Bula do Javlor

Contraindicação do Javlor

Este medicamento é contra-indicado para uso caso haja hipersensibilidade à substância ativa ou outros alcalóides da vinca, infecção grave recente (nas últimas 2 semanas) ou atual, contagem basal da CAN lt; 1.500/mm³ na primeira administração, contagem basal da CAN lt; 1.000/mm³ nas administrações subsequentes ou plaquetas lt; 100.000/mm³ e amamentação.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Javlor

O tratamento com vinflunina deve ser iniciado sob a responsabilidade de um médico qualificado na utilização de quimioterapia anticancerosa.

Antes de cada ciclo, deve ser feita uma adequada monitorização do hemograma completo para verificar o valor da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) uma vez que a neutropenia é uma reação adversa frequente da vinflunina.

Vinflunina (substância ativa) deve ser diluído antes da administração. Vinflunina (substância ativa) é apenas para utilização única.

Vinflunina (substância ativa) deve apenas ser administrado por via intravenosa.

Vinflunina (substância ativa) deve ser administrado por perfusão intravenosa de 20 minutos e não por bólus intravenosa rápido.

Podem ser usados para administração de vinflunina tanto linhas periféricas como um cateter central.

Quando perfundido através de uma veia periférica, a vinflunina pode induzir irritação venosa. No caso de veias pequenas ou esclerosadas, linfedema, punção venosa recente na mesma veia, pode ser preferível a utilização de um cateter central. Para evitar extravasamento é importante ter a certeza que a agulha está corretamente introduzida antes de começar a perfusão.

Para uma correta lavagem da veia, a administração de Vinflunina (substância ativa) diluído deve ser sempre seguida de pelo menos um volume igual de uma solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou uma solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%).

Medicação concomitante recomendada

De forma a impedir a constipação, os laxantes e as medidas dietéticas incluindo hidratação oral são recomendados desde o dia 1 ao dia 5 ou 7 após cada administração de vinflunina.

Precauções especiais de eliminação e manuseio

Precauções gerais para a preparação e administração

A vinflunina é um medicamento citotóxico anticanceroso e, tal como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado ao manusear Vinflunina (substância ativa). Deve ter-se em consideração o procedimento para a manipulação e eliminação apropriadas de medicamentos anticancerosos. Todos os procedimentos de transferência requerem adesão estrita às técnicas assépticas, que empregue preferencialmente uma câmara segura de fluxo de ar laminar vertical. Vinflunina (substância ativa) solução para perfusão deve ser preparado e administrado apenas por pessoal devidamente treinado no manuseio de agentes citit[oxicos. As profissionais de sáude grávidas não devem manusear Vinflunina (substância ativa). É recomendada a utilização de luvas, de óculos de proteção e de roupa protetora.

Se a solução entrar em contato com a pele, esta deve ser lavada imediata e completamente com sabão e água. Se entrar em contato com membranas mucosas, as membranas devem ser completamente enxaguadas com água. A solução diluída deve ser protegida da luz até a dminitração.

Diluição do concentrado

O volume de Vinflunina (substância ativa) (concentrado) que corresponde à dose calculada de vinflunina deve ser misturado em uma bolsa de 100 mL com solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%). Também pode ser usada uma solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%).

Modo de administração

Apenas por via intravenosa. Vinflunina (substância ativa) é apenas para utilização única.

Após a diluição do concentrado de Vinflunina (substância ativa), a solução para perfusão de Vinflunina (substância ativa) deverá ser administrada da seguinte forma:

