Bula do Zylpen

• Infecções do trato respiratório inferior;
• Infecções urinárias, incluindo infecções complicadas;
• Infecções intra-abdominais;
• Infecções ginecológicas, incluindo infecções pós-parto;
• Infecções de pele e anexos;
• Meningite (inflamação das membranas do cérebro ou da medula espinhal);
• Septicemia (doença sistêmica causada pela propagação de microrganismos e suas toxinas através do sangue);
• Tratamento empírico, incluindo monoterapia inicial para infecções presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos (com baixo número de neutrófilos no sangue);
• Infecções polimicrobianas (causadas por vários microrganismos) – devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, meropeném é eficaz para o tratamento de infecções polimicrobianas;

• Fibrose cística –

   meropeném intravenoso tem sido utilizado eficazmente em pacientes com fibrose cística e infecções crônicas do trato respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre erradicado nestes tratamentos.

Como o Zylpen funciona?

O meropeném é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral (administrado por via injetável).

O meropeném exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas.

Contraindicação do Zylpen

Você não deve utilizar Zylpen se apresentar alergia ao meropeném ou carbonato de sódio anidro.

Antes de iniciar o tratamento com Zylpen, informe seu médico se você tem reação alérgica a qualquer outro antibiótico, incluindo penicilinas, outros carbapenêmicos ou outros antibióticos beta-lactâmicos.

Como usar o Zylpen

Adultos:

A faixa de dosagem é de 1,5 g a 6,0 g diários, divididos em três administrações.

Dose usual:

500 mg a 1 g, por administração intravenosa a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da sensibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Exceções: 

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser de 1 g a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 2 g a cada 8 horas.

Quando tratar-se de infecções conhecidas ou suspeitas de serem causadas por Pseudomonas aeruginosa, recomenda-se doses de pelo menos 1 g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima não deve ultrapassar 6 g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo menos 20 mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima não deve ultrapassar 120 mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa.

Zylpen deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 2g. 

Adultos com doença renal:

A dose deve ser reduzida em pacientes com clearance (depuração) de creatinina inferior a 51 mL/min, como esquematizado abaixo:

Zylpen é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso seja necessário a continuidade do tratamento com Zylpen, recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Adultos com doença hepática:

Não é necessário ajuste de dose. 

Idosos:

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50 mL/min.

Crianças:

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos, a dose intravenosa é de 10 a 40 mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente. Em crianças com peso superior a 50 kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Exceções:

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser de 20 mg/kg a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 40 mg/kg a cada 8 horas.

Zylpen deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 40 mg/kg para crianças.

Reconstituição e Compatibilidade:

Preparo de Zylpen:

Para injeção intravenosa em bolus Zylpen deve ser reconstituído em água estéril para injeção (10 mL para cada 500 mg), conforme tabela abaixo. Essa reconstituição fornece uma solução de concentração final de aproximadamente 50 mg/mL. As soluções reconstituídas são claras ou amarelo-pálidas.

Para infusão intravenosa, os frascos-ampolas de Zylpen podem ser diretamente reconstituídos com um fluido de infusão compatível e, posteriormente, a esta diluição pode ser adicionada a outra solução, também compatível, para infusão conforme necessário.

Utilizar preferencialmente soluções de Zylpen recém-preparadas. Entretanto, as soluções reconstituídas de Zylpen mantêm potência satisfatória em temperatura de 15°C a 25°C ou sob refrigeração (4°C).

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

Zylpen não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos.

As soluções de Zylpen não devem ser congeladas.

Preparo de Zylpen Sistema Fechado:

Zylpen Sistema Fechado deve ser diluído na solução de cloreto de sódio 0,9% contida na bolsa flexível somente para aplicação por infusão intravenosa, conforme descrito a seguir:

Montagem do Sistema Fechado:

Para abrir:

Inicialmente, retirar a bolsa flexível, contendo a solução fisiológica, de seu envelope plástico. Pode ser observada alguma opacidade do plástico devido à absorção de umidade durante o processo de esterilização. Isto é normal e não afeta a qualidade ou segurança da solução. A opacidade irá diminuir gradualmente. Verificar se há vazamentos mínimos, comprimindo a bolsa com firmeza. Se for observado vazamento de solução, descartar a bolsa, pois a sua esterilidade pode estar comprometida;

Nota:

Após a abertura do envelope plástico protetor da bolsa, a solução deverá ser utilizada em 15 dias.

