Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) pode ser usado como parte de um regime terapêutico que inclua quelantes de fósforo e/ou análogos de Vitamina D, se adequado.
Redução da hipercalcemia em pacientes com:
- Carcinoma da paratireóide.
- HPT primário para aqueles cuja paratireoidectomia seria indicada em função dos níveis de cálcio, porém não é clinicamente apropriada ou é contraindicada.
Contraindicação do Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes. Hipocalcemia.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.
Como usar o Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz
Para uso oral.
Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não devem ser mastigados, esmagados ou divididos. É recomendado que Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) seja tomado com alimento ou logo após as refeições, uma vez que os estudos demonstraram que a biodisponibilidade do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é aumentada quando tomado juntamente com alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia do
Cloridrato de Cinacalcete
Hiperparatiroidismo secundário
Adultos e idosos (gt; 65 anos)
A dose inicial recomendada para adultos é de 30mg uma vez por dia. Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser ajustado a cada 2 a 4 semanas até a dose máxima de 180mg, uma vez ao dia, para atingir um valor de hormônio paratiroideano (PTH) entre 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) no teste do PTH intacto (PTHi), em pacientes dialisados. Os valores da PTH devem ser analisados pelo menos 12 horas após a dose de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Devem ser consideradas as atuais normas orientadoras de tratamento.
O PTH deve ser medido 1 a 4 semanas após o início ou quando do ajuste de dose decloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). O PTH deve ser monitorado aproximadamente a cada 1-3 meses durante a manutenção. Tanto o PTH intacto (PTHi) como o PTH bio-intacto (PTHbi) podem ser utilizados para medir os níveis de PTH; o tratamento com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não altera a relação entre o PTHi e o PTHbi.
Ajuste de dose baseado nos níveis de cálcio sérico
O cálcio sérico corrigido deve ser medido e monitorado e deve estar no limite mínimo da faixa normal antes da administração da primeira dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). A faixa normal de cálcio pode variar dependendo dos métodos usados pelo seu laboratório local.
Durante o ajuste da dose, os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados frequentemente e dentro de 1 semana após o início de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) ou do ajuste de dose. Uma vez estabelecida a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido aproximadamente 1 vez por mês. No caso de níveis corrigidos de cálcio sérico abaixo de 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e/ou sintomas de hipocalcemia ocorrerem, recomenda-se o seguinte tratamento.
Nível de cálcio sérico corrigido ou sintomas clínicos de hipocalcemia | Recomendações |
lt; 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e gt; 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L), ou na presença de sintomas clínicos de hipocalcemia | Quelante de fósforo a base de cálcio, esteróides de vitamina D e/ou ajustar a concentração de cálcio fluído na diálise a fim de aumentar o nível de cálcio sérico de acordo com o julgamento clínico |
lt; 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e gt; 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L), ou sintomas persistentes de hipocalcemia apesar das tentativas de aumentar o cálcio sérico | Reduzir ou descontinuar a dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) |
? 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) ou sintomas persistentes de hipocalcemia e Vitamina D não possa ser aumentada | Suspenda a administração de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) até o nível de cálcio sérico alcançar 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) e/ou os sintomas de hipocalcemia serem resolvidos. O tratamento deve ser re-iniciado usando a próxima menor dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) |
Crianças e Adolescentes
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indicado para uso em pacientes pediátricos.
Carcinoma de Paratireóide/Hiperparatiroidismo (HPT) Primário Intratável
Adultos e Idosos (gt; 65 anos)
A dose inicial recomendada de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) para adultos é de 30 mg duas vezes por dia. A dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser ajustada a cada 2 a 4 semanas através de doses sequencias de 30 mg duas vezes ao dia, 60 mg duas vezes ao dia, 90 mg duas vezes ao dia e 90 mg, três ou quatro vezes ao dia, conforme necessidade para normalização do cálcio sérico.