• Deve ser estabelecido um acesso venoso para uma bolsa de 500 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou uma solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%) numa veia de grande calibre, preferencialmente na parte superior do antebraço ou veia central do braço.
• As veias da região dorsal da mão e as que se situam perto das articulações devem ser evitadas.
• A perfusão intravenosa deve ser iniciada com metade da bolsa de 500 mL de solução para a perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou de solução para a perfusão de glicose 50mg/mL (5%), isto é, 250 mL, em uma taxa de fluxo livre para lavar a veia.
• A solução para perfusão de Vinflunina (substância ativa) deve ser adicionada ao orifício lateral de injeção mais próximo da bolsa de 500 mL para aumentar a diluição de Vinflunina (substância ativa) durante a administração.
• A solução para perfusão de Vinflunina (substância ativa) deve ser perfundida durante 20 minutos.
• Deve ser avaliada frequentemente a possibilidade de obstrução e as precauções de extravasamento devem ser mantidas durante toda a perfusão.
• Depois da perfusão de Vinflunina (substância ativa) ter terminado, os 250 mL restantes da bolsa de solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou de solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%) devem correr a uma taxa de fluxo de 300 mL/h. De forma a lavar a veia, a administração de Vinflunina (substância ativa) solução para perfusão deve ser sempre seguida pelo menos por um volume igual de solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou de solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%).

Eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais para medicamentos citotóxicos.

Posologia

A dose recomendada é de 320mg/m² de vinflunina na forma de uma perfusão de 20 minutos, a cada 3 semanas.

Em caso do performance status (PS) WHO/ECOG de 1 ou de 0 com irradiação pélvica prévia, o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 280 mg/m² . Na ausência de qualquer toxicidade hematológica durante o primeiro ciclo que cause um atraso no tratamento ou uma redução da dose, a dose será aumentada até 320 mg/m² , a cada 3 semanas para os ciclos subsequentes.

Adiamento ou descontinuação da dose devido a toxicidade

Tabela 1: Adiamento de dose para ciclos subsequentes devido à toxicidade

Ajuste da dose devido a toxicidade

Tabela 2: Ajuste de dose devido a toxicidade

* Instituto Nacional de Câncer, Critérios Comuns de Toxicidade (NCI-CTC).
¹ Obstipação de Grau 2 NCI-CTC é definida pela necessidade de laxantes, de Grau 3 requer evacuação manual ou enema e de Grau 4como obstrutiva ou megacólon tóxico. Mucosite de Grau 2 é definida como moderada, de Grau 3 como “grave” e de Grau 4 como “potencialmente fatal”.
² Náuseas de Grau 3 NCI-CTC são definidas como ausência de ingestão significativa que necessita de fluidos intravenosos. Vômitos de Grau 3 como gt; 6 episódios em 24 horas durante o pré tratamento; ou necessidade de fluidos intravenosos.

Populações especiais

Comprometimento hepático

Foi concluído um estudo de fase I de farmacocinética e de tolerância em pacientes com os testes de função hepática alterados. A farmacocinética da vinflunina não estava modificada nestes pacientes, no entanto, baseando-se em modificações dos parâmetros biológicos hepáticos após a administração da vinflunina (gama-glutamil transferases (GGT), transaminases, bilirrubina), as recomendações de dose são as seguintes:

Não é necessário ajuste da dose em pacientes

• Com tempo de protrombina gt; 70% VN (Valor Normal) e que apresentam pelo menos um dos seguintes critérios: [LSN (Limite Superior do Normal) lt; bilirrubina lt; 1,5 x LSN e/ou 1,5lt;LSN lt; transaminases lt; 2,5x LSN e/ou LSN lt; GGT lt; 5 lt; LSN].
• Com transaminases ? 2,5 x LSN (lt; 5 x LSN apenas no caso de metástases hepáticas).

A dose recomendada de vinflunina é de 250 mg/m² administrada uma vez a cada 3 semanas em pacientes com comprometimento hepático ligeiro (Child-Pugh Grau A) ou em pacientes com tempo de protrombina gt; 60% VN e 1,5 x LSN lt; bilirrubina lt; 3x LSN e apresentando pelo menos um dos seguintes critérios: [transaminases gt; LSN e/ou GGT gt; 5 x ULN ].

A dose recomendada de vinflunina é de 200 mg/m² administrada uma vez a cada 3 semanas em pacientes com comprometimento hepático moderado (Child-Pugh grade B) ou em pacientes com o Tempo de protrombina gt; 50% VN e Bilirrubina gt; 3x LSN e Transaminases gt; LSN e GGT gt; LSN.