Montagem:

1. Remova o lacre do frasco-ampola de Zylpen que contém o pó para solução injetável. Desinfete a tampa;
2. Retire a tampa cônica amarela do conector AR PLUS da bolsa flexível, com movimentos circulares para cima ou pressionando-a para trás com o polegar;
3. Conecte o frasco-ampola de Zylpen perpendicularmente ao conector da bolsa. Certifique-se de que o frasco-ampola esteja completa e firmemente conectado à bolsa.

Reconstituição do pó para solução injetável:

4. Antes de quebrar o lacre, pressione a bolsa e certifique-se de que não há vazão de líquido para o frasco-ampola. Utilize somente se o frasco estiver seco. Quebre o lacre do conector AR PLUS, segurando a base do tubo e dobrando o conector ao meio.
5. Segure a bolsa com o frasco-ampola para baixo. Pressione a bolsa, para transferir a solução fisiológica para o frasco-ampola, até que ele esteja com 50% da sua capacidade preenchida com a solução. Agite para reconstituir a droga na solução.
6. Inverta a posição da bolsa. Aperte a bolsa para forçar a entrada do ar para dentro do frasco-ampola.

Libere para drenar a solução reconstituída do frasco-ampola. Repita as etapas 5 e 6 até que toda a solução do frasco-ampola tenha sido transferida para a bolsa plástica flexível.

Assegure-se de que o pó foi completamente dissolvido. Não remova o frasco-ampola.

A solução resultante de Zylpen Sistema Fechado 1 g contida na bolsa terá a seguinte concentração:

Preparo para administração:

1. Suspender a bolsa pela alça de sustentação.
2. Remover o protetor plástico do tubo de saída da solução no fundo da bolsa.
3. Conectar o equipo de infusão de solução.
4. Administrar o produto por um período de aproximadamente 30 minutos

Após a reconstituição com a solução de cloreto de sódio 0,9% contida na bolsa flexível, Zylpen Sistema Fechado é estável conforme tabela de “Estabilidade de Zylpen Reconstituído” a seguir.

Nota: Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente, antes da administração, não devendo ser utilizados se houver presença de partículas estranhas.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zylpen?

O esquema de doses será estabelecido por seu médico, que irá monitorar a administração adequada nos períodos determinados.

Precauções do Zylpen

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de microrganismos não sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente.

Raramente, foi relatada a ocorrência de colite (inflamação do intestino) pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite (inflamação do intestino) pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de Zylpen.

Uso pediátrico:

A eficácia e a tolerabilidade em neonatos com idade inferior a 3 meses não foram estabelecidas. Portanto, Zylpen não é recomendado para uso abaixo desta faixa etária.

Uso em idosos e pacientes com insuficiência renal:

ver item Posologia.

Pacientes com doença hepática:

Informe seu médico se você tem problemas no fígado, pois pacientes portadores de alterações hepáticas devem ter a função do fígado monitorada durante o tratamento com Zylpen.

Pacientes com doença renal:

Informe seu médico se você tem problemas nos rins. A dose de Zylpen pode precisar ser reduzida se os rins não estiverem funcionando adequadamente.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Não se espera que Zylpen afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas, mas é importante a avaliação do médico, pois foram relatados casos de dores de cabeça, parestesia e convulsões durante do uso do medicamento.

Uso durante a gravidez e lactação:

A segurança de Zylpen na gravidez humana não foi estabelecida, apesar dos estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. Zylpen não deve ser usado na gravidez, a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto, a critério médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foram relatados casos de excreção de meropeném no leite materno. Zylpen não deve ser usado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Você deve informar seu médico se estiver amamentando.

