Bula do Saphris

O Saphris está indicado no tratamento da esquizofrenia e dos episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I.

A esquizofrenia é uma doença com sintomas tais como ouvir, ver ou sentir coisas que não estão presentes, ter crenças erradas, desconfianças incomuns, se tornar voltado para si mesmo, apresentar comportamento ou fala incoerentes e redução da amplitude das respostas emocionais.

As pessoas com essa doença podem também se sentir deprimidas, ansiosas, culpadas ou tensas.

Os episódios de mania associados com o transtorno bipolar do tipo I são uma condição com sintomas tais como sensação de ‘elevação’ do animo, de ter energia em excesso, necessitar de muito menos sono do que o habitual, falar rapidamente, com muitas ideias ao mesmo tempo e algumas vezes com irritabilidade intensa.

Como Saphris Funciona?

O Saphris é um medicamento antipsicótico que age no sistema nervoso central e cuja ação se inicia dentro de meia até uma hora e meia após a colocação do comprimido embaixo da língua.

Contraindicação do Saphris

Não use o Saphris se for alérgico (hipersensível) à asenapina ou a quaisquer dos componentes da fórmula do produto.

Como usar o Saphris

O Saphris deve ser sempre tomado conforme as instruções de seu médico ou farmacêutico.

Contate o seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas. A dose usual do Saphris é de 1 comprimido de 5 ou 10 mg duas vezes ao dia.

Retire o comprimido do blíster apenas imediatamente antes do uso. Manuseie com as mãos secas. Não aperte o comprimido contra o blíster. Não corte ou rasgue a embalagem. Puxe para trás a aba colorida (Figura 1). Retire cuidadosamente o comprimido da embalagem (Figura 2). Não quebre o comprimido.

Coloque-o embaixo da língua para garantir uma melhor absorção e espere até que o comprimido dissolva completamente (Figura 3). O comprimido dissolve na saliva dentro de segundos. Não engula ou mastigue o comprimido. Não beba nem coma durante 10 minutos após usar o comprimido.

Se você interromper o tratamento com o Saphris, os efeitos do medicamento serão perdidos.

Não interrompa o tratamento com o Saphris, a menos que essa seja a orientação do seu médico, pois os seus sintomas podem reaparecer.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso desse medicamento contate o seu médico ou o farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Saphris?

Se você esquecer de tomar o Saphris não tome uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Se perder uma dose, tome a próxima no horário habitual. Se você esquecer de tomar duas ou mais doses, contate o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Saphris

Recomenda-se cuidado especial com o Saphris nas seguintes condições:

• O Saphris não foi estudado em pacientes idosos com demência. Entretanto, esses pacientes, quando tratados com outros medicamentos semelhantes, podem apresentar um aumento do risco de derrame ou morte. O Saphris não é aprovado para o tratamento de pacientes idosos com demência e não é recomendado para uso por este grupo particular de pacientes;
• Nas fases iniciais do tratamento algumas pessoas podem desmaiar, especialmente ao levantar quando estão sentadas ou deitadas. Isso é mais provável de acontecer se você for idoso. Isso geralmente desaparece espontaneamente, mas se persistir consulte o seu médico.

Converse com seu médico imediatamente se você tiver:

• Movimentos rítmicos involuntários da língua, boca ou face. A interrupção do Saphris pode ser necessária;
• Febre, rigidez muscular grave, sudorese ou um nível de consciência diminuído (sintomas de uma condição chamada “síndrome neuroléptica maligna”). Pode ser necessário um tratamento médico imediato.

Confira com o seu médico ou com o farmacêutico antes de tomar o Saphris:

• Se foi diagnosticado com uma condição cujos sintomas incluem alta temperatura corporal e rigidez dos músculos (também conhecida como síndrome neuroléptica maligna);
• Se apresentou movimentos anormais da língua ou da face (discinesia tardia).

Você deve estar ciente de que as duas condições citadas anteriormente podem ser causadas por esse tipo de medicamento.

• Se tem uma doença do coração ou faz tratamento para doença do coração que o torna propenso a apresentar pressão sanguínea baixa;
• Se é diabético ou apresenta tendência a ser diabético;
• Se tem epilepsia (convulsões);
• Se apresenta qualquer dificuldade para engolir (disfagia);
• Se tem problemas graves da função do fígado.