A vinflunina não foi avaliada em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh Grau C), ou em pacientes com tempo de protrombina 5 x LSN ou com transaminases isoladas gt;2,5 x LSN (? 5x LSN apenas no caso de metástases hepáticas) isoladamente ou com Gama Glutamil Transferases (CGT)gt;15 x LSN.

Comprometimento renal

Nos estudos clínicos, pacientes com CrCl (depuração da creatinina) gt;60mL/min foram incluídos e tratados com a dose recomendada.

Nos pacientes com comprometimento renal moderado (40mL/min lt; CrCl lt; 60mL/min), a dose recomendada é de 280mg/m² , administrada uma vez cada 3 semanas.

Nos pacientes com comprometimento renal grave (20 mL/min lt; CrCl lt; 40 mL/min) a dose recomendada é de 250mg/m² a cada 3 semanas.

Para os ciclos seguintes, a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade, como mostra a tabela 3 abaixo.

Pacientes idosos (? 75 anos)

Não é necessária uma modificação da dose relacionada com a idade em pacientes com menos de 75 anos de idade.

As doses recomendadas em pacientes com pelo menos 75 anos de idade são as seguintes

• Em pacientes com pelo menos 75 anos mas menos de 80 anos, a dose de vinflunina a ser administrada é 280 mg/m² a cada 3 semanas.
• Em pacientes com 80 anos ou mais, a dose de vinflunina a ser administrada é 250 mg/m² a cada 3 semanas.

Para os ciclos seguintes, a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade, como mostra a tabela 3 abaixo:

Tabela 3: Ajustes de dose devido a toxicidade em pacientes com compromisso renal ou idosos

* Instituto Nacional do Câncer, Critérios Comuns de Toxicidade Versão 2.0 (NCI-CTC v 2.0).
¹ Obstipação de Grau 2 NCI-CTC é definida pela necessidade de laxantes, de Grau 3 requer evacuação manual ou enema e de Grau 4 como obstrutiva ou megacólon tóxico. Mucosite de Grau 2 é definida como moderada, de Grau 3 como “grave” e de Grau 4 como “potencialmente fatal”.
² Náuseas de Grau 3 NCI-CTC são definidas como ausência de ingestão significativa que necessita de fluidos Intravenosos. Vômitos de Grau 3 como gt; 6 episódios em 24 horas durante o pré tratamento; ou necessidade de fluidos Intravenosos.

Utilização em pediatria

Utilização em crianças – não há indicação relevante para utilização de Vinflunina (substância ativa) em crianças.

Precauções do Javlor

Não utilize Vinflunina (substância ativa) em casos de

• Alergia (hipersensibilidade) à substância ativa (vinflunina) ou a outros alcalóides da vinca (vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina);
• Infecção grave (nas últimas 2 semanas);
• Amamentação;
• Níveis de glóbulos brancos ou de plaquetas demasiado baixos.

Toxicidade hematológica

A neutropenia, leucopenia, anemia e trobocitopenia são reações adversas frequentes da vinflunina. Deve ser feita uma monitorização adequada das contagens completas de sangue para verificar o valor de CAN, das plaquetas e da hemoglobina antes de cada perfusão de vinflunina. O início da terapêutica com vinflunina está contraindicado em pacientes com CAN lt; 1.500/mm³ e plaquetas lt; 100.000/mm³ . Nas administrações subsequentes, a vinflunina está contraindicada em donetes com contagem basal CAN lt; 1.000/mm³ ou plaquetas lt; 100.000/mm³ .

A dose recomendada deve ser reduzida em pacientes com toxicidade hematológica.

Doenças gastrointestinais

A constipação de Grau 3 ocorreu em 15,3% dos pacientes tratados. A constipação de Grau 3 NCI-CTC é definida como uma constipação que requer evacuação manual ou enema; constipação de Grau 4 é definida como uma obstrução ou megacolon tóxico. A constipação é reversível e pode ser prevenida através de medidas dietéticas especiais tais como a hidratação oral e ingestão de fibras, e através da administração de laxantes, tais como estimulantes laxativos ou emolientes fecais, desde o dia 1 ao dia 5 ou 7 do ciclo do tratamento.