Reações Adversas do Zylpen

Durante o tratamento com Zylpen podem ocorrer as seguintes reações adversas:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento):

Trombocitemia (aumento do número de plaquetas no sangue), cefaleia (dor de cabeça), náusea, vômito, diarreia, aumento das enzimas hepáticas (transaminases séricas, fosfatase alcalina, desidrogenase láctica e aumento da gamaglutamiltransferase), exantema (manchas ou pápulas na pele), prurido (coceira), inflamação e dor no local da aplicação.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento):

Candidíase oral (infecções por fungos na boca) e vaginal (infecções por fungos na vagina), eosinofilia (aumento do número de eosinófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos do sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), parestesia (sensação de dormência), aumento da bilirrubina sanguínea, urticária (coceira na pele com vermelhidão) e tromboflebites (inflamação venosa com formação de trombo).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento):

Convulsões e agranulocitose (ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos/granulócitos no sangue).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento):

Anemia hemolítica, angioedema (inchaço da pele, mucosas, vísceras e cérebro), manifestações de anafilaxia (reações alérgicas intensas), colite pseudomembranosa (inflamação no intestino), eritema multiforme (vermelhidão inflamatória da pele), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica com formação de erupções cutâneas nas mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (degeneração da pele).

Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos [Síndrome DRESS – erupção cutânea grave (lesões de pele), febre, linfadenopatia (aumento dos gânglios, anormalidades hematológicas (do sangue) e envolvimento multivisceral (diversos órgãos)].

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição do Zylpen

Apresentações:

Zylpen:

Pó para solução injetável contendo 500 mg ou 1g de meropeném em embalagens com 10 frascos-ampola.

Zylpen Sistema Fechado:

Pó para solução injetável contendo 1 g de meropeném em embalagens com 1 frasco-ampola acompanhado de 1 bolsa plástica flexível contendo 100 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, com adaptador sem agulha para o frasco-ampola.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Composição:

Zylpen:

Cada frasco ampola de Zylpen de 500 mg contém:

570 mg de meropeném (triidratado), equivalente a 500 mg de meropeném anidro.

Cada frasco-ampola de Zylpen 1 g contém:

1140 mg de meropeném (triidratado), equivalente a 1 g de meropeném anidro.

Excipiente:

carbonato de sódio.

Zylpen Sistema Fechado:

Cada frasco-ampola de Zylpen 1 g contém:

1140 mg de meropeném (triidratado), equivalente a 1 g de meropeném anidro.

Excipiente:

carbonato de sódio.

Cada bolsa plástica flexível com adaptador sem agulha contém:

100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% em água para injetáveis.

Osmolaridade:

308 mOsm/L

Conteúdo eletrolítico:

Sódio, 154 mEq/L e cloreto, 154 mEq/L

Não contém conservantes ou outros aditivos.

Superdosagem do Zylpen

É improvável que ocorra a superdosagem intencional, embora a superdosagem possa ocorrer particularmente em pacientes com alteração renal.

Experiências limitadas na pós-comercialização indicam que se ocorrer um efeito adverso decorrente de superdosagem, este não será diferente dos descritos acima e será geralmente de gravidade leve e solucionado com a suspensão do tratamento ou redução da dose.

O tratamento sintomático deve ser considerado.

Em indivíduos com função normal dos rins ocorrerá rápida eliminação renal. Hemodiálise, se necessário, removerá Zylpen e seu metabólito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Zylpen

Informe seu médico se você teve diarreia grave decorrente do uso de outros antibióticos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Ação da Substância Zylpen

Resultados da eficácia

O meropeném (substância ativa) é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que meropeném (substância ativa) pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos.

Demonstrou-se que meropeném (substância ativa), tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra micro-organismos gram-positivos e gram-negativos.

O meropeném (substância ativa) é ativo in vitro contra muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases.

A atividade in vitro contra cepas resistentes às classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistências são importantes particularmente quando relacionadas ao tratamento de infecções graves.

Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um especialista quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O meropeném (substância ativa) é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana (DHP-I). O meropeném (substância ativa) é estruturalmente similar ao imipeném.

O meropeném (substância ativa) exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném (substância ativa) contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas.

