Bula do Sinvastin
– Durante Gravidez e Lactação.
Como usar o Sinvastin
Uso Oral: à noite com ou sem alimentos.
Adultos
– Tomar 10 mg uma vez por dia.
– Dose máxima diária: 40 mg por dia.
– A dieta ajuda muito o tratamento.
Precauções do Sinvastin
Miopatia / Rabdomiólise
A Sinvastatina (substância ativa), a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatinina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes, a miopatia apresenta-se como rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria e, raramente, pode ser fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma (isto é, níveis plasmáticos elevados de Sinvastatina (substância ativa) ácida no plasma), que pode ser devido, em parte á interações medicamentosas que interferem com o metabolismo da Sinvastatina (substância ativa) e/ou com as vias transportadoras. Os fatores predisponentes para miopatia incluem idade avançada (? 65 anos), sexo feminino, hipotireoidismo não controlado e insuficiência renal.
A exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose. Em um banco de dados de estudos clínicos no qual 41.413 pacientes foram tratados com a Sinvastatina (substância ativa), 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram admitidos nos estudos com um acompanhamento mediano de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% com 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nesses estudos, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos com interação foram excluídos.
Em um estudo clínico no qual os pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com Sinvastatina (substância ativa) 80 mg/dia (acompanhamento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% para os pacientes tratados com 20 mg/dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em pacientes que estão sendo tratados com Sinvastatina (substância ativa) 80 mg quando comparado com outras terapias à base de estatina com eficácia semelhante ou maior na redução de colesterol LDL e em comparação com doses menores de Sinvastatina (substância ativa). Portanto, a dose de 80 mg de a Sinvastatina (substância ativa) deve ser utilizada somente em pacientes que estão tomando Sinvastatina (substância ativa) 80 mg cronicamente (por 12 meses ou mais) sem evidências de toxicidade muscular.
O uso de a Sinvastatina (substância ativa) 80 mg não deve ser iniciado em pacientes novos, incluindo os pacientes que já tomam doses menores do medicamento.
Se um paciente que está atualmente tolerando a dose de 80 mg de Sinvastatina (substância ativa) precisar iniciar um medicamento que é contraindicado ou um medicamento com potencial de interação medicamentosa e que limita a dose máxima permitida de Sinvastatina (substância ativa), este paciente deve ser mudado para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial para a interação medicamentosa. Os pacientes devem ser alertados sobre o risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicadas. Se os sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.
Todos os pacientes que iniciam tratamento com Sinvastatina (substância ativa), ou cuja dose de Sinvastatina (substância ativa) está sendo aumentada, devem ser alertados sobre o risco de miopatia e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. A terapia com Sinvastatina (substância ativa) deve ser descontinuada imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. A presença destes sintomas, bem como nível de CK gt;10 vezes o limite normal superior, indica miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuaram imediatamente o tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK desapareceram. Pode-se considerar determinações periódicas de CK para pacientes que iniciam terapia com Sinvastatina (substância ativa) ou cuja dose esteja sendo aumentada. Também se recomenda determinações periódicas de CK para pacientes que usam a dose de 80 mg de Sinvastatina (substância ativa). Não há nenhuma garantia de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.
Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com Sinvastatina (substância ativa) tinham históricos médicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente em consequência de diabetes mellitus prolongado. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. A terapia com Sinvastatina (substância ativa) deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes de cirurgia eletiva de grande porte e quando qualquer condição cirúrgica ou médica importante sobrevenha.
Em um estudo clínico no qual pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com Sinvastatina (substância ativa) 40 mg/dia (acompanhamento médio de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em pacientes não chineses (n = 7.367) em comparação com 0,24% em pacientes chineses (n = 5.468). Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, deve-se ter cautela ao prescrever Sinvastatina (substância ativa) a pacientes asiáticos e a menor dose necessária deve ser utilizada.
Interações medicamentosas
O risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de Sinvastatina com:
Medicamentos contraindicados:
Inibidores potentes da CYP3A4
so concomitante de medicamentos conhecidos por apresentar um potente efeito inibitório sobre CYP3A4 em doses terapêuticas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, teloprevir, nefazodona ou medicamentos contendo cobicistate) é contraindicada. Se o tratamento de curto prazo com inibidor potente de CYP3A4 estiver indisponível, a terapia com Sinvastatina (substância ativa) deve ser interrompida durante o tratamento.