Os pacientes com risco elevado de constipação (tratamento concomitante com opiáceos, carcinoma peritonial, massas abdominais, cirurgia abdominal importante prévia) devem ser medicados com laxantes osmóticos desde o dia 1 ao dia 7, administrado uma vez por dia de manhã antes do desjejum.

No caso de constipação de Grau 2, definida pela necessidade de laxantes, durante mais de 5 dias e Grau gt; 3 de qualquer duração, a dose de vinflunina deve ser ajustada.

No caso de qualquer toxicidade gastrointestinal de Grau gt; 3 (excepto vômitos ou náuseas) e de mucosite (Grau 2 durante de 5 dias ou mais ou Grau gt; 3 de qualquer duração) é necessário um ajuste de dose. Grau 2 é definido como “moderado”, Grau 3 como “grave” e Grau 4 como “potencialmente fatal’.

Cardiopatias

Foram observados alguns casos de prolongamento do intervalo QT após a administração de vinflunina. Este efeito pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares apesar de não terem sido observadas arritmias com vinflunina. No entanto, Vinflunina (substância ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com risco proarrítmico aumentado (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, antecedentes conhecidos de prolongamento do intervalo QT, hipocalemia). Não é recomendado o uso concomitante de dois ou mais fármacos que prolongam o intervalo QT/QTc.

Recomenda-se atenção especial quando a vinflunina é administrada a pacientes com história prévia de enfarte/isquemia do miocárdio ou de angina de peito. Os episódios isquêmicos cardíacos podem ocorrer, especialmente em pacientes que têm doença cardíaca subjacente.

Assim, os pacientes que recebem Vinflunina (substância ativa) devem ser cautelosamente monitorados, por médicos, no que respeita à ocorrência de eventos cardíacos. Deve-se ter cuidado com pacientes com antecedentes de doença cardíaca e o benefício/risco deve ser cuidadosamente avaliado regularmente. Deve ser considerada a descontinuação de Vinflunina (substância ativa) nos pacientes que desenvolvem isquemia cardíaca.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES)

Foram observados casos de PRES após administração de vinflunina.

Os sintomas clínicos típicos são, em vários graus: neurológicos (cefaleias, confusão, convulsões, afeções visuais), sistêmicas (hipertensão) e gastrointestinais (náuseas, vômitos).

Os sinais radiológicos são alterações patológicas na massa branca na região posterior do cérebro. A pressão arterial deve ser controlada em pacientes que desenvolvam sintomas de PRES. Recomendase a imagiologia cerebral para confirmar o diagnóstico.

As características clínicas e radiológicas normalmente resolvem rapidamente sem sequelas após a descontinuação do tratamento.

Deve ser considerada a descontinuação da vinflunina em pacientes que desenvolvam sinais neurológicos de PRES.

Hiponatremia

Foi observada hiponatremia grave, incluindo casos devido à síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético (SSIHAD), com a utilização de vinflunina. Assim, é recomendada a monitorização regular dos níveis séricos de sódio durante o tratamento com vinflunina.

Comprometimento hepático

A dose recomendada deve ser reduzida nos pacientes com comprometimento hepático de nível 2 ou 3.

Comprometimento renal

A dose recomendada deve ser reduzida nos pacientes com comprometimento renal moderado ou grave.

Pacientes idosos (? 75 anos)

A dose recomendada deve ser reduzida em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Interação

A utilização concomitante de inibidores potentes ou indutores potentes do CYP3A4 com vinflunina deve ser evitada.