  (Se você tiver estes problemas, você não deve tomar o Saphris)

  ;

• Se apresenta dificuldade para controlar a temperatura central do corpo;
• Se tem pensamentos suicidas;
• Se apresenta nível aumentado do hormônio prolactina no sangue (hiperprolactinemia);
• Se tem reações alérgicas como inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta, dificuldade para respirar, sensação de tontura e erupção cutânea.

Informe ao seu médico se você apresentar alguma dessas condições, pois ele poderá ajustar a dose do Saphris ou monitorar o seu estado clínico por algum tempo. Também contate o seu médico se alguma dessas condições aparecer ou piorar enquanto estiver tomando o Saphris.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Saphris

Assim como qualquer medicamento, o Saphris pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Reação adversa muito comum (ocorre em mais de 1 usuário em cada 10):

• Sonolência.

Reações adversas comuns (ocorrem em 1 a 10 usuários em cada 100):

• Ganho de peso;
• Aumento do apetite;
•  “Preguiça”;
• Inquietação;
• Movimentos lentos e tremores;
• Contrações musculares lentas ou mantidas;
• Tontura;
• Alteração no paladar;
• Contrações musculares involuntárias;
• Sensação de dormência na língua ou boca;
• Fadiga;
• Aumento no nível de proteínas do fígado.

Reações adversas incomuns (ocorrem em 1 a 10 usuários em cada 1.000):

• Episódios de fadiga;
• Convulsão;
• Movimentos musculares anormais (uma coleção de sintomas conhecidos como sintomas extrapiramidais [SEP] que podem incluir um ou mais dos seguintes: movimentos musculares anormais da língua ou mandíbula, contrações musculares lentas ou sustentadas, espasmos musculares, tremores, movimentos anormais dos olhos, contrações musculares involuntárias, movimentos lentos ou inquietação);
• Problemas de fala;
• Batimentos rápidos ou anormalmente lentos do coração;
• Bloqueio cardíaco médio;
• Pressão sanguínea baixa ao se levantar;
• Formigamento da língua ou na boca;
• Língua inchada ou dolorida;
• Dificuldade para engolir.

Reações adversas raras (ocorrem em 1 a 10 usuários em cada 10.000):

• Síndrome neuroléptica maligna (confusão, perda ou redução da consciência, febre alta e rigidez muscular grave);
• Dificuldade de focar com os olhos.

Reações adversas com frequência desconhecida:

• Reações alérgicas como inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta e dificuldade para respirar;
• Úlceras na boca e dor na boca;
• Aumento da saliva (baba);
• Ansiedade.

Se alguma dessas reações adversas se tornar grave, ou se você notar qualquer efeito indesejável que não esteja mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Saphris

Gravidez e lactação:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Não tome o Saphris se estiver grávida, a menos que o seu médico tenha recomendado o uso desse medicamento. Se você estiver tomando o Saphris e ficar grávida, ou se pretender engravidar, pergunte imediatamente ao seu médico se você pode continuar o tratamento com o Saphris.

Os seguintes sintomas podem ocorrer em bebês recém-nascidos, de mães que usaram antipsicóticos no último trimestre (últimos três meses de gravidez): tremor, rigidez muscular e/ou fraqueza, sonolência, agitação, problemas de respiração e dificuldade de alimentação. Se seu bebê desenvolver qualquer um destes sintomas você pode precisar contatar o seu médico. Não amamente durante o tratamento com o Saphris.

Crianças e adolescentes:

O uso do Saphris por indivíduos com idade abaixo de 18 anos não é recomendado pela falta de informações sobre sua segurança e eficácia neste grupo de idade.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas:

O Saphris pode afetar o seu estado de alerta ou a sua concentração. Certifique-se que estas habilidades não estão afetadas antes de dirigir ou operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Saphris

Cada comprimido sublingual de 5 mg contém:

Asenapina 5 mg*.

*Correspondente a 7,03 mg de maleato de asenapina.

Cada comprimido sublingual de 10 mg contém:

Asenapina 10 mg**.

**Correspondente a 14,06 mg de maleato de asenapina.

Excipientes:

gelatina e manitol.