Genfibrozila, ciclosporina ou danazol
O uso concomitante desses medicamentos com Sinvastatina (substância ativa) é contraindicado.
Outros medicamentos:
Bloqueadores do canal de cálcio.
Ácido fusídico
Pacientes tratados com ácido fusídico concomitantemente com Sinvastatina (substância ativa) podem apresentar risco aumentado de miopatia/rabdomiólise. A coadministração com ácido fusídico não é recomendada.
Em pacientes em que o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, a Sinvastatina (substância ativa) deve ser descontinuada durante todo o tratamento com ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso sistêmico prolongado do ácido fusídico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade da coadministração de Sinvastatina (substância ativa) e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica.
Outros fibratos
A dose de Sinvastatina (substância ativa) não deve ser maior que 10 mg/dia em pacientes tratados concomitante com outros fibratos além da genfibrozila ou fenofibrato. Quando Sinvastatina (substância ativa) e fenofibrato são administrados concomitantemente, não há nenhuma evidência de que o risco de miopatia exceda a soma dos riscos individuais de cada agente. Deve-se ter cautela ao prescrever fenofibrato com Sinvastatina (substância ativa), uma vez que qualquer um dos agentes pode causar miopatia quando administrados isoladamente. A adição de fibratos à Sinvastatina (substância ativa) normalmente proporciona pouca redução adicional de LDL-C, porém podem ser obtidas reduções adicionais de TG e aumentos adicionais de HDL-C. As combinações de fibratos com Sinvastatina (substância ativa) têm sido utilizadas sem ocorrência de miopatia em estudos clínicos de pequeno porte, de curta duração e com monitoramento rigoroso.
Amiodarona
Em um estudo clínico, foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de Sinvastatina (substância ativa) e amiodarona. A dose de Sinvastatina (substância ativa) não deve ser maior que 20 mg diários em pacientes recebendo tratamento concomitantemente com amiodarona.
Verapamil ou diltiazem
Em um estudo clínico, os pacientes em tratamento concomitante com Sinvastatina (substância ativa) 80 mg e diltiazem apresentaram aumento no risco de miopatia. A dose de Sinvastatina (substância ativa) não deve ser maior que 20 mg diários em pacientes recebendo tratamento concomitantemente com veramapil ou diltiazem.
Anlodipino
Em um estudo clínico, os pacientes em tratamento concomitante com Sinvastatina (substância ativa) 80 mg e anlodipino apresentaram um risco discretamente aumentado de miopatia. A dose de Sinvastatina (substância ativa) não deve exceder 40 mg diários em pacientes recebendo concomitantemente anlodipino.
Lomitapida
A dose de Sinvastatina (substância ativa) não deve exceder 40 mg diários em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) que recebam concomitantemente lomitapida.
Inibidores moderados do CYP3A4
Os pacientes que tomam outros medicamentos identificados em bula como medicamentos com efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com Sinvastatina (substância ativa), particularmente com doses mais altas de Sinvastatina (substância ativa), podem ter maior risco de miopatia.
Quando for coadministrado Sinvastatina (substância ativa) com um inibidor moderado de CYP3A4, um ajuste da dose de Sinvastatina (substância ativa) pode ser necessário.
Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR)
A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da Sinvastatina (substância ativa) e um risco aumentado de miopatia; portanto, um ajuste da dose de Sinvastatina (substância ativa) pode ser necessário. A coadministração de elbasvir e grazoprevir com Sinvastatina (substância ativa) não foi estudada; no entanto, a dose de Sinvastatina (substância ativa) não deve exceder 20 mg por dia em pacientes que tomam, concomitantemente, medicamentos contendo elbasvir ou grazoprevir.
Ácido nicotínico (Niacina) (? 1 g/dia)
Casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a Sinvastatina (substância ativa) coadministrada com doses modificadoras de lípides (? 1 g/dia) de ácido nicotínico. Em um estudo clínico (acompanhamento médio de 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e com níveis de LDL-C bem controlados com Sinvastatina (substância ativa) 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício incremental sobre os desfechos cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lípides (? 1 g/dia) de ácido nicotínico. Portanto, o benefício do uso combinado de Sinvastatina (substância ativa) com ácido nicotínico deve ser cuidadosamente ponderado contra os riscos potenciais da combinação. Além disso, neste estudo, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses que receberam Sinvastatina (substância ativa) 40 mg ou ezetimiba/Sinvastatina (substância ativa) 10/40 mg em comparação com 1,24% para pacientes chineses que receberam Sinvastatina (substância ativa) 40 mg ou ezetimiba/Sinvastatina (substância ativa) 10/40 mg coadministradas com ácido nicotínico de liberação prolongada/laropipranto 2g/40mg. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, como a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em pacientes não chineses, a coadministração de Sinvastatina (substância ativa) com doses modificadoras de lípides (? 1 g/dia) de ácido nicotínico não é recomendada para pacientes asiáticos.
