Bula do Erbitux

• Em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou com oxaliplatina mais 5-fluoruracila e ácido folínico em infusão contínua;
• Como agente único em pacientes que tenham falhado à terapia baseada em oxaliplatina e irinotecano, e que sejam intolerantes ao irinotecano.

Erbitux é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

• Em combinação com radioterapia para doença localmente avançada em pacientes que, de acordo com critério médico, não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia;
• Em combinação com quimioterapia baseada em platina para doença recidivada e/ou metastática.

Como o Erbitux funciona?

O cetuximabe, a substância ativa do produto Erbitux, pertence a um grupo de medicamentos chamados anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem especificamente e se ligam a outras proteínas, chamadas antígenos. O cetuximabe se liga ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor –, em inglês), um antígeno que está presente na superfície de certas células tumorais. Como resultado desta ligação, a célula tumoral deixa de poder receber as mensagens necessárias para a sua proliferação, sobrevida e disseminação.

Contraindicação do Erbitux

Não utilize Erbitux

• Se você alguma vez teve reação grave de hipersensibilidade (alérgica) ao cetuximabe;
• Possui tumor RAS mutado, ou se o status RAS do seu tumor for desconhecido.

Como usar o Erbitux

O tratamento com Erbitux deve ser supervisionado por um médico com experiência no uso de medicamentos contra o câncer. Durante cada infusão e pelo menos após 1 hora do final da mesma, o seu estado físico será monitorado regularmente para a detecção precoce de possíveis reações adversas relacionadas à infusão.

Pré-tratamento

Antes da administração da primeira dose, você deve receber um medicamento antialérgico, com o objetivo de minimizar os riscos de uma reação alérgica. Esta pré-medicação é recomendada para todas as infusões subsequentes, de acordo com a orientação do seu médico.

Posologia e administração

Erbitux é geralmente administrado uma vez por semana, por via endovenosa. É pronto para uso, podendo também ser diluído. O seu médico irá calcular a dose adequada de Erbitux para o seu caso, de acordo com a sua área de superfície corporal. A dose inicial é de 400 mg/m² de área de superfície corporal, que deve ser administrada por infusão durante aproximadamente 2 horas.

Cada dose subsequente será de 250 mg/m², administrada por infusão durante aproximadamente 1 hora. Erbitux não deve ser administrado a uma velocidade de infusão superior a 10 mg/min.

Instruções detalhadas para o seu médico e enfermeira sobre como preparar Erbitux estão incluídas na Bula para Profissionais de Saúde.

Duração do tratamento

Erbitux é geralmente administrado em infusão uma vez por semana. A duração do tratamento pode variar, conforme sua doença, assim como de pessoa para pessoa. O seu médico discutirá com você a duração do seu tratamento com Erbitux.

Associação com outros tratamentos anticancerígenos

Caso receba Erbitux em combinação com outros medicamentos contra o câncer, estes medicamentos devem ser administrados pelo menos 1 hora após o final da infusão com cetuximabe.

Caso receba Erbitux em combinação com radioterapia, o tratamento com Erbitux geralmente tem início uma semana antes da radioterapia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Erbitux?

Erbitux é um medicamento para uso exclusivamente hospitalar e seu uso é de inteira responsabilidade da equipe médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Erbitux

Erbitux pode causar reações secundárias relacionados à infusão. Estas reações podem ser de natureza alérgica. Leia “Reações relacionadas à infusão”  uma vez que estas reações podem ter consequências graves, inclusive com risco de vida. Estes reações adversas normalmente ocorrem durante a infusão, na primeira hora após o seu início ou, algumas vezes, após esse período. Para identificar precocemente tais reações, suas condições gerais serão checadas regularmente durante cada infusão com Erbitux e por pelo menos 1 hora após a mesma.

Erbitux pode causar reações secundárias relacionados com a pele. O seu médico discutirá com você a necessidade de medidas preventivas ou tratamento precoce. Leia “Reações relacionadas à pele” para mais detalhes, uma vez que algumas reações cutâneas podem ter consequências graves, incluindo situações de risco de vida.

Se você tem problemas cardíacos, o seu médico irá discutir se pode receber Erbitux em associação com outros medicamentos anticancerígenos, especialmente se tem 65 anos de idade ou mais.

