Bula do Fluxilase

O Fluconazol (substância ativa) tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao Fluconazol (substância ativa), não foi observada qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada pelo Fluconazol (substância ativa) geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento. Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com Fluconazol (substância ativa) devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. Fluconazol (substância ativa) deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser atribuídos ao Fluconazol (substância ativa).

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com Fluconazol (substância ativa), tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash cutâneo que seja considerado atribuível ao Fluconazol (substância ativa), o medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rashes cutâneos devem ser monitorados, sendo que o Fluconazol (substância ativa) deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas multiformes.

A coadministração de Fluconazol (substância ativa), em doses menores que 400 mg/dia, com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorada.

Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia.

Alguns azólicos, incluindo o Fluconazol (substância ativa), foram associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. O Fluconazol (substância ativa) causa o prolongamento do intervalo QT através da inibição da corrente do canal de potássio retificador (Ikr). O prolongamento do intervalo QT causado por outros medicamentos (como a amiodarona) pode ser amplificado através da inibição do citocromo P450 (CYP) 3A4 (vide item 6. Interações Medicamentosas). Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes em pacientes recebendo Fluconazol (substância ativa). Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes. Os pacientes com hipocalemia e insuficiência cardíaca avançada apresentam um risco aumentado de ocorrência de arritmias ventriculares e Torsade de Pointes com risco de vida.

O Fluconazol (substância ativa) deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas.

O Fluconazol (substância ativa) deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal.

O Fluconazol (substância ativa) é um inibidor moderado da CYP2C9 e um inibidor moderado da CYP3A4. O Fluconazol (substância ativa) é também um inibidor da isoenzima CYP2C19. Pacientes tratados com Fluconazol (substância ativa) que são tratados concomitantemente com fármacos com uma janela terapêutica estreita que são metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados.

Insuficiência adrenal tem sido relatada em pacientes recebendo outros azóis (por exemplo, cetoconazol).

Casos reversíveis de insuficiência adrenal foram relatados em pacientes recebendo Fluconazol (substância ativa).

Fertilidade, gravidez e lactação

Uso durante a Gravidez

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou potencialmente fatais, nas quais o Fluconazol (substância ativa) pode ser usado se o benefício superar o possível risco para o feto. Devem ser consideradas medidas contraceptivas eficazes nas mulheres em idade fértil que devem continuar durante todo o período de tratamento e durante aproximadamente uma semana (5 a 6 meia-vidas) após a dose final.

Houve relatos de aborto espontâneo e anormalidades congênitas em lactentes cujas mães foram tratadas com 150 mg de Fluconazol (substância ativa) como dose única ou repetida no primeiro trimestre. Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para coccidioidomicose com altas doses (400 mg/dia a 800 mg/dia) de Fluconazol (substância ativa) por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de Fluconazol (substância ativa) e esses eventos não está definida. Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna.

Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 mg/kg ou 10 mg/kg; aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 mg/kg e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação craniofacial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

Relatos de casos descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre as crianças cujas mães receberam doses elevadas (400-800 mg/dia) de Fluconazol (substância ativa) durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de gravidez. As características observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos, artrogripose, e doença cardíaca congênita.

Fluconazol (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

O Fluconazol (substância ativa) é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Desta maneira, seu uso em mulheres lactantes não é recomendado. A meia-vida de eliminação pelo leite materno aproxima-se da meia-vida de eliminação plasmática de 30 horas. A dose diária estimada de Fluconazol (substância ativa) para lactentes pelo leite materno (assumindo um consumo médio de leite de 150 mL/kg/dia) baseado no pico médio da concentração de leite é de 0,39 mg/kg/dia, que é de aproximadamente 40% da dose neonatal recomendada (lt; 2 semanas de idade) ou 13% da dose recomendada para lactentes para candidíase de mucosa.

A amamentação não é recomendada após o uso repetido ou após altas doses de Fluconazol (substância ativa). Os benefícios para o desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe por Fluconazol (substância ativa) e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada a partir de Fluconazol (substância ativa) ou a partir de condições maternas fundamentais.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se levar em consideração que ocasionalmente podem ocorrer tonturas ou convulsões.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Exclusivo Cápsula de 50 mg, 100 mg e 150 mg

Fluconazol (substância ativa) cápsulas contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas congênitos raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má-absorção de glicose-galactose.