Administração

A administração de Vinflunina (substância ativa) por via intratecal pode ser fatal. Quando perfundida através de uma veia periférica, a vinflunina pode induzir irritação venosa de Grau 1 (22% dos pacientes, 14,1% dos ciclos), Grau 2 (11,0% dos pacientes, 6,8% dos ciclos) ou Grau 3 (0,8% dos pacientes, 0,2% dos ciclos). Todos os casos resolveram rapidamente sem descontinuação do tratamento.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Contracepção em homens e mulheres

Os homens e as mulheres com potencial reprodutivo devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a última administração de vinflunina.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de vinflunina em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e teratogenicidade. Com base nos resultados dos estudos em animais e na ação farmacológica do medicamento, existe um risco potencial de anomalias embrionárias e fetais.

Assim, a vinflunina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja estritamente necessário. Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, a paciente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser cuidadosamente monitorada. Recomenda-se igualmente aconselhamento genético para as pacientes que desejam ter filhos após a terapêutica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Deve-se procurar aconselhamento acerca da conservação de esperma antes do tratamento uma vez que há possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapêutica com vinflunina.

Amamentação

Desconhece-se se a vinflunina ou os metabólitos são excretados no leite materno. Devido aos possíveis efeitos muito prejudiciais nas crianças, é contra-indicada a amamentação durante o tratamento com vinflunina.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Vinflunina (substância ativa) pode causar reações adversas tais como fadiga (muito frequente) e tonturas (frequentes) que pode levar a uma insuficiência ligeira ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se experimentarem qualquer reação adversa com um potencial impacto na capacidade de realizar essas atividades.

Reações Adversas do Javlor

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento notificadas nos dois ensaios de fase II e em um de fase III em pacientes com carcinoma de células de transição do urotélio (450 pacientes tratados com vinflunina) foram doenças hematológicas, principalmente neutropenia, anemia; doenças gastrointestinais, especialmente constipação, anorexia, náusea, estomatite/mucosite, vômitos, dor abdominal e diarréia; e perturbações gerais tais como astenia/fadiga.

As reações adversas estão listadas abaixo pela Classificação de Sistema Órgão, pela frequência e grau de gravidade (NCI CTC, versão 2.0).

A frequência das reações adversas é definida usando a seguinte convenção:

• Muito frequentes (gt; 1/10);
• Frequentes (gt; 1/100, lt; 1/10);
• Pouco frequentes (gt; 1/1.000, lt; 1/100).

Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4: Reações adversas observadas em pacientes com carcinoma de células de transição do urotélio tratados com vinflunina

^a Reações Adversas reportadas de experiências pós-comercialização.
^b Frequencia calculada com base de estudos clínicos não-TCCU (Tumores de Célula de Transição do Trato Urinário).

Reações adversas em todas as indicações

As reações adversas que ocorreram em pacientes com carcinoma de células de transição do urotélio e em pacientes com outra doença potencialmente grave, diferente da indicada, ou reações adversas que são um efeito da classe dos alcalóides da vinca, são descritas embaixo:

Doenças do sangue e do sistema linfático

A neutropenia de Grau 3/4 foi observada em 43,8% dos pacientes. A anemia grave e a trombocitopenia foram menos frequentes (respectivamente 8,8 e 3,1%). A neutropenia febril definida como CAN lt; 1.000/mm³ e febre gt; 38,5°C de origem desconhecida sem infecção documentada clínica e microbiologicamente (NCI CTC versão 2.0) foi observado em 5,2% dos pacientes. A infecção com neutropenia de Grau 3/4 foi observada em 2,8% dos pacientes.

Um total de 8 pacientes (0,6 % da população tratada) morreu de infecção como uma complicação que ocorreu durante a neutropenia.

Doenças gastrointestinais

A constipação é um efeito da classe dos alcalóides da vinca: 11,8% dos pacientes sofreram constipação grave durante o tratamento com vinflunina. O ileus de Grau 3/4 notificado em 1,9% dos pacientes era reversível quando controlado por cuidados médicos. A constipação é controlada por cuidados médicos.

Doenças do sistema nervoso

A neuropatia sensorial periférica é um efeito da classe dos alcalóides da vinca. O Grau 3 foi vivenciado por 0,6% pacientes. Todos resolveram durante o estudo.

