Bula do Dilena

Na deficiência estrogênica.
Tratamento dos sintomas do climatério, amenorréia, oligomenorréia e terapia de reposição hormonal (por exemplo, após ooforectomia).

Contraindicação do Dilena

Contra-indicado a pacientes grávidas ou com suspeita de gravidez.
Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de medroxiprogesterona ou a qualquer componente da fórmula.
Pacientes com sangramento vaginal de causa não-diagnosticada.
Pacientes com suspeita de neoplasia mamária ou neoplasia mamária comprovada.
Pacientes com disfunção hepática grave.
Pacientes com tromboflebite ativa ou história atual ou pregressa de distúrbios tromboembólicos ou cerebrovasculares.
Aborto retido.
Gravidez diagnosticada ou suspeita;
Lactação;
Disfunção ou doença hepática, desde que os resultados dos testes da função hepática não tenham retornado ao normal;
Tromboembolismo venoso confirmado;
Doença tromboembólica aguda ou diagnosticada recentemente;
Neoplasia estrógeno-dependente diagnosticada ou suspeita;
Antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
Aangramento genital anormal de causa indeterminada;
Porfiria;
Hipersensibilidade a qualquer dos componentes.

Como usar o Dilena

Deve-se utilizar a menor dose eficaz tanto para o início quanto para a continuação do tratamento dos sintomas da menopausa.

Os comprimidos devem ser tomados de acordo com a seqüência indicada no blíster, em ciclos de 21 dias seguidos por uma pausa de sete dias.

Precauções do Dilena

A terapia hormonal (TH) só deve ser usada para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa que impactem na qualidade de vida da mulher. Em todos os casos uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente, e a TH deve ser continuada enquanto os benefícios superarem os riscos.

Avaliação clínica / acompanhamento

Antes de iniciar ou reiniciar a TH deve-se avaliar cuidadosamente os antecedentes pessoal e familiar, além de realizar exames ginecológico e geral completos, considerando-se as contraindicações e advertências de uso do produto.

Durante o tratamento devem ser realizados check-ups periódicos cuja freqüência e natureza devem ser adaptadas às necessidades clínicas de cada paciente.

As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações mamárias que devem ser relatadas ao seu médico. Exames, incluindo mamografia, devem ser realizados de acordo com as práticas de investigação atualmente aceitas ou adaptadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.

Condições que necessitam monitoramento

Caso qualquer das seguintes condições tenha ocorrido anteriormente, esteja presente e/ou tenha sido agravada durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada.

Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer ou ser agravadas durante o tratamento com Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa):

• Leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;
• História de, ou presença de fatores de risco para distúrbios tromboembólicos;
• Fatores de risco para tumores estrógeno-dependentes, ex. câncer de mama em um parente próximo (1º grau);
• Hipertensão;
• Alterações hepáticas (ex. adenoma hepático).
• Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;
• Colelitíase;
• Enxaqueca ou cefaléia (grave);
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• História de hiperplasia endometrial;
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerose.

Razões para interrupção imediata do tratamento

O tratamento deve ser descontinuado caso a paciente desenvolva qualquer contra-indicação ao tratamento ou nas seguintes condições:

• Icterícia ou deterioração da função hepática;
• Aumento significativo da pressão arterial;
• Aparecimento de cefaléia semelhante à enxaqueca;
• Gravidez.

Hiperplasia endometrial

O risco de carcinoma e hiperplasia endometrial é aumentado quando são administrados estrogênios isolados por longos períodos. A adição de um progestagênio por pelo menos 12 dias por ciclo em mulheres não histerectomizadas reduz consideravelmente este risco.

Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento de privação e/ou spotting. Caso ocorram após certo período de tratamento, ou permaneçam após a descontinuação do mesmo, a razão deve ser investigada, o que pode incluir biópsia do endométrio para excluir malignidade endometrial.