Fonte: Bula do Profissional do medicamento Zoltec.

Reações Adversas do Fluxilase

Fluconazol (substância ativa) geralmente é bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV e câncer, foram observadas alterações na função renal e hematológica e anormalidades hepáticas (vide item 5. Advertências e Precauções) durante o tratamento com Fluconazol (substância ativa) e agentes comparativos, mas a significância clínica e a relação com o tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com Fluconazol (substância ativa) com as seguintes frequências:

Muito comum (?1/10); comum (?1/100 a lt;1/10); incomum (?1/1.000 a lt;1/100); rara (?1/10.000 a lt;1/1.000); muito rara (lt;1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

*Incluindo erupção medicamentosa fixa.

População Pediátrica

O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios clínicos pediátricos são comparáveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do medicamento Zoltec.

Interação Medicamentosa do Fluxilase

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

Cisaprida

Existem relatos de eventos cardíacos, incluindo Torsade de Pointes em pacientes recebendo Fluconazol (substância ativa) concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado concluiu que o tratamento concomitante com Fluconazol (substância ativa) 200 mg uma vez ao dia e 20 mg de cisaprida quatro vezes ao dia produziu um aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de Fluconazol (substância ativa) e cisaprida é contraindicada em pacientes que recebem Fluconazol (substância ativa).

Terfenadina

Foram realizados estudos de interação devido à ocorrência de disritmias cardíacas sérias secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina.

Um estudo na dose diária de 200 mg de Fluconazol (substância ativa) não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800 mg de Fluconazol (substância ativa) demonstrou que Fluconazol (substância ativa) tomado em doses de 400 mg/dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente. O uso combinado de Fluconazol (substância ativa) em doses de 400 mg ou mais com terfenadina é contraindicado (vide item 4. Contraindicações). A coadministração de Fluconazol (substância ativa) em doses menores que 400 mg/dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.

Astemizol

A administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol. As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências de Torsade de Pointes. A coadministração de Fluconazol (substância ativa) e astemizol é contraindicada.

Pimozida

Apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) com pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrências de Torsade de Pointes. A coadministração de Fluconazol (substância ativa) e pimozida é contraindicada (vide item 4. Contraindicações).

Quinidina

Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) com a quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de Torsade de Pointes. A administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) e quinidina é contraindicada.

Eritromicina

O uso concomitante de Fluconazol (substância ativa) e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, Torsade de Pointes) e, consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada.

Uso concomitante que deve ser usado com cautela:

Amiodarona

A administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) com amiodarona pode aumentar o prolongamento do intervalo QT. Deve-se ter cautela se o uso concomitante de Fluconazol (substância ativa) e amiodarona for necessário, especialmente com alta dose de Fluconazol (substância ativa) (800 mg).

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o Fluconazol (substância ativa):

Hidroclorotiazida

Em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses múltiplas de hidroclorotiazida a voluntários saudáveis recebendo Fluconazol (substância ativa) aumentou as concentrações plasmáticas de Fluconazol (substância ativa) em 40%.

Um efeito desta magnitude não deve requerer uma mudança na posologia de Fluconazol (substância ativa) em pacientes recebendo diuréticos concomitantes.

Rifampicina

A administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) e rifampicina resultou numa redução de 25% na área sob a curva concentração versus tempo (AUC) e uma meia-vida 20% menor de Fluconazol (substância ativa). Em pacientes recebendo rifampicina concomitante deve ser considerado um aumento da dose de Fluconazol (substância ativa).

Efeito do Fluconazol (substância ativa) sobre outros fármacos:

O Fluconazol (substância ativa) é um inibidor moderado das isoenzimas 2C9 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). O Fluconazol (substância ativa) também é um inibidor da isoenzima CYP2C19. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o Fluconazol (substância ativa). Por isto deve-se ter cautela ao usar estas combinações e o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do Fluconazol (substância ativa) persiste por 4 a 5 dias após a descontinuação do tratamento de Fluconazol (substância ativa) por causa da meia-vida longa do Fluconazol (substância ativa).