Erbitux pode causar efeitos secundários relacionados com a visão. Informe o seu médico se tiver problemas agudos ou agravados nos olhos, tais como visão turva, dor nos olhos, olhos vermelhos e/ou secura ocular grave, se tiver tido estes problemas no passado ou se usa lentes de contato. O seu médico discutirá com você a necessidade de consultar um especialista.

Reações Adversas do Erbitux

Como todos os medicamentos, Erbitux pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todos os pacientes.

As principais reações adversas ao Erbitux são as reações relacionadas à infusão e reações relacionadas à pele:

Reações relacionadas à infusão

Ao menos 10 em cada 100 pacientes serão provavelmente acometidos por esse tipo de reação; 1 em 100 pacientes podem ter reações graves. Estas reações podem ser de natureza alérgica e
ocorrem geralmente durante a infusão, na primeira hora após o seu início, ou algumas vezes após esse período.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre;
• Calafrios;
• Tonturas;
• Dificuldade para respirar.

Informe o seu médico o mais rapidamente possível caso estas reações ocorram. Ele poderá considerar uma redução da velocidade de infusão do Erbitux para controlar esses sintomas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dificuldades graves de respiração que se desenvolvam rapidamente;
• Urticária;
• Dores no peito (sintomas de reações adversas no seu coração);
• Desmaio.

Comunique imediatamente ao seu médico, uma vez que estes efeitos adversos podem ter consequências graves, incluindo riscos de morte em casos raros, e necessitam atenção médica imediata. Nestes casos, o tratamento com Erbitux deve ser interrompido.

Reações relacionadas à pele

Ao menos 80 em cada 100 pacientes podem apresentar reações adversas envolvendo a pele.

Em cerca de 15 de cada 100 destes pacientes essas reações tendem a ser graves. A maioria destes efeitos indesejáveis desenvolve-se durante as três primeiras semanas de tratamento.

Eles geralmente desaparecem com o tempo, após a interrupção do tratamento com o Erbitux.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações da pele do tipo acne;
• Coceira;
• Pele seca;
• Descamação;
• Crescimento excessivo de pelos;
• Alterações nas unhas como, por exemplo, inflamação dos tecidos que se encontram debaixo das unhas.

Informe imediatamente seu médico caso observe alterações extensas na pele, porque pode ser necessário alterar a dose de Erbitux ou o período entre as infusões. Se as reações cutâneas reaparecerem após várias reduções de dose, o seu médico decidirá se o tratamento deve ser interrompido.

Caso observe que o estado das áreas da pele já afetadas piorou, fale com seu médico, especialmente se sentir sintomas gerais de infecção como febre e cansaço.

Estes sinais pode indicar uma infecção de pele que pode ter consequências graves, incluindo situações com risco de morte.

Outros efeitos indesejáveis

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação do revestimento do intestino, da boca e do nariz que podem causar hemorragias nasais em alguns pacientes;
• Diminuição dos níveis sanguíneos de magnésio;
• Aumento dos níveis sanguíneos de certas enzimas hepáticas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Cansaço;
• Irritação e vermelhidão nos olhos;
• Diarreia;
• Desidratação, que pode ocorrer devido à diarreia ou à redução da ingestão de líquidos;
• Enjoo;
• Vômito;
• Perda de apetite, que pode causar perda de peso;
• Redução dos níveis de cálcio no sangue.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Coágulos nas veias das pernas;
• Coágulos nos pulmões;
• Inflamação nas pálpebras ou parte anterior do olho.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial).

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações cutâneas graves, nas quais os pacientes podem apresentar bolhas ou descamação da pele (Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica).

Reações de frequência desconhecida

• Meningite asséptica (inflamação do revestimento do cérebro).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Erbitux

Gravidez

Informe ao seu médico se estiver grávida ou se não utilizar um método de contracepção eficaz (converse com seu médico se não tiver certeza). O seu médico discutirá com você os riscos e benefícios da utilização de Erbitux nestas situações.

Aleitamento

Não amamente seu bebê durante o período de tratamento com Erbitux, nem durante dois meses após a última dose.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não dirija ou opere máquinas se você apresentar algum sintoma relacionado ao tratamento que afete sua capacidade de concentração e reação.

Composição do Erbitux

Cada frasco de solução injetável de Erbitux contém:

Cetuximabe 5 mg/mL.

Excipientes:

cloreto de sódio, glicina, polissorbato 80, ácido cítrico monoidratado, hidróxido de sódio 1M e água para injeção.