Câncer de mama

De acordo com as evidências de um grande número de estudos epidemiológicos e de um estudo randomisado controlado com placebo, o Women’s Health Initiative (WHI), o risco global de câncer de mama aumenta com o aumento da duração do uso da TH em usuárias atuais ou recentes.

Para toda TH, um aumento no risco torna-se aparente dentro de poucos anos de uso e aumenta com a duração da administração, mas retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo cinco) após a interrupção do tratamento.

No estudo epidemiológico Million Women Study (MWS), o risco relativo de câncer de mama com estrogênios conjugados eqüinos (ECE) ou estradiol (E2) foi maior quando um progestagênio foi adicionado, tanto seqüencialmente quanto continuamente, sem considerar o tipo de progestagênio. Não houve evidências de diferença no risco entre as diferentes vias de administração.

No estudo WHI, o uso contínuo do produto contendo estrogênios conjugados eqüinos associados ao acetato de medroxiprogesterona foi relacionado com casos de câncer de mama invasivo maiores e diagnosticados em um estado mais avançado do que no grupo placebo.

A TH, especialmente a combinação de estrogênio e progestagênio, aumenta a densidade mamária, o que pode dificultar o diagnóstico radiológico do câncer de mama.

Tromboembolismo venoso

A TH com estrogênio isolado ou com a associação estrogênio/progestagênio está relacionada com um aumento no risco relativo para o desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Em um estudo randomisado e em estudos epidemiológicos observou-se um risco 2 – 3 vezes maior em usuárias se comparadas com as não usuárias. Estima-se que em mulheres não usuárias de TH com idade entre 50 – 59 anos, 3 em cada 1000 e em mulheres com idade entre 60 – 69 anos, 8 em cada 1000 terão diagnóstico de TEV durante um período de acompanhamento de 5 anos. Em usuárias de TH com idade entre 50 – 59 anos, o risco de TEV aumenta de 2 a 6 vezes (melhor estimativa 4) e em mulheres com idade entre 60 – 69 anos aumenta de 5 a 15 vezes (melhor estimativa 9) para cada 1000 mulheres. A probabilidade de TEV é maior durante o primeiro ano de uso da TH.

Os principais fatores de risco para TEV incluem história pessoal ou familiar, obesidade (índice de massa corpórea gt; 30 kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não existe consenso sobre o papel das veias varicosas no TEV.

Pacientes com história de TEV ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TEV. A TH pode aumentar este risco. História pessoal ou familiar de tromboembolismo ou aborto espontâneo recorrente deve ser investigado a fim de excluir uma predisposição trombofílica.

Até que uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos seja realizada ou que o tratamento com anticoagulante seja iniciado, o uso da TH nestas pacientes deve ser visto como contra-indicado. Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem consideração cuidadosa do risco-benefício do uso da TH.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado no caso de imobilização prolongada, trauma ou cirurgia de grande porte. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, deve ser dada atenção às medidas profiláticas para prevenir o TEV pós-cirúrgico. Se possível, a TH deve ser descontinuada, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada com um aumento do risco de TEV ou durante períodos de imobilização. O tratamento não deve ser reiniciado enquanto a paciente não estiver completamente recuperada.

Caso ocorra TEV após o início da terapia, Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) deve ser descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente caso percebam potenciais sintomas tromboembólicos (ex. edema doloroso da perna, dor repentina no peito, dispnéia).

Doença cardiovascular

Não existem evidências de estudos de que a terapia combinada contínua com estrogênios conjugados e MPA reduzam a incidência de doenças cardiovasculares. Dois grandes estudos clínicos (WHI e HERS, isto é, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) demonstraram um possível aumento no risco de doença cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global. Para os demais produtos de TH existem apenas dados limitados de estudos controlados randomisados que determinam a morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se estes achados também se estendem aos demais produtos de TH.