Alfentanila

Um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um prolongamento do t1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com Fluconazol (substância ativa). Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo Fluconazol (substância ativa). Pode ser necessário um ajuste da dose de alfentanila.

Amitriptilina, nortriptilina

O Fluconazol (substância ativa) aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após 1 semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

Anfotericina B

A administração concomitante de Fluconazol (substância ativa) e anfotericina B em camundongos infectados normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por Candida albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigatus. O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

Anticoagulantes

Em um estudo de interação, o Fluconazol (substância ativa) aumentou o tempo de protrombina (12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo Fluconazol (substância ativa) concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos ou indandiona deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose desses anticoagulantes.

Azitromicina

Um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1.200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de Fluconazol (substância ativa), 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos de Fluconazol (substância ativa) sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre a farmacocinética de Fluconazol (substância ativa) e azitromicina.

Benzodiazepínicos (ação curta)

Logo após a administração oral de midazolam, o Fluconazol (substância ativa) resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após administração oral de Fluconazol (substância ativa) quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados com Fluconazol (substância ativa) necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.

O Fluconazol (substância ativa) aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20% a 32% e aumenta a t1/2 em 25% a 50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários ajustes da dose de triazolam.

Carbamazepina

O Fluconazol (substância ativa) inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes da dose da carbamazepina dependendo de determinações da concentração/efeito.

Bloqueadores do canal de cálcio

Determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos (nifedipino, isradipino, anlodipino, verapamil e felodipino) são metabolizados pela CYP3A4. O Fluconazol (substância ativa) possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.

Celecoxibe

Durante o tratamento concomitante com Fluconazol (substância ativa) (200 mg diários) e celecoxibe (200 mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe quando combinado com Fluconazol (substância ativa).

Ciclosporina

O Fluconazol (substância ativa) aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.
ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e Fluconazol (substância ativa) resulta em um aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina sérica aumentadas.

Fentanila

Foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e Fluconazol (substância ativa). O autor considerou que o paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com 12 voluntários saudáveis, foi mostrado que o Fluconazol (substância ativa) retardou significativamente a eliminação da fentanila. A concentração elevada de fentanila pode levar à depressão respiratória.

Halofantrina

O Fluconazol (substância ativa) pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório sobre a CYP3A4.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Orisco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando Fluconazol (substância ativa) é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for necessário, o paciente deve ser observado em relação a sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada. Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico ou suspeita de miopatia/rabdomiólise.

Losartana

Fluconazol (substância ativa) inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana. Os pacientes devem ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.

Metadona

Fluconazol (substância ativa) pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de metadona.

Fármacos anti-inflamatórios não esteroides

A Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com Fluconazol (substância ativa) comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a AUC do isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e 82%, respectivamente, quando Fluconazol (substância ativa) foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400 mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o Fluconazol (substância ativa) possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada aos AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose dos AINEs.

Olaparibe

Inibidores moderados de CYP3A4, tais como o Fluconazol (substância ativa), aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe. O uso concomitante não é recomendado. Se a combinação não puder ser evitada, limitar a dose de olaparibe a 200 mg duas vezes ao dia.

Contraceptivos orais

Dois estudos farmacocinéticos com um contraceptivo oral combinado foram realizados usando doses múltiplas de Fluconazol (substância ativa). Não houve efeitos relevantes no nível hormonal no estudo de 50 mg de Fluconazol (substância ativa), enquanto que com 200 mg diários, as AUCs de etinilestradiol e de levonorgestrel aumentaram 40% e 24%, respectivamente. Assim, é improvável que o uso de doses múltiplas de Fluconazol (substância ativa) nestas doses tenha um efeito sobre a eficácia do contraceptivo oral combinado.

Fenitoína

O Fluconazol (substância ativa) inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da concentração sérica da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.