O cálcio sérico deve ser medido dentro de 1 semana após o início ou ajuste da dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Uma vez que os níveis da dose de manutenção foram estabelecidos, o cálcio sérico deve ser medido a cada 2 a 3 meses. Após ajuste para a dose máxima de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) o cálcio sérico deve ser monitorado periodicamente; se reduções clinicamente relevantes no cálcio sérico não forem mantidas, a descontinuação de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser considerada.
Crianças e Adolescentes
A segurança e eficácia de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) em crianças com menos de 3 anos de idade para o tratamento de hiperparatiroidismo secundário não foi estabelecido. Dados insuficientes disponíveis.
Insuficiência Hepática
Não são necessárias alterações na dose inicial. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave e o tratamento deve ser cuidadosamente monitorado durante o ajuste de dose e o tratamento contínuo.
Precauções do Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz
Convulsão
Nos ensaios clínicos foram observadas crises convulsivas em 1,4% dos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) e 0,7% dos tratados com placebo. Apesar de não ser clara a razão da diferença relatada, na taxa de ocorrência de convulsões, o limiar convulsivo é diminuído por reduções significativas nos níveis séricos de cálcio.
Hipotensão e/ou agravamento da insuficiência cardíaca
Na vigilância de segurança pós-comercialização, foram relatados casos idiossincráticos isolados de hipotensão e/ou agravamento da insuficiência cardíaca em pacientes com comprometimento da função cardíaca, nos quais uma relação causal com o Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não pode ser inteiramente descartada e que podem ser mediados por reduções nos níveis séricos de cálcio. Dados de estudo clínico demonstraram a ocorrência de hipotensão em 7% dos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), 12% dos pacientes tratados com placebo e a ocorrência de insuficiência cardíaca em 2% dos pacientes em tratamento com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) ou placebo.
Cálcio sérico
Foram relatados eventos que ameaçam a vida e desfechos fatais associados a hipocalcemia em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), incluindo pacientes pediátricos. Manifestações de hipocalcemia podem incluir parestesias, mialgias, câimbras, tetania e convulsões. Diminuição no cálcio sérico também pode prolongar o intervalo QT, resultando potencialmente em arritimia ventricular. Foram relatados casos de prolongamento do QT e arritimia ventricular, secundários à hipocalcemia, em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Aconselha-se cautela aos pacientes com outros fatores de risco ao prolongamento do QT, como pacientes com síndrome congênita do QT longo disgnosticada ou pacientes usando medicamentos que conhecidamente podem prolongar o QT.
Uma vez que o Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) reduz o cálcio sérico, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para a ocorrência de hipocalcemia. O cálcio sérico deve ser mensurado 1 semana após o início ou ajuste de dose do cloridrato e Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não deve ser iniciado em pacientes com cálcio sérico (corrigido para albumina) abaixo do limite inferior da normalidade.
Em pacientes com DRC em diálise e que receberam Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), aproximadamente 30% dos pacientes tiveram pelo menos um valor de cálcio sérico abaixo de 7,5 mg/dL (1,875 mmol/L).
O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indicado para pacientes com DRC que não estejam em diálise. Estudos investigativos demonstraram que pacientes adultos com DRC que não se encontram em diálise e em tratamento com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) apresentam um maior risco de hipocalcemia (níveis séricos de cálcio lt; 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]), em comparação com pacientes com DRC em diálise em tratamento com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), que pode ser decorrente de níveis basais de cálcio menores e/ou a presença de função renal residual.
Geral
O desenvolvimento de doença óssea adinâmica pode ocorrer se os níveis de PTH se mantiverem cronicamente abaixo de aproximadamente 1,5 vezes o limite superior da normalidade. Se os níveis de PTH caírem abaixo dos intervalos recomendados, em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), a dose do medicamento e/ou análogos de vitamina D deve ser reduzida ou a terapêutica interrompida.
Eventos Neoplásicos
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controle de 3.883 pacientes sob diálise, foram relatados eventos neoplásicos em 2,9 e 2,5 pacientes por 100 pacientes-ano nos grupos tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) e placebo, respectivamente. Não foi estabelecida uma relação causal com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Níveis de testosterona
Os níveis de testosterona estão habitualmente abaixo do intervalo normal em pacientes com doença renal em estádio final. Em um ensaio clínico de pacientes em diálise com ESRD, os níveis de testosterona livre diminuíram em média 31,3% nos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) e 16,3% nos tratados com placebo, após 6 meses de tratamento. Uma extensão em regime aberto desse estudo demonstrou não haver redução adicional das concentrações de testosterona livre e testosterona total, após um período de 3 anos, nos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). O significado clínico destas reduções na testosterona sérica é desconhecido.