Acidente vascular cerebral (AVC)

Um grande estudo clínico randomisado (estudo WHI) mostrou, como resultado secundário, um risco aumentado de AVC isquêmico em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo com estrogênios conjugados associados ao MPA. Para mulheres que não estão usando TH, estimase que o número de casos de AVC que ocorrerão num período de 5 anos é de aproximadamente 3 em cada 1000 mulheres com idade entre 50-59 anos e 11 em cada 1000 mulheres com idade entre 60-69 anos. Estima-se que para mulheres que usam estrogênios conjugados e MPA durante 5 anos, o número de casos adicionais será entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1) em cada 1000 mulheres com idade entre 50-59 anos e entre 1 e 9 (melhor estimativa = 4) em cada 1000 mulheres com idade entre 60-69 anos. Não se sabe se o aumento de risco estende-se aos demais produtos para TH.

Câncer de ovário

O uso prolongado (no mínimo 5-10 anos) de medicamentos para TH contendo apenas estrogênio em mulheres histerectomizadas foi associado com um risco aumentado de câncer de ovário em alguns estudos epidemiológicos. É incerto se o uso prolongado de TH combinada confere um risco diferente dos medicamentos contendo apenas estrogênio.

Outras condições

Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas. Em casos graves (último grau) de insuficiência renal os níveis circulantes dos princípios ativos de Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) podem estar aumentados. Portanto, tais pacientes também devem ser cuidadosamente monitoradas.

Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas de perto durante a TH, uma vez que raros casos de grande aumento dos triglicérides plasmáticos, levando à pancreatite, foram relatados durante a terapia com estrogênios nestas condições.

Os estrogênios aumentam a concentração sanguínea da globulina que se liga à tiroxina (TBG), levando ao aumento das concentrações de T3, T4 e do hormônio tireoideano total circulante.

As concentrações de T3 e T4 livres permanecem inalteradas. As concentrações de outras proteínas ligantes podem estar elevadas no soro, por ex., globulina que se liga a corticóide (CBG), globulina que se liga a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônios livres ou biologicamente ativos permanecem inalteradas.

Outras proteínas plasmáticas podem se elevar (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Não existe evidência conclusiva sobre a melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências do estudo WHI de risco aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo de estrogênios conjugados associados ao MPA após os 65 anos de idade. Não é sabido se estes achados se aplicam a mulheres menopausadas mais jovens ou a outros produtos de TH.

A preparação de Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) contém lactose (86,6 mg nos comprimidos brancos e 72,0 mg nos azuis). Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) não é indicado para pacientes com uma rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de Lapp-lactase ou má absorção de glicose/galactose.

Gravidez e lactação

Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) é contra-indicado durante a gravidez. Caso ocorra gravidez durante o uso de Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Resultados de um número limitado de exposição ao MPA durante a gravidez não indicam quaisquer efeitos adversos ao feto.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Não estão disponíveis informações sobre o risco potencial em humanos.

Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos não indicam que a ingestão acidental de estrogênio e progestagênio teriam quaisquer efeitos teratogênicos ou fetotóxicos.

Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) não deve ser utilizado durante a lactação.

Reações Adversas do Dilena

Reações adversas potenciais ocorrem mais comumente durante os primeiros meses de tratamento. São geralmente leves e normalmente desaparecem com a continuação do tratamento. Em média, ocorrem reações adversas em 15 – 20% das pacientes durante a TH.

Com base em estudos clínicos, as reações adversas mais comuns durante o tratamento com Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) são mastalgia e cefaléia, que ocorrem em cerca de 10% das pacientes.

A tabela a seguir apresenta as reações adversas observadas durante tratamento com Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa)

Câncer de mama

De acordo com as evidências de um grande número de estudos epidemiológicos e do estudo WHI, o risco global de câncer de mama aumenta com o aumento da duração do uso da TH em usuárias atuais ou recentes.

Baseado em vários estudos epidemiológicos, o risco para câncer de mama é maior com a associação estrogênio/progestagênio do que com o uso de estrogênio isolado.