Superdosagem do Erbitux

Há, até o momento, experiência limitada com uma dose única superior a 400 mg/m² de superfície corporal ou administrações semanais de doses acima de 250 mg/m² de superfície corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Erbitux

Quando Cetuximabe (substância ativa) é utilizado em combinação a agentes quimioterápicos, utilize também como referência as informações destes produtos.

Em combinação à radioterapia local nas áreas da cabeça e do pescoço, efeitos indesejáveis adicionais foram os típicos da radioterapia (mucosite, dermatite por radiação, disfagia, leucopenia, apresentando-se principalmente como linfocitopenia). Em um estudo clínico randomizado controlado com 424 pacientes, as taxas reportadas de dermatite aguda grave por radiação e mucosite, assim como eventos tardios relacionados à radioterapia, foram ligeiramente mais elevados em pacientes recebendo radioterapia em combinação com Cetuximabe (substância ativa) do que os que receberam radioterapia isoladamente.

Em combinação com quimioterapia baseada em platina, as frequências de leucopenia ou neutropenia graves podem estar aumentadas, o que pode levar a um aumento da taxa de complicações infecciosas, tais como neutropenia febril, pneumonia e sepse, quando comparado com a quimioterapia à base de platina isolada.

Em combinação com as fluoropirimidinas, a frequência de isquemia cardíaca – incluindo infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva –, bem como a frequência de síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) demonstrou-se aumentada, quando comparada às fluoropirimidinas isoladas.

Um estudo formal de interação mostrou que as características farmacocinéticas do Cetuximabe (substância ativa) permanecem inalteradas após coadministração de uma dose única de irinotecano (350 mg/m² de superfície corporal). Do mesmo modo, a coadministração do Cetuximabe (substância ativa) não alterou a farmacocinética do irinotecano. Não foram realizados outros estudos formais de interação com Cetuximabe (substância ativa) em humanos.

Em associação com capecitabina e oxaliplatina (XELOX), a frequência da diarreia grave pode estar aumentada.

Ação da Substância Erbitux

Resultados de eficácia

Câncer colorretal

Um ensaio diagnóstico (EGFR pharmDxTM) foi utilizado para a detecção imunohistoquímica da expressão de EGFR em material tumoral. Aproximadamente 75% dos pacientes com carcinoma colorretal metastático selecionados para os estudos clínicos possuíam tumor com expressão de EGFR e, portanto, foram considerados elegíveis ao tratamento com Cetuximabe (substância ativa).

Dados de estudos demonstram que pacientes portadores de câncer colorretal com RAS não-mutado têm uma chance significativamente maior de se beneficiarem do tratamento com Cetuximabe (substância ativa) ou da combinação de Cetuximabe (substância ativa) com quimioterapia.

O Cetuximabe (substância ativa) foi investigado como agente isolado ou em combinação à quimioterapia em 5 estudos clínicos controlados randomizados e em diversos estudos complementares.

Os 5 estudos randomizados investigaram um total de 3.734 pacientes com câncer colorretal metastático, nos quais a expressão do EGFR era detectável e que tinham estado de desempenho ECOG ? 2. A maior parte dos pacientes incluídos possuía estado de desempenho ECOG ? 1.

O status do gene KRAS foi reconhecido como um fator preditivo para o tratamento com Cetuximabe (substância ativa) em 4 dos estudos controlados randomizados. O status de mutação do KRAS foi avaliado em 2.072 pacientes. Foram realizadas análises adicionais para o estudo EMR 62 202047, nas quais também foram determinadas mutações nos genes RAS (NRAS e KRAS), além da mutação KRAS no exon 2. Somente no estudo EMR 62 202-007, não foi possível uma análise.

O Cetuximabe (substância ativa) em combinação à quimioterapia

EMR 62 202-013

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que não receberam tratamento prévio para doença metastática comparou a combinação de Cetuximabe (substância ativa) e irinotecano mais 5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFIRI) infusional (599 pacientes) versus mesma quimioterapia isolada (599 pacientes).

A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 63% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS. Para a avaliação do status de RAS foram determinadas outras mutações, além das mutações no exon 2, do gene KRAS, em todas as amostras de tumores avaliáveis na população com KRAS não mutado. A população com RAS mutado consiste de pacientes com mutações conhecidas de KRAS, assim como outras mutações de RAS identificadas.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo:

IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecano + 5-fluorouracila/ácido folínico infusional, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida sem progressão.