Casos raros de Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível foram reportados.

Doenças cardiovasculares

Os efeitos cardíacos são um efeito conhecido da classe dos alcalóides da vinca. O enfarte ou a isquémia do miocárdio foram vivenciados por 0,5% dos pacientes e a maioria deles tinha fatores pré- existentes de doença ou de risco cardiovascular. Um paciente morreu após um enfarte do miocárdio e outro devido a uma parada cardiorespiratória.

Foram observados alguns casos de prolongamento do intervalo QT após a administração de vinflunina.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

A dispnéia ocorreu em 3,2% dos pacientes, mas foi raramente grave (Grau 3/4: 1,2%). Foi notificado broncospasmo num paciente tratado com vinflunina para outra patologia que não a indicada.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Javlor

Os estudos in vitro mostraram que a vinflunina não teve, nem efeitos indutivos na atividade no CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 nem efeitos de inibição no CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e no CYP3A4.

Estudos in vitro mostraram que a vinflunina é um PGP-substrato tal como os outros alcalóides de vinca, mas com uma menor afinidade. Assim, deve ser pouco provável o risco de interações clinicamente significativas.

Não foi observada nenhuma interação farmacocinética em pacientes quando a vinflunina foi combinada tanto com cisplatina, carboplatina, capecitabina ou com gemcitabina.

Não foram observadas interações farmacocinéticas em pacientes quando a vinflunina foi combinada com doxorubicina. No entanto, devido a um risco aumentado de toxicidade hematológica, deve-se ter cuidado quando esta combinação é utilizada.

Um estudo de fase I para avaliar o efeito do tratamento com cetoconazol (um inibidor potente do CYP3A) na farmacocinética da vinflunina indicou que a co-administração do cetoconazol (400mg por via oral uma vez por dia durante 8 dias) resultou num aumento de 30% e de 50% nas exposições sanguíneas à vinflunina e ao seu metabólito 4-o-diacetilvinflunina (DVFL), respectivamente.

Consequentemente, a utilização concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o ritonavir, o cetoconazol, o itraconazol e sumo de toranja) ou de indutores (tais como a rifampicina e Hypericum perforatum (Erva de São João)) com a vinflunina deve ser evitada uma vez que podem aumentar ou diminuir as concentrações de vinflunina e de DVFL.

Deve ser evitado o uso concomitante de vinflunina com outros fármacos que prolongam o intervalo QT/QTc.

Foi observada uma interação farmacocinética entre a vinflunina e a doxorrubicina lipossômica peguilada, resultando em um aumento aparente de 15% a 30% na exposição à vinflunina e uma diminuição aparente de 2 a 3 vezes da AUC da doxorrubicina, enquanto que as concentrações do metabólito doxorrubicinol não foram afetadas.

De acordo com um estudo in vitro, estas alterações podem estar relacionadas a uma adsorção da vinflunina aos lipossomas e a uma modificação da distribuição sanguínea de ambos os compostos.

Consequentemente, deve-se ter cuidado quando se utiliza este tipo de combinação.

Foi sugerida por um estudo in vitro (inibição ligeira do metabolismo da vinflunina) uma possível interação com paclitaxel e docetaxel (substratos CYP3). Ainda não foi realizado nenhum estudo clínico específico da vinflunina em combinação com estes compostos.

O uso concomitante dos opióides pode aumentar o risco de constipação.

Ação da Substância Javlor

Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de distribuição por imagiologia após administração de vinflunina radioativa em ratos, ilustraram que os níveis de composto nos pulmões, nos rins, no fígado, nas glândulas salivares e endócrinas, e no trato gastrointestinal eram rapidamente mais elevados do que aqueles no sangue.

Os dados pré-clínicos revelaram neutropenia moderada a grave e anemia ligeira, em todas as espécies testadas, com toxicidade hepática nos cães e nos ratos (caracterizada por aumentos das transaminases hepáticas dose-dependentes e alterações hepatocelulares/necrose hepática em doses elevadas).