As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

Mecanismos de resistência

A resistência bacteriana ao meropeném (substância ativa) pode ser resultado de um ou mais fatores:

• Redução da permeabilidade da membrana externa das bactérias gram-negativas (devido à produção reduzida de porinas);
• Redução da afinidade dos PBPs alvos;
• Aumento da expressão dos componentes da bomba de efluxo;
• Produção de beta-lactamases que possam hidrolisar os carbapenêmicos.

Em algumas regiões foram relatados agrupamentos localizados de infecções devido à resistência bacteriana a carbapenêmicos.

A suscetibilidade ao meropeném (substância ativa) de um dado clínico isolado deve ser determinada por métodos padronizados.

As interpretações dos resultados dos testes podem ser realizadas de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

O espectro antibacteriano do meropeném (substância ativa) inclui as seguintes espécies, baseadas na experiência clínica e nas diretrizes terapêuticas.

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecalis (note que E. faecalis pode naturalmente apresentar suscetibilidade intermediária), Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSA [S. aureus resistente à oxacilina] são resistentes ao meropeném (substância ativa)), Staphylococcus, incluindo espécies Staphylococcus epidermidis (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSE [S. epidermidis resistentes à meticilina] são resistentes ao meropeném (substância ativa)), Streptococcus agalactiae (Streptococcus grupo B), grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptococcus grupo A).

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-negativos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-positivos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-negativos

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (incluindo P. micros, P anaerobius, P. magnus).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecium (E. faecium pode apresentar naturalmente suscetibilidade intermediária mesmo sem mecanismos de resistência adquiridos).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-negativos

Acinetobacer species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Organismos inerentemente resistentes: Aeróbios gram-negativos

Stenotrophomonas maltophiliae espécies de Legionella.

Outros organismos inerentemente resistentes

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

A literatura médica publicada descreve suscetibilidade ao meropeném (substância ativa) in vitro de várias outras espécies de bactérias. No entanto, o significado clínico desses achados in vitro é incerto.

Aconselhamento sobre o significado clínico dos achados in vitro deve ser obtido a partir de doenças infecciosas locais, com especialistas em microbiologia clínica local e com diretrizes profissionais locais.

Propriedades Farmacocinéticas

Em pacientes saudáveis a meia-vida de eliminação de meropeném (substância ativa) é de aproximadamente 1 hora; o volume de distribuição médio é de aproximadamente 0,25L/kg e a depuração média é de 239mL/min. a 500mg caindo para 205mL/min. a 2g.

Doses de 500, 1.000 e 2.000mg de meropeném (substância ativa) em uma infusão de 30 minutos resulta em picos de concentração plasmática de aproximadamente 23?g/mL para dose de 500mg; 49?g/mL para dose de 1g e 115?g/mL após dose de 2g, que corresponde a valores de AUC de 39,3, 62,3 e 153?g.h/mL, respectivamente. Após infusão por 5 minutos os valores de concentração máxima (C_máx) são 52 e 112?g/mL após doses de 500 e 1.000mg, respectivamente.

Quando doses múltiplas são administradas a indivíduos com função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném (substância ativa).

Um estudo com 12 pacientes com meropeném (substância ativa) 1.000mg administrado a cada 8 horas para infecções abdominais pós- cirurgia demonstrou um C_máx e tempo de meia-vida comparáveis como os de pacientes normais, porém apresentou maior volume de distribuição (27L).

Distribuição

A ligação de meropeném (substância ativa) às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2% e foi independente da concentração. O meropeném (substância ativa) tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo pulmões, secreções brônquicas, bile, líquor, tecidos ginecológicos, da pele, fáscia, músculo e exsudado peritoneal.

Metabolismo

O meropeném (substância ativa) é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico gerando um metabólito microbiologicamente inativo. In vitro o meropeném (substância ativa) apresenta uma reduzida suscetibilidade para hidrólise por deidropeptidase-1 (DHP-I) humana comparada ao imipeném e não é requerida a coadministração de um inibibor de DHP-I.

Eliminação

O meropeném (substância ativa) é primariamente excretado pelos rins; aproximadamente 70% (50% – 70%) da dose é excretada inalterada em 12 horas. Mais de 28% é recuperado como metabólito microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa 2% da dose. A depuração renal medida e efeito da probenecida mostram que o meropeném (substância ativa) sofre filtração e secreção tubular.