Efeitos hepáticos
Em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (acima de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas em poucos pacientes adultos que receberam Sinvastatina (substância ativa). Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases caíram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não foram associados à icterícia ou a outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática alterados antes do tratamento com a Sinvastatina (substância ativa) e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool.
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (substância ativa) (4S), o número de pacientes com transaminases elevadas (acima de três vezes o limite superior da normalidade) mais de uma vez durante o estudo, não foi significativamente diferente entre os grupos Sinvastatina (substância ativa) e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). A frequência dos aumentos isolados de TGP (ALT) para três vezes o limite superior da normalidade foi significativamente mais alta no grupo da Sinvastatina (substância ativa) no primeiro ano do estudo (20 vs. 8, p = 0,023), mas não posteriormente. O aumento de transaminases resultou em descontinuação do tratamento para oito pacientes do grupo da Sinvastatina (substância ativa) (n = 2.221) e para cinco do grupo placebo (n = 2.223). Dos 1.986 pacientes no 4S tratados com a Sinvastatina (substância ativa) cujos testes de função hepática eram normais no período basal, somente oito (0,4%) apresentaram aumentos consecutivos gt; 3 vezes o limite superior da normalidade de enzimas hepáticas e/ou foram descontinuados por aumento de transaminases durante os 5,4 anos (acompanhamento médio) do estudo. A dose inicial de Sinvastatina (substância ativa) para todos os pacientes do estudo foi de 20 mg; 37% foram titulados para 40 mg.
Em dois estudos clínicos controlados, que envolveram 1.105 pacientes, a incidência – aos 6 meses – de aumentos persistentes de transaminases considerados relacionados ao medicamento foi de 0,7% e 1,8%, com as doses de 40 mg e 80 mg, respectivamente.
No estudo HPS, no qual 20.536 pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 40 mg/dia de sinvastina ou placebo, a incidência de transaminases elevadas (gt; 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmada em exames repetidos) foi de 0,21% (n = 21) para os pacientes que receberam Sinvastatina (substância ativa) e de 0,09% (n = 9) no grupo placebo.
Recomenda-se solicitar testes de função hepática antes de iniciar o tratamento e posteriormente, quando clinicamente indicado. Pacientes titulados para doses de 80 mg devem realizar mais um teste antes da titulação, 3 meses depois da titulação para a dose de 80 mg e, a seguir, periodicamente (por exemplo, de 6 em 6 meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se dar especial atenção aos pacientes que apresentarem aumento de transaminases séricas e, nesses pacientes, as avaliações laboratoriais devem ser imediatamente repetidas e, a seguir, realizadas com maior frequência. Deve-se descontinuar o medicamento se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se aumentarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e persistirem nesse patamar. Note que a ALT pode emanar do músculo, portanto, a elevação da ALT com CK pode indicar miopatia.
Existem raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não-fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo Sinvastatina (substância ativa). Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Sinvastatina (substância ativa), deve-se interromper imediatamente o tratamento. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o tratamento com Sinvastatina (substância ativa).
Deve-se utilizar o medicamento com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentem histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou aumentos inexplicados de transaminases constituem contraindicações para o uso da Sinvastatina (substância ativa).
A exemplo do que ocorre com outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados (abaixo de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas após o tratamento com a Sinvastatina (substância ativa). Essas alterações ocorreram logo após o início do tratamento, foram geralmente transitórias, assintomáticas e não exigiram interrupção do tratamento.
Avaliações oftalmológicas
É esperado que, com o passar do tempo, ocorra aumento da prevalência de opacidade do cristalino como resultado do envelhecimento, mesmo na ausência de qualquer tratamento medicamentoso. Dados atuais de estudos clínicos a longo prazo não indicam efeito adverso da Sinvastatina (substância ativa) no cristalino humano.