Estes efeitos tóxicos eram dose-dependentes, e completa ou parcialmente reversíveis após um período de recuperação de 1 mês. A vinflunina não induziu a neuropatia periférica em animais.

A vinflunina mostrou ser clastogênica (induz a ruptura dos cromossomas) no teste dos micronúcleos in vivo no rato assim como mutagênica e clastogênica no ensaio do linfoma no camundongo (sem ativação metabólica).

Não foi estudado o potencial carcinogênico da vinflunina.

Nos estudos de reprodução, a vinflunina pareceu ser embrioletal e teratogênica nos coelhos e teratogênica nos ratos. Durante o estudo de desenvolvimento pré e pós-natal no rato, a vinflunina induziu malformações no útero e na vagina em 2 fêmeas, afetou adversamente o acasalamento e/ou a implantação do óvulo e diminuiu marcadamente o número de concepti.

Eficácia e Segurança Clínicas

Um ensaio de fase III e dois de fase II suportam a utilização de Vinflunina (substância ativa) no tratamento do carcinoma avançado ou metastático de células de transição do urotélio como tratamento de segunda-linha após a falha prévia de um regime contendo cisplatina.

Nos dois ensaios clínicos de fase II de braço único, abertos multicêntricos, um total de 202 pacientes foram tratados com vinflunina.

No ensaio clínico de fase III controlado aberto multicêntrico, 253 pacientes foram randomizados para o braço de tratamento com vinflunina + BSC (best supportative care) e 117 pacientes para o braço de BSC. A sobrevida global mediana na população com intenção de tratar (ITT) era 6,9 meses (vinflunina + BSC) versus 4,6 meses (BSC), mas a diferença não alcançou significância estatística; taxa de risco de 0,88 (95% IC 0,69; 1,12). No entanto, foi observado um efeito estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão. A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana foi de 3,0 meses (vinflunina + BSC) versus 1,5 meses (BSC) (p=0,0012).

Adicionalmente, uma análise multivariada pré-especificada feita na população ITT demonstrou que a vinflunina teve um efeito de tratamento estatisticamente significativo (p=0,036) na sobrevida total quando foram tomados em consideração fatores de prognósticos (PS, envolvimento visceral, fosfatase alcalina, hemoglobina, irradiação pélvica); taxa de risco de 0,77 (95% IC 0,61; 0,98). Foi também observada uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida global (p=0,040) na população elegível (que excluiu 13 pacientes com violações de protocolo clinicamente relevantes na linha de base que não eram elegíveis para tratamento); taxa de risco de 0,78 (95% IC 0,61; 0,99).

Esta 3 é considerada a população mais relevante para a análise da eficácia, uma vez que reflete de uma forma mais rigorosa a população com intenção de tratar.

A eficácia foi demonstrada nos pacientes com ou sem utilização prévia de cisplatina.

Na população elegível, a análise de sub-grupo de acordo com a utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida global (OS) mostrou um HR (95% IC) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de OS dos subgrupos de pacientes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] e um HR (95% IC) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174], respectivamente.

Na análise do subgrupo de utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida livre de progressão (PFS) os resultados foram: HR (95% IC) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de PFS dos subgrupos de pacientes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0,0111] e um HR (95% IC) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016], respectivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vinflunina (substância ativa) em todos os subgrupos da população pediátrica. Não foram estudadas a eficácia e a segurança da vinflunina nos pacientes com performance status gt; 2.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Agentes antineoplásicos, Alcalóides de Vinca e análogos.

Código ATC:

L01CA05.

Mecanismo de Ação

A vinflunina liga-se à tubulina no sítio de ligação da vinca, ou perto dele inibindo a sua polimerização em microtúbulos, resultando na supressão do treadmilling, a quebra da dinâmica dos microtúbulos, suspensão da mitose e apoptose. In vivo a vinflunina apresenta uma atividade antitumoral significativa contra um largo espectro de xenoenxertos humanos em camundongos, tanto em termos do prolongamento da sobrevida como da inibição do crescimento tumoral.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da vinflunina é linear no intervalo de doses administradas (de 30mg/m² a 400mg/m² ) em pacientes com câncer.