Insuficiência renal

Distúrbios renais resultam em um aumento da AUC (área sob a curva) plasmática e do tempo de meia-vida. Há aumentos da AUC de 2,4 vezes em pacientes com distúrbios renais moderados (CrCL 33 – 74mL/min), aumento de 5 vezes em pacientes com distúrbios renais graves (CrCL 4 – 23mL/min) e aumento de 10 vezes em pacientes que fazem hemodiálise (CrCL lt; 2mL/min) quando comparado com pacientes saudáveis (CrCL gt; 80mL/min).

A AUC do metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto foi também consideravelmente maior em pacientes com distúrbios renais. São necessários ajustes de dose em indivíduos com disfunção renal moderada ou grave.

O meropeném (substância ativa) é eliminado por hemodiálise com depuração aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes anúricos.

Insuficiência hepática

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não demonstrou na farmacocinética de meropeném (substância ativa) efeitos relacionados à doença no fígado após doses repetidas.

Adultos

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não demonstraram diferenças significativas de farmacocinética versus indivíduos saudáveis com função renal equivalente.

A população modelo desenvolvida a partir dos dados de 79 pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostraram que dependem do volume central sobre o peso e da depuração da creatinina e da idade.

Crianças

A farmacocinética em adolescentes e crianças com infecção, a doses de 10, 20 e 40mg/kg apresentou valores de C_máx aproximados aos dos valores em adultos nas doses de 500, 1.000 e 2.000mg, respectivamente.

A comparação demonstrou farmacocinética consistente entre as doses e os tempos de meia-vida semelhante a dos adultos para todos os pacientes, menos os mais novos (lt; 6 meses t 1?2 1,6 horas). As depurações médias do meropeném (substância ativa) foram 5,8mL/min/kg (6 – 12 anos), 6,2mL/min/kg (2 – 5 anos), 5,3mL/min/kg (6 – 23 meses) e 4,3mL/min/kg (2 – 5 meses).

Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina em até 12 horas como meropeném (substância ativa) e mais de 12% como metabólito. As concentrações de meropeném (substância ativa) no líquido cefalorraquidiano das crianças com meningite são de aproximadamente 20% dos níveis plasmáticos corrente embora haja uma variabilidade individual significante.

A farmacocinética de meropeném (substância ativa) em neonatos requerendo tratamento antiinfeccioso apresentou aumento da depuração em neonatos com cronologia ou idade gestacional maior, com uma média de tempo de eliminação de 2,9 horas.

A simulação de Monte Carlo baseada no modelo de população PK demonstrou que o regime de dose de 20mg/kg a cada 8 horas atingiu 60% T gt; CIM para P. aeruginosa em 95% dos neonatos prematuros e em 91% dos neonatos não prematuros.

Idosos

Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos saudáveis (65 – 80 anos) demonstraram redução da depuração plasmática correlacionada com a redução da depuração da creatinina associada à idade e com a pequena redução da depuração não-renal.

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos, exceto em casos de distúrbios renais moderados a graves.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que meropeném (substância ativa) é bem tolerado pelos rins.

Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães apenas em doses de 2.000mg/kg e em doses superiores.

O meropeném (substância ativa) é geralmente bem tolerado pelo Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com doses muito altas de 2.000mg/kg ou mais.

A DL₅₀ IV de meropeném (substância ativa) em roedores é superior a 2.000mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120mg/kg).

Não houve evidência de suscetibilidade aumentada ao meropeném (substância ativa) em animais jovens em comparação com animais adultos.

A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção.

O único metabólito de meropeném (substância ativa) teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.

Cuidados de Armazenamento do Zylpen

Zylpen deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Após reconstituição, as soluções de Zylpen não devem ser congeladas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentação:

Pó branco a amarelo claro. A solução reconstituída deve ser límpida de incolor a amarelo claro e livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Zylpen

MS: 1.3764.0084.

Farm. Resp.:

Dra. Viviane L. Santiago Ferreira.
CRF-ES – 5139.

Fabricado por:

Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana, Campos dos Goytacazes – RJ.

Registrado por:

Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.
CNPJ: 02.433.631/0001-20.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.