Na população geral com RAS não mutado, a adição de Cetuximabe (substância ativa) a irinotecano + 5fluorouracil/ácido folínico infusional (FOLFIRI) melhorou significativamente o tempo de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva.

EMR 62 202-047

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que não receberam tratamento prévio para doença metastática comparou a combinação de Cetuximabe (substância ativa) e oxaliplatina + infusão contínua de 5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFOX4) (169 pacientes) versus a mesma quimioterapia isolada (168 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 57% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS.

Para a avaliação do status de RAS foram determinadas outras mutações, além das mutações no exon 2, do gene KRAS, em todas as amostras de tumores avaliáveis na população com KRAS não mutado. A população com RAS mutado consiste de pacientes com mutações conhecidas de KRAS, assim como outras mutações de RAS identificadas.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo:

IC = intervalo de confiança, FOLFOX4 = oxaliplatina + 5-fluorouracila/ácido folínico em infusão contínua, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão. NE = não estimável.

FIRE-3

Combinação em primeira linha de Cetuximabe (substância ativa) com FOLFIRI. O estudo FIRE-3 é um estudo fase III multicêntrico randomizado head-to-head com 5-fluorouracil, ácido folínico e irinotecano (FOLFIRI) combinado com Cetuximabe (substância ativa) ou bevacizumabe em pacientes com câncer colorretal metastático (mCCR) KRAS exon-2 não mutado. Foi realizada análise retrospectiva de subgrupo de 592 pacientes com mCCR KRAS exon-2 não mutado. Nesta análise, amostras de tumores de 407 pacientes com status KRAS exon-2 não mutado (códons 12/13) puderam ser testadas por pirosequenciamento para mutações adicionais RAS em KRAS exon-3 (códons 59/61) e exon-4 (códons 117/146) e NRAS exon-2 (códons 12/13), exon-3 (códons 59/61) e exon-4 (códons 117/146), de forma a avaliar o efeito sobre a taxa de resposta objetiva (ORR), o tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) em ambos os braços de tratamento.

Os 342 pacientes dentro do subgrupo com RAS não-mutado apresentou ORR maior com Cetuximabe (substância ativa) + FOLFIRI em relação aos pacientes que receberam bevacizumabe + FOLFIRI. A OS foi prolongada no braço Cetuximabe (substância ativa) no subgrupo RAS não-mutado. A PFS mostrou ligeiramente também mais benefícios nos indivíduos com RAS não-mutado sob tratatamento com Cetuximabe (substância ativa)+FOLFIRI. Nenhum benefício foi observado sobre todos os endpoints de eficácia nos indivíduos com tumores RAS mutados no braço Cetuximabe (substância ativa)+FOLFIRI. Estes dados sugerem ser improvável que indivíduos com mutações NRAS/KRAS além de KRAS exon-2 se beneficiem a partir de tratamento anti-EGFR.

Os dados de eficácia deste estudo são resumidos na tabela abaixo:

IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecano + 5-fluorouracila/ácido folínico infusional, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

CA225006

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento inicial associado com oxaliplatina + fluoropirimidina para doença metastática comparou a combinação de Cetuximabe (substância ativa) e irinotecano (648 pacientes) com irinotecano como agente isolado (650 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 64% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS.

Não pôde ser demonstrada diferença significativa no tempo total de sobrevida neste estudo. Seguindo a progressão da doença, o tratamento com agentes anti-EGFR foi iniciado em 50% dos pacientes do braço irinotecano-isolado, o que impactou principalmente em resultados de sobrevida. A taxa de resposta objetiva e o tempo de sobrevida livre de progressão melhoraram significativamente com Cetuximabe (substância ativa). Entretanto, como não foi conduzida uma revisão independente dos dados de imagem, estes resultados devem ser interpretados com cautela.

EMR 62 202-007

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático após falha no tratamento baseado em irinotecano para doença metastática como último tratamento antes do início do estudo comparou a combinação de Cetuximabe (substância ativa) + irinotecano (218 pacientes) versus a monoterapia com Cetuximabe (substância ativa) (111 pacientes). A combinação de Cetuximabe (substância ativa) com irinotecano comparada ao Cetuximabe (substância ativa) isolado reduziu o risco total de progressão da doença em 46% e aumentou significativamente a taxa de resposta.

No estudo randomizado, o aumento do tempo total de sobrevida não foi estatisticamente significativo; entretanto, no tratamento de acompanhamento, aproximadamente 50% dos pacientes do tratamento do braço Cetuximabe (substância ativa)-isolado receberam uma combinação de Cetuximabe (substância ativa) + irinotecano após a progressão da doença, que pode ter influenciado o tempo total de sobrevida.