Insuficiência hepática
Dada a possibilidade dos níveis plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) serem 2 a 4 vezes superiores nos pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (classificação Child-Pugh), cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser usado com cuidado nestes pacientes, devendo o tratamento ser cuidadosamente monitorizado.
Lactose
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) (substância ativa) na habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, certas reações adversas podem afetar a habilidade de dirigir e operar máquinas.
Gravidez
Não há dados clínicos sobre o uso de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais diretos no que diz respeito à gravidez, parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal, em estudos com fêmeas de ratos e coelhos gestantes, com exceção da diminuição do peso corporal fetal em ratos com doses associadas a toxicidades maternas. Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Categoria C para gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
É desconhecido se Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é excretado no leite humano. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é excretado no leite de ratas lactantes com uma elevada taxa leite/plasma. Após uma avaliação cuidadosa do risco/benefício, deve ser tomada uma decisão sobre suspender a amamentação ou o tratamento com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Efeitos na Fertilidade
Não há dados clínicos sobre o efeito de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) na fertilidade. Em estudos com animais não houve efeito na fertilidade.
Uso Pediátrico
Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indicado para uso em pacientes pediátricos. Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico pediátrico em paciente com hipocalcemia grave.
Idosos
Não existem diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) devido à idade.
Reações Adversas do Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz
Resumo do perfil de segurança – Hiperparatiroidismo secundário
Com base nas informações disponíveis de pacientes recebendo Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) em estudos placebo-controle e em estudos de braço único, as reações adversas mais comumente relatadas foram náusea e vômito. Náusea e vômito foram consideradas de severidade média a moderada e de natureza transitória para a maioria dos pacientes. A descontinuação da terapia como resultados de efeitos indesejáveis foi principalmente devido a náusea e vômito.
Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas, consideradas ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) em estudos placebo-controle e estudos de braço único.
Baseadas na evidência da análise de causalidade estão listadas abaixo, seguindo a seguinte convenção:
- Muito comum (gt;1/10).
- Comum (gt;1/100 e lt;1/10).
- Incomum (gt;1/1.000 e lt;1/100).
- Rara (gt;1/10.000 e lt;1/1.000).
- Mmuito rara (lt;1/10.000).
Classe de Sistema de Órgão do MedDRA | Incidência da Reação | Reação Adversa |
| Distúrbios do sistema imunológico | Comum | Reações de hipersensibilidade |
| Distúrbios do metabolismo e nutrição | Comum | Anorexia |
| Comum | Diminuição do apetite | |
| Distúrbios do sistema nervoso | Comum | Convulsões |
| Comum | Tontura | |
| Comum | Parestesia | |
| Comum | Dor de cabeça | |
| Distúrbios cardíacos | Desconhecido | Agravamento de insuficiência cardíaca |
| Desconhecido | Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à hipocalcemia | |
| Distúrbios vasculares | Comum | Hipotensão |
| Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal | Comum | Infecção respiratória superior |
| Comum | Dispnéia | |
| Comum | Tosse | |
| Distúrbios gastrintestinal | Muito comum | Náusea |
| Muito comum | Vômito | |
| Comum | Dispepsia | |
| Comum | Diarréia | |
| Comum | Dor abdominal | |
| Comum | Dor abdominal superior | |
| Comum | Constipação | |
| Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo | Comum | Rash |
| Distúrbio musculoesquelético e do tecido conectivo | Comum | Mialgia |
| Comum | Espasmo muscular | |
| Distúrbios gerais e condições de no local de administração | Comum | Astenia |
| Investigações | Comum | Hipocalcemia |
| Comum | Hipercalemia | |
| Comum | Níveis reduzidos de testosterona |
Descrição das reações adversas selecionadas
Reações de Hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade incluindo angioedema e urticária têm sido identificadas durante o uso pós-comercialização de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). A frequência indidual dos termos designados inclundo angioedema e urticária não puderam ser estimados a partir das informações disponíveis.