Prednisona

Houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com prednisona desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de 3 meses com Fluconazol (substância ativa) foi descontinuado. A descontinuação de Fluconazol (substância ativa) presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com Fluconazol (substância ativa) e prednisona devem ser monitorados cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando Fluconazol (substância ativa) é descontinuado.

Rifabutina

Existem relatos de que há interação quando o Fluconazol (substância ativa) é administrado concomitantemente com a rifabutina, levando a níveis séricos aumentados de rifabutina de até 80%. Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o Fluconazol (substância ativa) estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo ambos os fármacos concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

Saquinavir

Fluconazol (substância ativa) aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição do metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

Sirolimo

Fluconazol (substância ativa) aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo dependendo das determinações de efeito/concentração.

Sulfonilureias

Foi mostrado que o Fluconazol (substância ativa) prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias orais administradas concomitantemente (por exemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis.

Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia e redução adequada da dose de sulfonilureia durante a coadministração.

Tacrolimo

O Fluconazol (substância ativa) pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é administrado por via intravenosa. Níveis aumentados de tacrolimo foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.

Teofilina

Em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de Fluconazol (substância ativa) durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, devem ser observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo Fluconazol (substância ativa). Se houver aparecimento de sinais de toxicidade, deverá ser instituída mudança na terapia.

Tofacitinibe

A exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição de CYP2C19 (por exemplo, o Fluconazol (substância ativa)). Pode ser necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.

Alcaloides da vinca

Apesar de não estudado, o Fluconazol (substância ativa) pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

Vitamina A

Baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com ácido retinoico todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e Fluconazol (substância ativa), efeitos adversos relacionados ao sistema nervoso central (SNC) se desenvolveram na forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com Fluconazol (substância ativa). Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

Voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

A administração concomitante de voriconazol oral (400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e Fluconazol (substância ativa) oral (400 mg no Dia 1, seguida de 200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a 8 homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx e AUC? de voriconazol em uma média de 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu oito homens saudáveis, a redução da dose e/ou frequência de voriconazol e Fluconazol (substância ativa) não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante de voriconazol e Fluconazol (substância ativa) em qualquer dose não é recomendada.

Zidovudina

O Fluconazol (substância ativa) aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa de uma redução de aproximadamente 45% no clearance da zidovudina oral. Da mesma forma, a meia-vida da zidovudina foi prolongada em aproximadamente 128% após tratamento combinado com Fluconazol (substância ativa). Pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham sido realizados, tais interações podem ocorrer.

Fonte: Bula do Profissional do medicamento Zoltec.

Interação Alimentícia do Fluxilase

Exclusivo Cápsula de 50 mg, 100 mg e 150 mg

Estudos de interação demonstraram que quando Fluconazol (substância ativa) é administrado por via oral concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na absorção deste agente

Fonte: Bula do Profissional do medicamento Zoltec.

Ação da Substância Fluxilase

Resultados de Eficácia

Cápsula de 50 mg e 100 mg

Candidíase Orofaríngea

Em um estudo realizado em 73 pacientes com candidíase orofaríngea após radioterapia devido à câncer de cabeça e pescoço, foi observado que o Fluconazol (substância ativa) (50 mg/dia, 7 dias) foi mais efetivo que a anfotericina B (10 mg, oral, 4 vezes ao dia, 14 dias). Após 14 dias, a taxa de resposta clínica e micológica foi de 92% e 46% para o Fluconazol (substância ativa) e de 72% e 31% para a anfotericina. Seis meses após o tratamento, 51% dos pacientes que usaram Fluconazol (substância ativa) e 66% dos que usaram anfotericina já apresentaram reinfecção.¹

Em outro estudo randomizado, 268 pacientes receberam Fluconazol (substância ativa) suspensão 50 mg/5 mL ou anfotericina B (0,5 g/5 mL) 5 mL, 3 vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 10 dias para ambas as medicações. A eficácia do Fluconazol (substância ativa) foi maior do que a da anfotericina (taxa de cura de 48% e 35%, respectivamente), mas ao contrário do trabalho anterior, a diferença não era estatisticamente significante.²