O Cetuximabe (substância ativa) como agente isolado

CA225025

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento prévio baseado em oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina para doença metastática comparou a adição de Cetuximabe (substância ativa) como agente isolado em combinação ao melhor tratamento de suporte (best supportive care BSC) (287 pacientes) versus o melhor tratamento de suporte (285 pacientes).

A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutado compreendeu 58% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS.

Os dados de eficácia deste estudo são resumidos na tabela abaixo:

BSC = melhor terapia de suporte, IC = intervalo de confiança, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

Não se efetuou a detecção imunohistoquímica da expressão do EGFR, já que mais de 90% dos pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço têm tumores que expressam o EGFR.

O Cetuximabe (substância ativa) em combinação com radioterapia para doença localmente avançada

EMR 62 202-006

Este estudo randomizado comparou a combinação de Cetuximabe (substância ativa) + radioterapia (211 pacientes) com radioterapia isoladamente (213 pacientes) em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado. O Cetuximabe (substância ativa) foi iniciado uma semana antes da radioterapia e administrado até ao fim do período de radioterapia.

Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:

IC = intervalo de confiança; OS = sobrevida global; um ‘+’ denota que o limite superior não foi atingido no ponto de cut-off.

Pacientes com bom prognóstico, como indicado pelo estágio do tumor, pelo nível de desempenho de Karnofsky (KPS) e pela idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando Cetuximabe (substância ativa) foi associado à radioterapia. Não pôde ser demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com KPS ? 80 e idade ? 65.

O uso de Cetuximabe (substância ativa) em combinação à quimioradioterapia ainda não foi adequadamente investigado. Deste modo, o balanço risco/benefício não foi determinado.

O Cetuximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia baseada em platina em doença recorrente e/ou metastática

EMR 62 202 002

Este estudo randomizado em pacientes com câncer de células escamosas de cabeça e pescoço que não receberam tratamento anterior com quimioterapia comparou a combinação de Cetuximabe (substância ativa) e cisplatina ou carboplatina + 5-fluorouracil infusional (222 pacientes) à mesma terapia isolada (220 pacientes).

O braço tratado com Cetuximabe (substância ativa) consistiu de até 6 ciclos de quimioterapia baseada em platina + Cetuximabe (substância ativa), seguido de Cetuximabe (substância ativa) como terapia de manutenção, até a progressão da doença.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela apresentada abaixo:

IC = intervalo de confiança, CTX = quimioterapia baseada em platina, ORR = taxa de resposta global, OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

Pacientes com bom prognóstico, de acordo com o indicado pelo estágio do tumor, KPS (Karnofsky performance status) e idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando Cetuximabe (substância ativa) foi adicionado à quimioterapia baseada em platina. Em contraste ao tempo de sobrevida livre de progressão, não pôde ser demonstrado benefício no tempo de sobrevida global em pacientes com KPS ? 80 e idade ? 65.

Imunogenicidade

O desenvolvimento de anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) é um efeito classe-específico dos anticorpos monoclonais quiméricos. Valores mensuráveis de HACA foram desenvolvidos em 3,4% dos pacientes estudados. Até hoje, não existem dados conclusivos sobre o efeito neutralizante sobre o Cetuximabe (substância ativa). O aparecimento de HACA não está relacionado à ocorrência de reações de hipersensibilidade ou qualquer outro efeito indesejável relacionado ao Cetuximabe (substância ativa).

Dados não-clínicos de segurança

Alterações de pele dose-dependentes, iniciando-se em níveis de dose equivalentes aos utilizados em humanos, foram os mais importantes dados encontrados em estudos de toxicidade animal. Um estudo embrio-fetal de toxicidade em macacos Cynomolgus não revelou sinais de teratogenicidade.

Entretanto, dependendo da dose, foi observada uma maior incidência de abortos.

Dados não-clínicos de genotoxicidade e tolerância local, incluindo vias acidentais de administração, revelaram que não há perigo específico para humanos.

Não foram realizados estudos formais em animais para estabelecer o potencial carcinogênico de Cetuximabe (substância ativa) ou para determinar seus efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

Não foram realizados estudos de toxicidade com a coadministração de Cetuximabe (substância ativa) e agentes quimioterápicos.