Hipotensão e/ou agravamento de insuficiência cardíaca
Houveram relatos de casos idiosincráticos de hipotensão e/ou agravamento de insuficiência cardíaca em pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) com a função cardíaca prejudicada na vigilância de segurança durante a comercialização, as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das informações disponíveis.
Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à hipocalcemia
Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à hipocalcemia têm sido identificados durante o uso de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) no pós-comercialização, as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das informações disponíveis.
População pediátrica
A segurança de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) no tratamento de HPT secundário em pacientes pediátricos com ESRD em diálise foi avaliada em dois estudos clínicos controlados randomizados e em um estudo de braço único. Entre todos os pacientes pediátricos expostos ao Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) nos estudos clínicos um total de 19 pacientes (24,1%; 64,5 por 100 pacientes ano) teve ao menos um evento de hipocalcemia. Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico pediátrico em um paciente com hipocalcemia severa.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também a empresa através do seu Serviço de Atendimento ao Cliente.
Interação Medicamentosa do Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz
Medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio sérico
A administração concomitante de outros medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio sérico e Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) pode resultar num risco aumentado de hipocalcemia.
Efeito de outros medicamentos sobre Cloridrato de Cinacalcete
O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é metabolizado em parte pela enzima CYP3A4. A administração concomitante de 200mg de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, duas vezes ao dia, causou um aumento aproximado de 2 vezes nos níveis de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Pode ser necessário um ajuste da dose do medicamento, se o paciente iniciar ou suspender tratamento com um potente inibidor (ex.: cetoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) ou indutor (ex.: rifampicina) desta enzima.
Dados in vitro indicam que Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é, em parte, metabolizado pela CYP1A2. O cigarro induz a CYP1A2; foi observado que a depuração de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é 36-38% superior em fumantes que em não fumantes. O efeito de inibidores da CYP1A2 (ex.: fluvoxamina, ciprofloxacina) nos valores plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não foi estudado. O ajuste de dose pode ser necessário em pacientes que iniciam ou deixam de fumar ou quando se inicia ou se interrompe um tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP1A2.
Carbonato de cálcio
A administração concomitante de carbonato de cálcio (1.500mg em dose única) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Sevelamer
A administração concomitante de sevelamer (2.400mg três vezes ao dia) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Pantoprazol
A administração concomitante de pantoprazol (80mg uma vez ao dia) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Efeito de Cloridrato de Cinacalcete em outros medicamentos
Medicamentos metabolizados pela enzima P450 2D6 (CYP2D6)
O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é um potente inibidor da CYP2D6. Podem ser necessários ajustes de doses de medicações concomitantes quando cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é administrado com medicamentos de janela terapêutica estreita que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 (ex.: flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina, nortriptilina, clomipramina).
Desipramina
A administração concomitante de 90mg de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), uma vez ao dia, com 50mg de desipramina, um antidepressivo tricíclico metabolizado primariamente pela CYP2D6, aumenta significativamente a exposição da desipramina em 3,6 vezes (IC 90% 3,0; 4,4) nos metabolizadores extensivos da CYP2D6.
Varfarina
Doses orais múltiplas de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não afetaram a farmacocinética ou farmacodinâmica (medida pelo tempo de protrombina e fator de coagulação VII) da varfarina.
A ausência de efeito de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) sobre a farmacocinética da varfarina R e S e a ausência de autoindução, em pacientes com administrações múltiplas, indicam que Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indutor da CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C9 em seres humanos.
Midazolam
A administração concomitante de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) (90mg) com midazolam (2mg) por via oral, um substrato das enzimas CYP3A4 e CYP3A5, não altera a farmacocinética do midazolam. Estes dados sugerem que o Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não irá afetar a farmacocinética desta classe de medicamentos que são metabolizados por CYP3A4 e CYP3A5, como certos imunossupressores, incluindo ciclosporina e tacrolimo.