Em relação ao itraconazol, a eficácia do Fluconazol (substância ativa) é equivalente. Um trabalho avaliou 179 pacientes com candidíase orofaríngea associada ao HIV divididos em três grupos: um que recebeu itraconazol 200 mg/dia, por 14 dias, o segundo Fluconazol (substância ativa) 100 mg/dia, por 14 dias e o terceiro itraconazol 200 mg/dia, por 7 dias. Após 14 dias do início do tratamento as lesões tinham desaparecido completamente em 97%, 87% e 86%, respectivamente.³ Outros trabalhos mostraram resultados semelhantes⁴, porém um estudo observou que o regime de 14 dias de Fluconazol (substância ativa) (100 mg/dia) e de itraconazol (100 mg/dia) tem eficácia equivalente (90%), mas o regime de 7 dias de itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) apresenta menor eficácia (82%).⁵

O Fluconazol (substância ativa) (50 mg/dia) foi superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado. Todos os pacientes que receberam Fluconazol (substância ativa) apresentaram cura clínica contra 75% dos que usaram cetoconazol (p lt; 0,05). A erradicação do fungo (evidenciada através de cultura negativa ao final do tratamento) foi observada em 87% e 69%, respectivamente, porém a diferença não foi estatisticamente significativa.⁶ Em pacientes com câncer e candidíase oral a eficácia de Fluconazol (substância ativa) (100 mg/dia, oral) foi similar ao do cetoconazol (400 mg/dia) segundo um estudo duplo-cego e randomizado, que também observou que a recidiva do quadro ocorreu em tempo menor no grupo tratado com cetoconazol.⁷

Em 46 crianças infectadas pelo HIV, o Fluconazol (substância ativa) (3 mg/kg) foi tão efetivo quanto o cetoconazol (7 mg/kg) para o tratamento de candidíase orofaríngea.⁸

O Fluconazol (substância ativa) (150 mg, dose única oral) é mais efetivo que nistatina (500.000 UI, 4 vezes ao dia por 14 dias) para o tratamento de candidíase oral segundo um estudo multicêntrico realizado com 138 pacientes portadores do vírus HIV. A taxa de cura com Fluconazol (substância ativa) foi de 87% e a de nistatina de 52% e a taxa de recorrência após 28 dias (44% vs 18%) também foi estatisticamente significativa.⁹

Candidíase Sistêmica

O Fluconazol (substância ativa) (200 a 600 mg/dia) foi mais efetivo e menos tóxico quando comparado a anfotericina B (0,3 a 1,2 mg/kg/dia) em 45 pacientes com câncer e candidíase hematogênica. Após o final do tratamento (10 a 13 dias), a taxa de resposta foi de 73% para pacientes tratados com Fluconazol (substância ativa) e 71% com anfotericina (p lt; 0,0001)^.10

Em pacientes com candidíase sistêmica, sem neutropenia, a combinação entre anfotericina B e fluocitosina parece ser tão efetiva quanto o Fluconazol (substância ativa). Em estudo prospectivo, randomizado, realizado com 72 pacientes de uma unidade de terapia intensiva, foram estudados 2 grupos: Fluconazol (substância ativa) (400 mg no primeiro dia e 200 mg nos subsequentes, via endovenosa) ou anfotericina (1 a 1,5 mg/kg em dias alternados) e fluocitosina (7,5 mg/dia). Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos, tanto clinica como microbiologicamente. Apesar da combinação anfotericina/fluocitosina ter taxa de cura maior em casos de peritonite, esta diferença não foi estatisticamente significativa.¹¹

Outro estudo similar em 153 pacientes comparou Fluconazol (substância ativa) (400 mg/dia) e anfotericina (0,5 a 0,6 mg/kg/dia), ambos endovenosos, mantidos por 2 semanas após a última cultura positiva ou resolução da infecção. Os pacientes que receberam Fluconazol (substância ativa) após os primeiros 7 dias, se clinicamente bem, passavam a receber o fármaco por via oral. Não houve diferença estatística na taxa de cura entre os grupos (70% vs 79%, respectivamente).¹²