Superdosagem do Saphris

Se você tomar um número excessivo de comprimidos do Saphris contate um médico imediatamente, pois pode ocorrer agitação e confusão mental.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Saphris

Considerando os efeitos primários da asenapina sobre o sistema nervoso central, recomenda-se cautela quando o produto é administrado em combinação com outros fármacos de ação central. Os pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento com o Maleato de Asenapina (substância ativa).

Potencial para outros medicamentos afetarem o Maleato de Asenapina (substância ativa)

A asenapina é eliminada principalmente por glicuronidação direta pela UGT1A4 e metabolismo oxidativo pelas isoenzimas do sistema citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Foram estudados os efeitos potenciais dos inibidores e um indutor de várias dessas vias enzimáticas sobre a farmacocinética da asenapina especificamente fluvoxamina (inibidor da CYP1A2), paroxetina (inibidor CYP2D6), imipramina (inibidor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibidor CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (indutor CYP3A4/1A2) e valproato (inibidor UGT). Exceto para a fluvoxamina, nenhuma das interações resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética da asenapina. Durante a administração combinada com uma dose única de 5 mg de asenapina, fluvoxamina 25 mg 2x/dia resultou num aumento de 29% na AUC da asenapina. Seria esperado que a dose terapêutica total de fluvoxamina produzisse um aumento ainda maior nas concentrações plasmáticas de asenapina. Portanto, a co-administração de asenapina e fluvoxamina deve ser abordada com cautela.

Potencial para o Maleato de Asenapina (substância ativa) afetar outros medicamentos

Devido ao seu antagonismo alfa1-adrenérgico, com potencial para induzir hipotensão ortostática, o Maleato de Asenapina (substância ativa) pode aumentar os efeitos de alguns agentes anti-hipertensivos.

Estudos in vitro indicam que a asenapina pode inibir fracamente a CYP2D6. Estudos clínicos de interação medicamentosa que investigaram os efeitos de inibição da CYP2D6 pela asenapina demonstraram os seguintes resultados

Após a administração concomitante do dextrometorfano e da asenapina a voluntários saudáveis, foi medida a proporção de dextrorfano/dextrometorfano (DX/DM) como marcador da atividade CYP2D6. Indicativo de inibição da CYP2D6, o tratamento com a asenapina na dose de 5 mg 2x/dia resultou em uma diminuição fracionada na proporção DX/DM para 0,43. No mesmo estudo, o tratamento com a paroxetina na dose de 20 mg/dia diminuiu a proporção DX/DM para 0,032.

Em um estudo separado, a administração concomitante de dose única de 75 mg de imipramina com uma dose única de 5 mg da asenapina não afetou as concentrações plasmáticas do metabólito desipramina (um substrato da CYP2D6).

A administração concomitante de uma dose única de 20 mg da paroxetina (um substrato e inibidor da CYP2D6) durante o tratamento com 5 mg 2x/dia da asenapina a 15 voluntários saudáveis do sexo masculino resultou em um aumento de quase duas vezes na exposição à paroxetina.

In vivo, a asenapina parece ser, no máximo, uma inibidora fraca da enzima CYP2D6. Porém, a asenapina pode aumentar os efeitos inibidores da paroxetina sobre seu próprio metabolismo. Portanto, o Maleato de Asenapina (substância ativa) deve ser administrado com cautela em associação a drogas que sejam ao mesmo tempo substratos e inibidoras da enzima CYP2D6.

Interação Alimentícia do Saphris

Os pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento com o Maleato de Asenapina (substância ativa).

Ação da Substância Saphris

Resultados de eficácia

Eficácia Clínica na Esquizofrenia

A eficácia clínica da asenapina no tratamento da esquizofrenia aguda foi avaliada em três estudos de doses-fixas e um de dose-flexível, todos de curto prazo (6 semanas), randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo e substância ativa, em pacientes com critérios diagnósticos para esquizofrenia conforme o DSM IV e que apresentavam exacerbação aguda da doença (veja abaixo). Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se tivessem respondido anteriormente a um medicamento antipsicótico diferente da clozapina. Portanto, não há dados nesses estudos de pacientes sem história de tratamento. Além disso, em três dos estudos, os pacientes não eram elegíveis se tivessem usado a clozapina no prazo de 12 semanas antes do recrutamento.