Ação da Substância Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz
Resultados de Eficácia
Hiperparatiroidismo (HPT) Secundário
Foram conduzidos três ensaios clínicos, controlados por placebo, duplo-cegos, com duração de 6 meses, em pacientes com ESRD, com HPT secundário não controlado, submetidos a procedimento de diálise (n=1.136). As características demográficas basais foram representativas da população de pacientes submetidos à diálise com HPT secundário. As concentrações de PTH intacto (PTHi) basais médias, nos três estudos, foram 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) para os grupos de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) e placebo, respectivamente. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes recebiam análogos de vitamina D, no início do estudo, e gt; 90% recebiam quelantes de fósforo. Foram observadas reduções significativas no PTHi, no produto cálcio-fósforo séricos (Ca x P), no cálcio e no fósforo, nos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), comparado com os tratados com placebo, recebendo terapia padrão, e os resultados foram consistentes nos três estudos. Em cada um dos estudos, os desfechos primários (proporção de pacientes com um PTHi ? 250 pg/ml (? 26,5 pmol/l)) foram alcançados por 41%, 46 % e 35% dos pacientes que receberam Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), comparados com 4%, 7% e 6% dos que receberam placebo. Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) atingiram uma redução ? 30% nos níveis de PTHi e este efeito foi consistente em todo o espectro de níveis basais de PTHi. As reduções médias no produto Ca x P, cálcio e fósforo foram, respectivamente, de 14%, 7% e 8%.
Foram mantidas reduções no PTHi e Ca x P, até os 12 meses de tratamento. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) diminuiu os níveis de PTHi , Ca x P, do cálcio e fósforo, independentemente dos níveis basais de PTHi ou Ca x P, da modalidade de diálise (diálise peritoneal versus hemodiálise), da duração da diálise e da administração ou não de análogos de vitamina D.
As reduções do PTH foram associadas a reduções não significativas dos marcadores do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina óssea, N-telopeptídeo, turnover ósseo e fibrose óssea). Na análise post-hoc de dados conjuntos dos ensaios clínicos com duração de 6 e 12 meses, as estimativas de Kaplan-Meier de fratura óssea e paratiroidectomia foram significativamente mais baixas no grupo Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) comparadas com o grupo controle.
Estudos investigativos em pacientes com doença renal crônica (DRC) e HPT secundário não inseridos em programa de diálise indicaram que Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) reduz os níveis de PTH para valores semelhantes aos dos pacientes em programa de diálise com ESRD e HPT secundário. No entanto, a eficácia, segurança, dose ótima e objetivos do tratamento não foram estabelecidos para o tratamento de pacientes com insuficiência renal, em fase pré-dialítica. Esses estudos demonstraram que os pacientes com DRC, não submetidos à diálise, tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) têm um risco aumentado para desenvolver hipocalcemia comparado com os pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) com ESRD, o que pode ser devido a níveis basais de cálcio mais baixos e/ou a presença de função renal residual.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) foi um estudo clínico randomizado, duplo-cego avaliando cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) versus placebo para a redução do risco de mortalidade por causas gerais e eventos cardiovasculares em 3.883 pacientes com HPT secundário e DRC recebendo diálise. O estudo não alcançou os objetivos primários de demonstrar uma redução no risco de morte por causas gerais ou eventos cardiovasculares incluindo infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca ou evento vascular periférico (HR 0,93; 95% CI 0,85, 1,02; p = 0,112). Após ajuste para as características basais, numa análise secundária, o HR do desfecho do composto primário foi 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.
Desfechos Primários e Secundários
Hiperparatiroidismo (HPT) Primário e Carcinoma de Paratireóide
Duzentos e vinte e sete paciente com HPT primário ou carcinoma de paratireóide participaram em estudos clínicos com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Quarenta e seis pacientes participaram de um estudo aberto de braço único: 29 pacientes apresentavam carcinoma de paratireóide e 17 pacientes apresentavam HPT primário após cirurgia sem sucesso ou contraindicações para cirurgia, ou seja aqueles cuja paratireoidectomia não é uma opção de tratamento. Os pacientes foram tratados por até 3 anos. O tempo médio de acompanhamento foi de 328 dias para os pacientes com carcinoma de paratireóide e 347 dias para os pacientes com HPT primário. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi administrado em doses que variavam de 30 mg duas vezes ao dia a 90 mg quatro vezes ao dia.