Candidíase Esofágica

O Fluconazol (substância ativa) (100 mg/2 vezes ao dia) mostrou taxas de cura endoscópica maior que o itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) após o primeiro episódio de candidíase esofágica em pacientes portadores do vírus HIV (n = 120). Estes pacientes foram randomizados e receberam as medicações por 3 semanas. A remissão das lesões endoscópicas foi completa em 75%, e parcial em 25% dos pacientes que receberam Fluconazol (substância ativa). Os pacientes que receberam itraconazol apresentaram índices de 38% e 47%, respectivamente, sendo que 4 pacientes não apresentaram cura clínica.¹³ Outro estudo similar revelou que o Fluconazol (substância ativa) é mais eficaz do que o itraconazol em curto prazo, mas que esta vantagem se desfaz em longo prazo, quando a eficácia torna-se igual.¹⁴

A eficácia do Fluconazol (substância ativa) (3 mg/kg) é igual a do itraconazol (3 mg/kg) combinado com fluocitosina (100 mg/kg) segundo um estudo randomizado, controlado por placebo e duplo-cego que foi realizado em 85 pacientes com candidíase esofágica relacionada ao HIV. O tratamento durava de 3 a 4 semanas. Após 3 meses do final do tratamento, a taxa de cura endoscópica do grupo que usou Fluconazol (substância ativa) foi de 89% e do grupo que usou a combinação 94% (p = 0,6), a taxa de cura foi de 94% e 97% (p = 0,9), respectivamente. Nenhuma das diferenças foi estatisticamente relevante.¹⁵ Um estudo anterior do mesmo grupo já havia estudado de forma randomizada, duplo-cego e placebo-controlada, Fluconazol (substância ativa) comparado a fluocitosina isoladamente observando que o Fluconazol (substância ativa) era mais eficaz.¹⁶

Cento e setenta e cinco pacientes com candidíase esofágica foram randomizados e receberam de forma duplocega Fluconazol (substância ativa) (200 mg/dia) ou caspofungina (50 mg/kg) via intravenosa por 7 a 21 dias. A taxa de resposta clínica e endoscópica combinadas, 5 e 7 dias após o final do tratamento, foi similar entre os 2 grupos: 85% para os que receberam caspofungina e 81% nos que receberam Fluconazol (substância ativa). Após 4 semanas do final do tratamento, 28% dos que usaram a caspofungina e 17% dos que usaram Fluconazol (substância ativa) tinham recaído (p = 0,19).¹⁷

O Fluconazol (substância ativa) (100 mg/dia) é superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de esofagite por Candida em pacientes portadores do vírus HIV. Cento e sessenta e nove pacientes com a patologia endoscopicamente comprovada foram incluídos em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego. A taxa de cura clínica entre os pacientes avaliados (n = 143) foi de 91% e 52%, respectivamente.¹⁸

Meningite Criptocóccica

Em um estudo multicêntrico, randomizado, o Fluconazol (substância ativa) foi tão efetivo quanto a anfotericina para tratar meningite meningocócica em pacientes portadores do vírus HIV. Foram avaliados 194 pacientes e nenhuma diferença significativa foi observada em relação à mortalidade.¹⁹ Por outro lado, anfotericina (0,7 mg/kg endovenosa por 7 dias, seguido da mesma dose 3 vezes por semana por 9 semanas) combinada à fluocitosina (150 mg/kg/dia em 4 doses, na mesma frequência que a anfotericina) mostrou-se significativamente superior ao Fluconazol (substância ativa) (400 mg/dia por 10 semanas, seguido de 200 mg/dia como terapia de manutenção) para o tratamento de homens portadores do vírus HIV e meningite criptocóccica. Dos 14 pacientes que foram incluídos no grupo do Fluconazol (substância ativa), 8 apresentaram falha do tratamento, enquanto que no grupo da anfotericina/fluocitosina, nenhum.²⁰

Para a prevenção de meningite criptocóccica, o Fluconazol (substância ativa) (200 mg/dia, via oral) foi superior a anfotericina B semanal (1 mg/kg/dia, via intravenosa) em estudo realizado em pacientes portadores do vírus HIV.²¹

