a 0,4 l/min e a o clearance plasmático do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) oral é de aproximadamente 0,4 l/min. O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é excretado principalmente através do fígado (85%) e o restante (15%) através dos rins; 12% a 23% da dose diária são excretados através da urina na forma de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) inalterado. A depuração hepática (residual) é de aproximadamente 0,3 l/min e a depuração renal é de aproximadamente 0,05 a 0,08 l/min.

Linearidade

A cinética é linear. Os níveis plasmáticos são alcançados em uma a duas semanas. Concentrações médias de 300 nmol/l (165 a 405 nmol/l) são alcançadas com uma dose diária de 40 mg.

Pacientes idosos (gt;65 anos)

As meias-vidas mais longas (1,5 a 3,75 dias) e os valores de depuração diminuídos (0,08 a 0,3 l/min), decorrentes de uma redução da velocidade de metabolização, foram demonstrados em pacientes idosos. O tempo da concentração de estado de equilíbrio em idosos foi cerca de duas vezes maior que em pacientes mais jovens tratados com a mesma dose.

Função hepática reduzida

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. A meia-vida do Bromidrato de Citalopram (substância ativa), nesses casos, foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) em equilíbrio, em uma determinada dose, serão duas vezes maiores que em pacientes com função hepática normal.

Função renal reduzida

O Bromidrato de Citalopram (substância ativa) é eliminado mais lentamente em pacientes com redução leve a moderada da função renal, sem nenhum impacto maior em sua farmacocinética. No momento, não há nenhuma informação disponível para o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina lt; 30 ml/min).

Polimorfismo

Pesquisas in vivo mostraram que a metabolização do Bromidrato de Citalopram (substância ativa) não exibe nenhum polimorfismo clinicamente importante na oxidação da esparteína/debrisoquina (CYP2D6). Como precaução, no caso de metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, deve ser considerada uma dose inicial de 10 mg/dia.

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica

Não há relação clara entre níveis plasmáticos de Bromidrato de Citalopram (substância ativa) e resposta terapêutica ou eventos adversos.

Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo geral.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cipramil.