O desfecho primário do estudo foi uma redução do cálcio sérico de ? 1 mg/dL (0,25 mmol/L). Dezoito dos 29 pacientes (62%) com carcinoma de paratireóide, e 15 de 17 pacientes (88%) com HPT primário alcançaram uma redução do cálcio sérico de ? 1 mg/dL (0,25 mmol/L). Em pacientes com carcinoma da paratireóide, o cálcio sérico diminuiu de 14,1 mg/dL para 12,4 mg/dL (3,5 mmol/L para 3,1 mmol/L) no fim da fase de titulação (até 16 semanas). Em pacientes com HPT primário, os níveis de cálcio sérico diminuiu de 12,7 mg/dL para 10,4 mg/dL (3,2 mmol/L para 2,6 mmol/L) no fim da fase de titulação (até 16 semanas).
Cento e quatorze pacientes com HPT primário, incluindo 25 pacientes com HPT primário recorrente após paratireoidectomia, foram incluídos em quatro estudos. Em um estudo com 45 pacientes com HTP primário, incluindo 12 pacientes com HTP primário recorrente após paratireoidectomia, Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) normalizou o cálcio sérico em aproximadamente 80% dos pacientes, e este foi mantido por até 4,5 anos. Sessenta e sete pacientes com HPT primário, que preencheram os critérios de paratiroidectomia com base no cálcio sérico total corrigido gt; 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) e ? 12,5 mg/dL (3,12 mmol/L), mas que não foram capazes de se submeter à paratireoidectomia, participaram de um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego.
O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi iniciado com uma dose de 30 mg duas vezes por dia e ajustado para manter uma concentração no soro de cálcio total corrigido dentro do intervalo normal. Pacientes que completaram 28 semanas no estudo irão permanecer por mais 24 semanas em um estudo aberto de extensão de segurança com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) totalizando 52 semanas de duração. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) atingiram uma concentração média de cálcio sérico total corrigido ? 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) e uma queda na concentração média de cálcio sérico total corrigido de ? 1 mg/dL (0,25 mmol/L) quando comparado com pacientes tratados com placebo (75,8% versus 0%, p lt; 0,001 and 84,8% versus 5,9%, p lt; 0,001, respectivamente).
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico – Homeostase cálcica , agentes antiparatiróide.
Mecanismo de ação
O receptor sensível ao cálcio da superfície celular da glândula paratiróide é o mais importante regulador da secreção de PTH. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é um agente calcimimético que reduz diretamente os níveis de PTH por aumentar a sensibilidade do receptor ao cálcio extracelular. A redução do PTH está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de cálcio.
As reduções dos níveis de PTH correlacionam-se com as concentrações de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Logo após a ingestão, o PTH começa a diminuir até ao valor mais baixo, aproximadamente 2 a 6 horas após a administração, correspondendo à concentração plasmática máxima (Cmax) de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Daí em diante, como os níveis de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) começam a diminuir, os níveis de PTH aumentam até 12 horas após a administração e, a partir desse ponto, a supressão do PTH mantém-se aproximadamente constante até ao fim do intervalo da dose diária. Os níveis de PTH, nos ensaios clínicos com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), foram medidos no final do intervalo entre administrações.
Após ser atingido o estado estacionário, as concentrações séricas de cálcio mantêm-se constantes ao longo do intervalo entre as administrações.
Farmacocinética
Após a administração oral do medicamento, a concentração plasmática máxima de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é atingida em aproximadamente 2 a 6 horas.
Baseada na comparação de estudos, a biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), em pacientes em jejum, foi estimada em 20 a 25%. A administração de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) com alimentos resulta em um aumento aproximado de 50-80% na biodisponibilidade do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Os aumentos na concentração plasmática de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) são semelhantes independentemente do teor de gordura da refeição.