O itraconazol está associado à taxa de recidiva maior do que o Fluconazol (substância ativa) para o tratamento crônico de manutenção de meningite criptocóccica em pacientes portadores do vírus HIV. Foram estudados 118 pacientes que receberam por um ano uma dose de 200 mg/dia da medicação randomizada. Este estudo foi interrompido por um monitor independente porque o braço do Fluconazol (substância ativa) apresentava superioridade muito importante. A taxa de recidivas capturadas por culturas liquóricas positivas foi de 4% (Fluconazol (substância ativa)) e 23% (itraconazol) (p = 0,006). A mortalidade não foi diferente entre os grupos.²²

Profilaxia de Infecções Fúngicas

O Fluconazol (substância ativa) (400 mg/dia) foi estatisticamente mais eficaz que a anfotericina B (0,5 mg/kg 3 vezes por semana) para profilaxia de infecções fúngicas em 77 pacientes oncológicos.²³ No mesmo ano um trabalho semelhante²⁴ obteve o mesmo resultado. Um terceiro, que estudou 502 pacientes gravemente imunocomprometidos, mostrou a superioridade do Fluconazol (substância ativa) sobre a anfotericina e a nistatina nesta indicação.²⁵

Um estudo randomizado comparou a efetividade do Fluconazol (substância ativa) (100 mg/dia, 1,5 mg/kg se o paciente pesasse menos de 40 kg) com clotrimazol (10 mg, 4 vezes ao dia) nos 100 dias seguintes a um transplante de medula em pacientes não neutropênicos e sem infecção fúngica ativa (172 pacientes). Estes pacientes apresentaram um risco de infecção fúngica superficial de 5% com Fluconazol (substância ativa) e 9% com clotrimazol (p = 0,43). As taxas de colonização foram de 13 e 18%, respectivamente, ao longo de 3 meses. Não houve mortalidade significante mesmo na reavaliação após 6 meses do tratamento.²⁶

Dois estudos observaram que o itraconazol é menos efetivo e melhor tolerado que o Fluconazol (substância ativa) para a profilaxia antifúngica em pacientes com doenças hematológicas malignas. O primeiro estudo randomizou 213 pacientes de forma duplo-cega em grupos que receberam 2 vezes ao dia 50 mg de Fluconazol (substância ativa) ou 100 mg de itraconazol associados ao início da quimioterapia e mantidos até que a neutropenia tivesse resolvido. Nenhuma diferença significativa foi observada em relação a infecções definidas clínica e/ou microbiologicamente, febre de origem desconhecida, necessidade de anfotericina endovenosa, reações adversas ou mortalidade. O segundo trabalho (não-cego) observou 445 pessoas que usaram itraconazol solução oral 2,5 mg/kg, 2 vezes ao dia ou Fluconazol (substância ativa) suspensão oral 100 mg/dia durante o período de neutropenia. Houve 1 e 6 casos, respectivamente, de infecções fúngicas, sem significância estatística.^27,28

Referências bibliográficas

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Cápsula de 150 mg

Candidíase Vaginal

O Fluconazol (substância ativa) (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias) para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o Fluconazol (substância ativa) (72% vs 62%).¹

Em outro trabalho, a eficácia do Fluconazol (substância ativa) (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg, intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram Fluconazol (substância ativa) contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com Fluconazol (substância ativa) apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.²

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de Fluconazol (substância ativa) e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com
Fluconazol (substância ativa) e 76% com clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.³

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre Fluconazol (substância ativa) (150 mg oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.⁴

Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose única de Fluconazol (substância ativa) (150 mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.⁵

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre Fluconazol (substância ativa) (150 mg via oral, dose única) com miconazol (1.200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.⁶

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o Fluconazol (substância ativa) 300 mg por 3 dias é significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.⁷

Dermatomicoses

O Fluconazol (substância ativa) oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com Fluconazol (substância ativa) e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.⁸

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o Fluconazol (substância ativa) (150 mg dose única diária, semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de Fluconazol (substância ativa) e 62% nos de griseofulvina^.9

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Fonte: Bula do Profissional do medicamento Zoltec.

Caraterísticas Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico

Derivados triazólicos.