No estudo MWS o risco de câncer de mama associado com diferentes combinações estroprogestativas foi maior (RR = 2,00; 95% LC: 1,88 – 2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR = 1,30; 95% LC: 1,21 – 1,40) ou tibolona (RR = 1,45; 95%LC: 1,25 – 1,68) comparado com mulheres que nunca haviam usado TH.

De acordo com o estudo WHI, em todas as mulheres que utilizaram a associação estrogênio/progestagênio (ECE + MPA) o risco de câncer de mama estimado é de 1,24 (95% LC: 1,01 – 1,54) comparado ao placebo após 5,6 anos de uso.

Os riscos absolutos calculados a partir dos estudos MWS e WHI estão apresentados a seguir.

O estudo MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países desenvolvidos que para mulheres que não estão utilizando TH, em aproximadamente 32 de cada 1000 mulheres é esperado o diagnóstico de câncer de mama entre 50 e 64 anos de idade;

Dentre as usuárias usuais ou recentes de TH, o número de casos adicionais de câncer de mama em cada 1000 mulheres será:

Para usuárias de terapia de reposição com estrogênio isolado

Entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para 5 anos de uso e entre 3 e 7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso;

Para usuárias de TH combinada estrogênio-progestagênio

Entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para 5 anos de uso e entre 18 e 20 (melhor estimativa = 19) para Baseado no estudo WHI, dentre mulheres com idade entre 50 e 79 anos usuárias da associação estrogênio/progestagênio (ECE + MPA), oito casos adicionais de câncer de mama invasivo por 1000 mulheres/ano serão diagnosticados durante 5,6 anos.

Com base nesse estudo pode-se estimar que durante 5 anos, para cada 1000 mulheres do grupo do placebo, aproximadamente 16 casos de câncer de mama invasivo seriam diagnosticados.

Com base nesse estudo pode-se estimar que durante 5 anos, para cada 1000 mulheres que utilizaram a associação estrogênio/progestagênio (ECE + MPA), o número de casos adicionais seria entre 0 e 9 (melhor estimativa = 4).

O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam TH é similar para todas as mulheres que iniciaram a TH, independente da idade de início do uso (entre 45-65 anos de idade).

Câncer endometrial

O risco de hiperplasia e câncer endometrial aumenta com o aumento da duração do uso de estrogênios isolados em mulheres com útero intacto. De acordo com dados de estudos epidemiológicos, a melhor estimativa do risco é que para mulheres que não utilizam TH, espera-se que cerca de 5 em cada 1000 tenham diagnóstico de câncer endometrial entre as idades de 50 e 65.

Dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio, o aumento relatado no risco de câncer endometrial dentre usuárias de estrogênios isolados é de 2 a 12 vezes maior quando comparado a não usuárias. A adição de um progestagênio à terapia de estrogênio isolado reduz significativamente este risco aumentado.

Outras reações adversas foram relatadas com o uso da terapia estrogênio / progestagênio

• Neoplasias estrógeno-dependente, benignas e malignas (ex. câncer endometrial);
• Tromboembolismo venoso, como trombose venosa profunda pélvica ou de membros inferiores e embolismo pulmonar, foram mais freqüentes entre as usuárias de TH do que entre as não usuárias;
• Infarto do miocárdio e AVC;
• Colelitíase;
• Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;
• Provável demência.

Interação Medicamentosa do Dilena

O metabolismo dos estrogênios e progestagênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que induzam as enzimas que metabolizam fármacos, especificamente enzimas do citocromo P450, como anticonvulsivantes (ex. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e antiinfecciosos (ex. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, ao contrário, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteróides.

Produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum (erva de São João ou St John’s wort) podem induzir o metabolismo dos estrogênios e progestagênios.

Clinicamente, o metabolismo aumentado dos estrogênios e progestagênios pode levar à diminuição do efeito e a alterações no perfil de sangramento uterino.