Em dois dos estudos a asenapina demonstrou ter eficácia superior ao placebo na medida de eficácia primária. A principal escala de avaliação de eficácia utilizada nos estudos foi a Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale), que avalia os sintomas de esquizofrenia. As medidas de eficácia secundária incluíram as subescalas da PANSS (subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS), as subescalas da PANSS baseadas na análise dos fatores de Marder e as escalas de Impressão Clínica Global (CGI – Clinical Global Impression). No terceiro estudo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida de eficácia primária apesar do controle ativo ter sido superior ao placebo. No quarto estudo, nem a asenapina nem o controle ativo foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária.

Em um estudo de 6 semanas (n = 174), que comparou a asenapina (5 mg, 2x/dia) e a risperidona (3 mg, 2x/dia) ao placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas pontuações de psicopatologia geral da PANSS, nas pontuações dos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S (CGI-S = Clinical Global Improvement – Severity). As estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,37 [-19,47, -9,27] para a asenapina 5 mg 2x/dia, e -4,64 [-9,64, -0,35] para o placebo.

Em um outro estudo de 6 semanas (n = 448), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e o haloperidol (4 mg 2x/dia) com o placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS, nos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S. A asenapina 10 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS (MMRM), na subescala positiva da PANSS, no fator positivo de Marder da PANSS e na CGI-S. As estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -16,22 [-19,48, -12,97] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -14,86 [-18,17, -11,54] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -10,74 [-13,82, -7,67] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 386), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e a olanzapina (15 mg 1x/dia) com o placebo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida primária de eficácia (alteração na pontuação total da PANSS em relação ao início). O controle ativo foi, entretanto, superior ao placebo. Portanto, o estudo foi considerado negativo. As estimativas por ponto [IC 95%] para a alteração dos valores iniciais até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,51 [-17,64, -11,39] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -13,44 [-16,64, -10,23] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -11,14 [-14,36, -7,92] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 259), que comparou doses flexíveis da asenapina (5 a 10 mg 2x/dia) e da olanzapina (10 a 20 mg 1x/dia) com o placebo, nem a asenapina nem o controle ativo (olanzapina) foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária, a alteração da pontuação total da PANSS em relação ao início. Este estudo foi, portanto, considerado como falho.

A manutenção da eficácia foi demonstrada em um estudo3 de prevenção de recaídas. O estudo de prevenção de recaídas foi multinacional e multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da asenapina de administração sublingual (5 ou 10 mg 2x/dia) em relação ao placebo na prevenção de recaídas em pacientes com esquizofrenia previamente estáveis. Um total de 700 pacientes participou do tratamento na fase aberta com a asenapina por até 26 semanas. Desses, um total de 386 pacientes preencheram os critérios de estabilização com a asenapina e foram randomizados para tratamento na fase duplo-cega, controlada por placebo, de 26 semanas. A asenapina foi estatisticamente mais eficaz que o placebo na prevenção de recaídas, como medido pela medida de eficácia primária do estudo, as curvas de Kaplan-Meier. Ao final de 26 semanas, 47% dos pacientes tratados com o placebo recaíram em comparação com apenas 12% dos pacientes tratados com a asenapina (p lt; 0,0001). Neste estudo, aproximadamente 80% dos pacientes foram mantidos com a dose de 10 mg 2x/dia.

Eficácia Clínica no Transtorno Bipolar Tipo I

Foram realizados dois estudos clínicos4,5, desenhados de forma semelhante, ambos com 3 semanas, randomizados, duplo-cegos, em monoterapia, controlados por substância ativa (olanzapina) e placebo, que envolveram 489 e 488 pacientes, respectivamente, com episódios agudos de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos. Nestes estudos, a asenapina, demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos ao final de 3 semanas na medida de eficácia primária, a mudança na pontuação total na Escala de Young de Avaliação da Mania (YMRS = Young-Mania Rating Scale). As estimativas por ponto [IC 95%] em relação ao início, dados LOCF, foram de -11,5 [- 13, -10] para a asenapina versus -7,8 [-10, -5,6] para o placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] para a asenapina versus -5,5 [-7,5, -3,5] para o placebo). Uma diferença estatisticamente significativa entre a asenapina e o placebo já foi observada a partir do 2o dia. Além disso, a manutenção deste efeito clínico foi demonstrada em um estudo clínico de extensão de 9 semanas de duração.