A exposição sanguínea à vinflunina (AUC) correlaciona-se significativamente com a gravidade da leucopenia, da neutropenia e da fadiga.

Distribuição

A vinflunina liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (67,2±1,1%) com uma relação entre o plasma e as concentrações de sangue total de 0,80±0,12. A ligação às proteínas envolve principalmente lipoproteínas de elevada densidade e a albumina sérica é não-saturável no intervalo de concentrações da vinflunina observadas nos pacientes. A ligação à alfa-1 glicoproteína ácida e às plaquetas é negligenciável (lt;5%).

O volume terminal da distribuição é grande, 2422±676 litros (aproximadamente 35 l/kg) sugerindo uma distribuição extensiva aos tecidos.

Biotransformação

Todos os metabólitos identificados são formados pela isoenzima do citocromo CYP3A4, à exceção da 4-o-diacetilvinflunina (DVFL), o único metabólito ativo e principal metabólito no sangue que é formado por esterases múltiplas.

Eliminação

A vinflunina é eliminada após um declínio multi-exponencial da concentração com uma meia-vida terminal (t1/2) perto de 40h. A DVFL é formada lentamente e eliminada mais lentamente do que a vinflunina (t_1/2 de aproximadamente 120h).

A excreção da vinflunina e dos seus metabólitos ocorre através das fezes (2/3) e da urina (1/3).

Numa análise farmacocinética populacional em 372 pacientes (656 perfis farmacocinéticos), a depuração total do sangue foi de 40 l/h com baixa variabilidade inter e intra-individual (25% e 8%, respectivamente, expressos na forma de coeficiente de variação).

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento hepático

Não foi observada qualquer modificação da farmacocinética da vinflunina e da DVFL nos 25 pacientes que apresentam vários graus de comprometimento hepático, em comparação com os pacientes com a função hepática normal. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (ausência de relação entre a depuração da vinflunina e os marcadores biológicos de comprometimento hepático). No entanto, são recomendados ajustes da dose nos pacientes com comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Foi realizado um estudo de fase I de farmacocinética em 2 grupos de pacientes com comprometimento renal classificado de acordo com os valores calculados de depuração da creatinina (CrCl): grupo 1 (n= 13 pacientes) com comprometimento moderado (40mL/min ? CrCl ? 60mL/min) e grupo 2 (n= 13 pacientes) com comprometimento grave (20mL/min ? CrCl ? 40mL/min). Os resultados farmacocinéticos deste estudo indicaram uma redução da depuração da vinflunina quando a CrCl diminui. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (56 pacientes com CrCl entre 20mL/min e 60mL/min), mostrando que a depuração da vinflunina é influenciada pelo valor da depuração da creatinina (fórmula de Cockcroft e de Gault). São recomendados ajustes da dose nos pacientes com comprometimento renal moderado e grave.

Idosos (? 75 anos)

Foi realizado um estudo de farmacocinética de fase I da vinflunina em pacientes idosos (n=46).

As doses de vinflunina foram ajustadas de acordo com 3 grupos de idades como demonstrado abaixo:

A depuração da vinflunina foi significativamente menor em pacientes gt; 80 anos de idade, em comparação com o grupo controle de pacientes mais jovens lt; 70 anos.

A farmacocinética da vinflunina não foi alterada nos pacientes com 70 lt; idade lt; 75 anos e com 75 lt; idade lt; 80 anos.

Com base em dados de farmacocinética e de segurança, as reduções de dose são recomendadas nos grupos mais idosos: 75 lt; idade lt; 80 anos; e idade ? 80 anos.

Para os ciclos seguintes a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade (ver secção 4.2).

Outros

De acordo com a análise farmacocinética populacional, nem o gênero nem o performance status (escala de ECOG) tiveram um impacto na depuração da vinflunina que é diretamente proporcional à área de superfície corporal.