O Fluconazol (substância ativa), um agente antifúngico triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

A administração oral e intravenosa de Fluconazol (substância ativa) demonstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; por C. neoformans, incluindo infecções intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O Fluconazol (substância ativa) também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida, que não a C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao Fluconazol (substância ativa) (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O Fluconazol (substância ativa) é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de 50 mg de Fluconazol (substância ativa) por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteroides em mulheres em idade reprodutiva. O Fluconazol (substância ativa) em doses de 200 mg a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significativo os níveis de esteroides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o Fluconazol (substância ativa), em dose única ou doses múltiplas de 50 mg, não afeta o metabolismo da mesma.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do Fluconazol (substância ativa) são similares após administração por via intravenosa e oral. Após administração oral, o Fluconazol (substância ativa) é bem absorvido e os níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4 a 5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (Dia 1), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no Dia 2. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11%-12%).

O Fluconazol (substância ativa) apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de Fluconazol (substância ativa) na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de Fluconazol (substância ativa) no fluído cérebro-espinhal (FCE) são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de Fluconazol (substância ativa) na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O Fluconazol (substância ativa) acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de Fluconazol (substância ativa) após 12 dias foi de 73 mcg/g, e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de Fluconazol (substância ativa) no extrato córneo no Dia 7 foi de 23,4 mcg/g, e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de Fluconazol (substância ativa) nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o Fluconazol (substância ativa) ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do Fluconazol (substância ativa) é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Um estudo farmacocinético em 10 lactantes, que pararam de amamentar temporária ou permanentemente seus lactentes, avaliou as concentrações de Fluconazol (substância ativa) no plasma e no leite materno por 48 horas após uma dose única de 150 mg de Fluconazol (substância ativa). O Fluconazol (substância ativa) foi detectado no leite materno em uma concentração média de aproximadamente 98% da do plasma materno. O pico médio da concentração de leite materno foi de 2,61 mg/L às 5,2 horas pós-dose.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de Fluconazol (substância ativa). Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 ?g/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 ?g.h/mL e a meia-vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 horas, 22%) e o clearance renal de Fluconazol (substância ativa) estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de Fluconazol (substância ativa) em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado à curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos, observados em pacientes idosos, comparados à voluntários jovens normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogênese

O Fluconazol (substância ativa) não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O Fluconazol (substância ativa), com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em quatro cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de Fluconazol (substância ativa)) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 ?g/mL de Fluconazol (substância ativa)) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O Fluconazol (substância ativa) não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5 mg/kg, 10 mg/kg ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5 mg/kg, 25 mg/kg ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de Fluconazol (substância ativa). Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com Fluconazol (substância ativa).

Exclusivo Cápsula de 50 mg e 100 mg e Solução para infusão 2 mg/mL

Farmacocinética em Crianças

Os seguintes dados farmacocinéticos foram relatados em crianças conforme Tabela 1:

Tabela 1: Dados de Farmacocinética em Crianças

Em recém-nascidos prematuros (em torno de 28 semanas de gestação), foi administrada uma dose intravenosa de 6 mg/kg de Fluconazol (substância ativa) a cada 3 dias, por um máximo de 5 doses, enquanto o recém-nascido prematuro se encontrava na unidade de terapia intensiva. A meia-vida média (horas) foi de 74 (variando entre 44-185) no Dia 1, diminuindo com o tempo para uma meia-vida média de 53 (variando entre 30-131) no Dia 7 e 47 horas (variando entre 27-68) no Dia 13.

A AUC (?g.h/mL) foi de 271 (variando entre 173-385) no Dia 1, aumentando para um valor médio de 490 (variando entre 292-734) no Dia 7 e diminuindo para um valor médio de 360 (variando entre 167-566) no Dia 13.

O volume de distribuição (mL/Kg) foi de 1.183 (variando entre 1.070-1.470) no Dia 1, aumentando com o tempo para um valor médio de 1.184 mL/kg (variando entre 510-2.130) no Dia 7 e de 1.328 mL/kg (variando entre 1.040-1.680) no Dia 13.

Fonte: Bula do Profissional do medicamento Zoltec.