Em um outro estudo6 de 12 semanas de duração, controlado por placebo, avaliou-se a eficácia do tratamento adjuntivo com a asenapina em 326 pacientes com episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos, que eram parcialmente nãoresponsivos ao tratamento de monoterapia com o lítio ou com o valproato em níveis séricos terapêuticos e em tratamento por 2 semanas. Neste estudo, a asenapina ou o placebo como terapia adjuvante associados ao lítio ou ao valproato resultou em eficácia superior a monoterapia com lítio ou valproato na semana 3 (pontuação estimada [IC 95%] de mudança da base ao desfecho em YRMS, usados análise LOCF -10.3 [-11,9, -8,8] para a asenapina e -7,9 [- 9,4, -6,4] para o placebo na semana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] para a asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6] para o placebo na redução dos sintomas de mania.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Antipsicóticos.

Código ATC:

N05A H05.

Estrutura química:

Molécula tetracíclica.

Mecanismo de ação

Assim como para outros agentes eficazes no tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar, o mecanismo de ação da asenapina não é totalmente conhecido. Entretanto, com base no seu perfil de ligação a receptores, foi proposto que a eficácia da asenapina seja mediada pela combinação de uma atividade antagonista sobre os receptores D2 e 5-HT2A. A asenapina exibe uma afinidade elevada para os receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5- HT2C, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7, receptores de dopamina D2, D3, D4 e D1, receptores ?1 e ?2- adrenérgicos e receptores H1 da histamina, e afinidade moderada para receptores H2. Em ensaios in vitro, a asenapina atua como um antagonista destes receptores. A asenapina não tem afinidade considerável com os receptores muscarínicos colinérgicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas de pico dentro de 30 a 90 minutos. A biodisponibilidade absoluta da asenapina sublingual de 5 mg é de 35%. Quando a asenapina é deglutida, a biodisponibilidade absoluta é baixa (lt; 2% com a formulação de comprimido oral). A ingestão de água alguns minutos (2 ou 5) após a administração da asenapina resultou em uma diminuição (19% e 10%, respectivamente) na exposição à asenapina. Portanto, a ingestão de alimentos ou bebidas deve ser evitada por 10 minutos após a administração sublingual.

Distribuição

A asenapina é rapidamente distribuída e apresenta um grande volume de distribuição (aproximadamente 1700 L ou 20-25 L/Kg) o que indica uma extensa distribuição extravascular. A asenapina apresenta uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (95%), o que inclui a albumina e a alfa1-glicoproteína ácida.

Metabolismo

A asenapina é extensamente metabolizada. As principais vias metabólicas para a asenapina são a glicuronidação direta (mediada por UGT1A4), oxidação mediada pelo citocromo P450 (principalmente CYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4) e desmetilação. Em um estudo in vivo em humanos com a asenapina marcada radioativamente, a substância relacionada com a droga predominante no plasma foi o N+-glucoronídeo da asenapina; outras substâncias incluíram a N-desmetilasenapina, N-desmetil-N-carbomoilglucoronídeo da asenapina e asenapina inalterada em quantidades menores. A atividade do Maleato de Asenapina (substância ativa) se deve principalmente à droga mãe.

A asenapina é uma inibidora fraca da CYP2D6 e não causa indução das atividades da CYP1A2 ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos humanos. A administração concomitante da asenapina com conhecidos inibidores, indutores ou substratos dessas vias metabólicas foi avaliada em uma série de estudos de interações.

Eliminação

Maleato de Asenapina (substância ativa) é uma droga de depuração elevada, com depuração de 52 L/h após administração intravenosa. Em estudo de balanço de massas, a maior parte da radioatividade da dose foi recuperada na urina (cerca de 50%) e fezes (cerca de 40%), sendo que apenas uma pequena quantidade (5-16%) foi excretada sob a forma inalterada nas fezes. Após uma fase de distribuição inicial mais rápida, a meia-vida terminal da asenapina é de aproximadamente 24 h.

Linearidade/não-linearidade

O aumento da dose de 5 para 10 mg 2x/dia (um aumento de duas vezes) resulta em aumentos menores que os lineares (1,7 vezes), tanto na extensão da exposição quanto na concentração máxima. O aumento menor do que o proporcional na C_max e AUC (área sob a curva) com a dose pode estar atribuído a limitações da capacidade de absorção da mucosa oral após a administração sublingual.