Depois da absorção, as concentrações de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) diminuem de um modo bifásico com uma meia-vida inicial de aproximadamente 6 horas e uma meia-vida final de 30 a 40 horas. Os níveis do fármaco, no estado estacionário, são alcançados no prazo de 7 dias com uma acumulação mínima. A AUC e a Cmax de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) aumentam de forma aproximadamente linear dentro da variação de dose entre 30 a 180 mg uma vez por dia. Para doses superiores a 200 mg, a absorção foi saturada, provavelmente devido a uma solubilidade pobre. A farmacocinética do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não se altera ao longo do tempo. O volume de distribuição é elevado (aproximadamente 1.000 litros), indicando uma distribuição extensa. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) liga-se às proteínas plasmáticas em aproximadamente 97% e distribui-se de forma mínima nos glóbulos vermelhos.
O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é metabolizado por várias enzimas, predominantemente CYP3A4 e CYP1A2 (a contribuição da CYP1A2 não foi clinicamente caracterizada). Os metabólitos circulantes mais importantes são inativos.
Baseado em dados in vitro, Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é um forte inibidor da CYP2D6, mas não é um inibidor de outras enzimas CYP em concentrações alcançadas clinicamente, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e nem é um indutor das CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.
Após a administração de uma dose radiomarcada de 75 mg em voluntários saudáveis, Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi rápida e extensamente metabolizado por oxidação seguida de conjugação. A excreção renal de metabólitos foi a via prevalente de eliminação de radioatividade. Aproximadamente 80% da dose foi recuperada na urina e 15% nas fezes.
Populações especiais
Idosos
Não existem diferenças clinicamente relevantes devidas à idade na farmacocinética do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Insuficiência Renal
O perfil farmacocinético do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), em pacientes com insuficiência renal, leve, moderada e grave e nos que estão submetidos à hemodiálise ou à diálise peritoneal, é comparável ao perfil de voluntários saudáveis.
Insuficiência Hepática
A insuficiência hepática leve não afetou de forma notável a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Comparado com indivíduos com função hepática normal, a AUC média de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi aproximadamente duas vezes mais elevada em indivíduos com insuficiência moderada e aproximadamente quatro vezes superior em indivíduos com insuficiência hepática grave. A meia-vida média do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é prolongada em 33% e 70% em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente. A ligação do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) às proteínas não é afetada pela insuficiência hepática. Dado que as doses são ajustadas para cada indivíduo, baseando-se em parâmetros de segurança e eficácia, não é necessário qualquer ajuste de dose para indivíduos com insuficiência hepática.
Gênero
A depuração do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) pode ser mais baixa nas mulheres do que nos homens. Uma vez que as doses são ajustadas para cada paciente, não são necessários ajustes de dose adicionais baseados no sexo.
População pediátrica
A farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi estudada em 12 pacientes pediátricos (6-17 anos) com DRC recebendo diálise seguido de dose única oral de 15 mg de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Os valores médios de AUC e Cmax (23.5(variação de 7.22 a 77.2) ng*hr/mL e 7,26 (variação de 1.80 a 17.4) ng/mL, respectivamente), estavam dentro de aproximadamente 30% dos valores de AUC e Cmax observados em único estudo em adultos saudáveis seguido de dose única oral de 30 mg de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) (33.6(variação de 4.75 a 66.9) ng*hr/mL e 5.42 (variação de 1.41 a 12.7) ng/mL, respectivamente). Devido às informações limitantes na população pediátrica, o potencial para maiores exposições em pacientes pediátricos de baixo peso/com menos idade quando comparado aos de maior peso/maior idade para determinada dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não pode ser excluído. A farmacocinética em pacientes pediátricos expostos a múltiplas doses não foi estudada.
Fumantes
A depuração do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é mais elevada em fumantes que em não fumantes, devido à indução do metabolismo mediado pela CYP1A2. Se um paciente parar ou começar a fumar, os níveis plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) podem alterar-se e pode ser necessário ajuste de dose.