Não se dispõe, até o momento, de dados não-clínicos sobre o efeito de Cetuximabe (substância ativa) na cicatrização de feridas. Entretanto, em modelos pré-clínicos de cicatrização de feridas, inibidores EGFR seletivos da tirosina-quinase demonstraram retardar a cicatrização de feridas.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

Agente antineoplásico, anticorpo monoclonal.

Mecanismo de ação

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor -, em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O Cetuximabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 especificamente direcionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor.

O Cetuximabe (substância ativa) induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. O Cetuximabe (substância ativa) também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)).

O Cetuximabe (substância ativa) não se liga a outros receptores pertencentes à família HER.

O produto proteico do proto-oncogene RAS (sarcoma de rato) é um transdutor de sinal central downstream do EGFR. Em tumores, a ativação do RAS por EGFR contribui para o aumento da proliferação EGFR-mediada, sobrevivência e produção de fatores pró-angiogênicos.

RAS é uma das famílias de oncogenes mais frequentemente ativadas em carcinomas humanos.

Mutações dos genes RAS em certos pontos preferenciais nos exons 2, 3 e 4 resultam em ativação constitutiva das proteinas RAS, independente da sinalização do EFGR.

Farmacodinâmica

O Cetuximabe (substância ativa) inibe a proliferação e induz a apoptose de células tumorais humanas que expressam EGFR. O Cetuximabe (substância ativa) também inibe a produção de fator angiogênico por células tumorais, bloqueia a migração celular endotelial e provoca uma redução da revascularização tumoral e da metástase.

Farmacocinética

Absorção

O Cetuximabe (substância ativa) é administrado por via intravenosa.

Distribuição

Observou-se que a farmacocinética das infusões endovenosas de Cetuximabe (substância ativa) é dose-dependente, quando administrado em doses semanais que variaram entre 5 e 500 mg/m² de superfície corporal.

Quando Cetuximabe (substância ativa) foi administrado a uma dose inicial de 400 mg/m² de superfície corporal, o volume médio de distribuição foi aproximadamente equivalente ao espaço vascular (2,9 l/m² numa faixa entre 1,5 e 6,2 l/m²).

O valor médio de C_max foi de 185 ± 55 mcg/mL. O clearance médio foi de 0,022 l/h por m² de superfície corporal. A meia-vida de eliminação foi longa, com valores na faixa de 70 a 100 horas na dose-alvo.

A concentração no soro sanguíneo alcançou níveis estáveis após 3 semanas de monoterapia com Cetuximabe (substância ativa). As concentrações máximas médias de Cetuximabe (substância ativa) foram de 155,8 mcg/mL por m² de superfície corporal na semana 3 e 151,6 mcg/mL na semana 8, ao passo que as concentrações mínimas médias foram de 41,3 e 55,4 mcg/mL, respectivamente.

Em um estudo de Cetuximabe (substância ativa) administrado em combinação ao irinotecano, os níveis mínimos médios de Cetuximabe (substância ativa) foram de 50 mcg/mL na semana 12 e 49,4 mcg/mL na semana 36.

Metabolismo/Eliminação

Diversas vias foram descritas como contribuintes do metabolismo de anticorpos. Todas estas vias envolvem a biodegradação do anticorpo a moléculas menores, tais como peptídeos pequenos ou aminoácidos.

Uma análise integrada de todos os estudos clínicos demonstrou que as características farmacocinéticas de Cetuximabe (substância ativa) não são influenciadas por raça, idade, sexo ou por função renal/hepática alterada.

Cuidados de Armazenamento do Erbitux

Não use Erbitux após o prazo de validade descrito no rótulo e no cartucho do produto. A data de validade se refere ao último dia do mês.

O produto deve ser armazenado em geladeira (temperatura entre 2°C e 8°C). Não deve ser congelado.

Uma vez aberto, Erbitux deve ser usado imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A estabilidade física e química de Erbitux em uso foi demonstrada por um período de 48 horas a 25°C, se preparado conforme as recomendações no item ‘Como usar’.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Erbitux

MS 1.0089.0335

Farmacêutico Responsável:

Geraldo César Monteiro de Castro
CRF-RJ no 14021

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim
Biberach
Alemanha

Embalado por:

Merck KGaA – Darmstadt – Alemanha
ou Ares Trading Uruguay S.A.
Montevideo – Uruguai

Importado por:

Merck S.A.
CNPJ 33.069.212/0001-84
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro
RJ CEP 22710-571
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.