Ação da Substância Dilena

Características Farmacológicas

Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) é uma preparação seqüencial bifásica combinada de estrogênio-progestagênio. Seu princípio ativo, 17?-estradiol sintético, é química e biologicamente idêntico ao estrogênio natural. Ele repõe a diminuição da produção endógena de estrogênio em mulheres pósmenopausadas e alivia os sintomas da pós-menopausa. Os estrogênios previnem a perda óssea que se segue à menopausa e à ooforectomia.

Uma vez que o estrogênio promove o crescimento do endométrio, seu uso isolado, sem progesterona, aumenta o risco de hiperplasia do endométrio e câncer. A adição de um progestagênio reduz significantemente o risco, induzido pelo estrogênio, de hiperplasia do endométrio em mulheres com útero.

O acetato de medroxiprogesterona (MPA) é um derivado da progesterona natural, 17-?-hidroxi-6-metilprogesterona, com menos efeitos androgênicos que os derivados 19-norprogesterona, como o acetato de noretisterona. O MPA liga-se a receptores específicos de progesterona e age sobre o endométrio convertendo-o de proliferativo para secretório.

Resultados de estudos clínicos mostraram que os sintomas da pós-menopausa diminuem durante as primeiras semanas de tratamento. Em 86% das mulheres ocorreu sangramento de privação regular, com duração média de 5 dias. Os sangramentos de privação geralmente tiveram início 2 – 3 dias após o último comprimido de valerato de estradiol + MPA.

Em 24% das mulheres ocorreu sangramento de privação e/ou spotting durante os 3 primeiros meses de tratamento e em 34% das mulheres durante 10 – 12 meses de tratamento. Dez por cento das mulheres apresentaram amenorréia durante o primeiro ano de tratamento.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, o valerato de estradiol é prontamente absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado em estradiol livre. Em um estudo farmacocinético com Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa), o pico da concentração plasmática de estradiol (t_max) foi atingido em 6,7 ± 2,9 horas.

Em um estudo de doses múltiplas o pico da concentração plasmática (C_máx) após uma dose de 2 mg foi de, aproximadamente, 234 ± 99 pmol/L, a concentração média (C_média) foi de 180 ± 81 pmol/L e a concentração mínima (C_mín) foi de 135 ± 75 pmol/L. Os resultados são apresentados como médias ± desvio padrão.

No organismo o estradiol liga-se à globulina de transporte de hormônios sexuais e à albumina.

O estradiol livre é metabolizado no fígado a estrogênios menos ativos, como por ex. estrona.

Concentrações plasmáticas de pico da estrona podem ser detectadas 5,9 ± 1,9 horas após a administração. A C_máx da estrona foi de, aproximadamente, 1660 ± 871 pmol/L, C_mín de 819 ± 519 pmol/L e C_média de 1120± 674 pmol/L. Os resultados são apresentados como médias ± desvio padrão. A maior parte dos estrogênios é excretada na forma de conjugados (sulfatos e glicuronídeos) por via renal.

O MPA é prontamente absorvido do trato gastrintestinal e rapidamente distribuído no espaço extravascular. O pico da concentração plasmática de MPA (t_max) foi atingido em 2,9 ± 1,8 horas após a administração de um comprimido combinado de Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa). Após uma dose de 10 mg de MPA, a C_máx foi de, aproximadamente, 720 ± 285 pg/mL, a C_média foi de 311 ± 117 pg/mL e a C_mín foi de 212 ± 82 pg/mL. Os resultados são apresentados como médias ± desvio padrão.

A vida média terminal de eliminação é de 50 – 60 horas. O metabolismo não foi muito documentado. O MPA é metabolizado no fígado e excretado como glicuronídeos principalmente nas fezes e parcialmente também na urina e bile. Não há informações sobre a atividade farmacológica dos metabólitos.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos em animais confirmaram os efeitos esperados estrogênico e progestagênico do estradiol e do acetato de medroxiprogesterona.