Durante a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio é atingido em 3 dias. De modo geral, a farmacocinética da asenapina no estado de equilíbrio é semelhante àquela após dose única.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da asenapina foi semelhante nos indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), em comparação com indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7 vezes da exposição à asenapina.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética da asenapina após dose única de 5 mg foi semelhante entre os indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal e com função renal normal.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos com psicose, a exposição à asenapina foi em média 40% maior comparado com adultos.

Adolescentes

Para doses de 5 mg 2x/dia, em pacientes adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da asenapina é semelhante àquela observada em adultos. Em adolescentes, a dose de 10 mg 2x/dia não resultou em aumento da exposição à asenapina em comparação com 5 mg 2x/dia.

Diferenças quanto ao sexo

Em uma análise de farmacocinética da população, não foram encontradas influências relevantes do sexo sobre a farmacocinética da asenapina.

Raça

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da asenapina com relação à raça.

Tabagismo

Uma análise de farmacocinética da população indicou que o tabagismo, que é indutor da CYP1A2, não interfere na depuração da asenapina. Em um estudo específico, fumar concomitantemente à administração de uma dose única sublingual de 5 mg não afetou a farmacocinética da asenapina.

Dados pré-clínicos de segurança

Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, os dados não clínicos não evidenciaram riscos especiais para humanos. Estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães mostraram, principalmente, efeitos farmacológicos limitantes da dose, tais como sedação. Além disso, foram observados efeitos mediados pela prolactina sobre as glândulas mamárias e alterações no ciclo estral. Em cães, doses orais elevadas resultaram em hepatotoxicidade que não foi observada após administração intravenosa crônica. A asenapina apresenta alguma afinidade pelos tecidos contendo melanina, entretanto, quando testada in vitro, não apresentou fototoxicidade. Além disso, o exame histopatológico dos olhos de cães tratados cronicamente com asenapina não revelou qualquer sinal de toxicidade ocular, demonstrando a ausência de risco fototóxico.

A asenapina não foi genotóxica em uma bateria de testes. Em estudos de carcinogenicidade subcutânea em ratos e camundongos, não foram observados aumentos na incidência de tumores. Em estudos não clínicos foram observados efeitos apenas em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

A asenapina não causou danos à fertilidade em ratos e não foi teratogênica em ratos e coelhos. Foi encontrada embriotoxicidade em estudos de toxicologia da reprodução utilizando ratos e coelhos. A asenapina causou leve toxicidade materna e discreto atraso no desenvolvimento do esqueleto fetal. Após administração oral a coelhas prenhes durante o período de organogênese, a asenapina afetou adversamente o peso corporal com a dose mais elevada de 15 mg/kg, duas vezes ao dia. Nessa dose, o peso corporal fetal diminuiu. Quando a asenapina foi administrada por via intravenosa em coelhas prenhes, não foram observados sinais de embriotoxicidade.

Em ratos, foi observada embriotoxicidade (perda pós-implantação aumentada, peso fetal diminuído e atraso na ossificação) após administração oral ou intravenosa durante a organogênese ou durante toda a gestação. Foi observado aumento da mortalidade neonatal entre as crias de ratas tratadas durante a gestação e a lactação. Em um estudo de criação cruzada concluiu-se que as perdas peri e pós-natais induzidas pela asenapina são causadas mais pelas alterações dos filhotes do que pelo comportamento de amamentação alterado das mães.

Cuidados de Armazenamento do Saphris

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30^oC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características organolépticas

Saphris 5 mg:

Os comprimidos sublinguais do Saphris são redondos, de cor branca ou esbranquiçada, marcados em um dos lados com “5”.

Saphris 10 mg:

Os comprimidos sublinguais do Saphris são redondos, de cor branca ou esbranquiçada, marcados em um dos lados com “10”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Dizeres Legais do Saphris

MS 1.0171.0188

Farm. Resp.:

Cristina Matushima
CRF-SP no 35.496.

Registrado e importado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353
São Paulo – SP
CNPJ 03.560.974/0001-18
Brasil.

Fabricado por:

Catalent UK Swindon Zydis Limited
Swindon, Reino Unido.

Embalado por:

Organon (Ireland) Ltd.
Swords, Irlanda.

Comercializado por:

Lundbeck Brasil Ltda.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.