Gravidez e Lactação
Categoria de Risco X. Sinvastatina (substância ativa) causa malformação ao bebê durante a gravidez.
A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados em mulheres grávidas. Há raros relatos de anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que receberam inibidores de HMG-CoA redutase durante a gravidez. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente de mulheres expostas a Sinvastatina (substância ativa) ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado no primeiro trimestre de gravidez, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento de anomalias congênitas 2,5 vezes ou maior do que a incidência conhecida.
Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas nos descendentes de pacientes expostos a Sinvastatina (substância ativa) ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com Sinvastatina (substância ativa) pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação dos agentes hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto sobre o risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Por essas razões, Sinvastatina (substância ativa) não deve ser usado por mulheres grávidas, que estejam tentando engravidar ou que possam estar grávidas. O tratamento com Sinvastatina (substância ativa) deve ser interrompido durante toda a gestação ou até que se comprove que a paciente não está grávida.
Não se sabe se a Sinvastatina (substância ativa) ou os seus metabólitos são excretados no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno e podem causar reações adversas graves, mulheres que estejam recebendo Sinvastatina (substância ativa) não devem amamentar.
Idosos
A eficácia da Sinvastatina (substância ativa) avaliada pela redução do colesterol total e do LDL-colesterol, em pacientes com mais de 65 anos de idade em estudos clínicos controlados, foi semelhante à observada na população geral e não houve aumento evidente na frequência global de achados adversos clínicos ou laboratoriais.
No entanto, em um estudo clínico de pacientes tratados com Sinvastatina (substância ativa) 80 mg/dia, pacientes ? 65 anos de idade tiveram um risco aumentado de miopatia em comparação com pacientes lt; 65 anos de idade.
Crianças
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Até o momento, Sinvastatina (substância ativa) não é recomendado para uso pediátrico.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sinvastacor.
Reações Adversas do Sinvastin
A Sinvastatina (substância ativa) é geralmente bem tolerado; a maioria das experiências adversas foi de natureza leve e transitória. Menos de 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos controlados por causa de reações adversas atribuíveis a Sinvastatina (substância ativa).
As frequências dos seguintes eventos adversos, que foram relatados durante os estudos clínicos e/ou uso pós-comercialização, são categorizadas com base em uma avaliação de suas taxas de incidência nos amplos estudos clínicos, prolongados, controlados com placebo incluindo os estudos HPS e 4S com 20.536 e 4.444 pacientes, respectivamente. Para o HPS, foram registrados apenas os eventos adversos graves bem como mialgia, aumento de transaminases séricas e CK.
Para o 4S, foram registrados todos os eventos adversos listados abaixo. Se as taxas de incidência para Sinvastatina (substância ativa) fossem menores ou similares às do placebo nestes estudos, e houvesse eventos de relato espontâneo razoavelmente com relação causal similar, esses eventos adversos seriam categorizados como “raros”.
No estudo HPS envolvendo 20.536 pacientes tratados com 40 mg/dia de Sinvastatina (substância ativa) (n = 10.269) ou placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre os pacientes tratados com Sinvastatina (substância ativa) e os pacientes que receberam placebo durante uma média de 5 anos de estudo. As frequências de descontinuação por eventos adversos foram comparáveis (4,8% em pacientes tratados com Sinvastatina (substância ativa) em comparação com 5,1% em pacientes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi lt; 0,1% em pacientes tratados com Sinvastatina (substância ativa) 40 mg. Níveis elevados de transaminases (gt; 3X LSN confirmados por um novo teste) ocorreram em 0,21% (n = 21) dos pacientes tratados com Sinvastatina (substância ativa) em comparação com 0,09% (n = 9) dos pacientes que receberam placebo.
No estudo 4S envolvendo 4.444 pacientes que receberam 20-40 mg/dia de Sinvastatina (substância ativa) (n = 2.221) ou placebo (n = 2.223), os perfis de segurança e tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos de tratamento durante a mediana de 5,4 anos do estudo.
As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com as seguintes categorias:
Muito comum (gt; 1/10), Comum (gt; 1/100, lt; 1/10), Incomum (gt; 1/1000, lt; 1/100), Raro (gt; 1/10.000, lt; 1/1000), Muito Raro (lt; 1/10.000), Desconhecido (não puderam ser estimados a partir dos dados disponíveis).
Distúrbios do sangue e do sistema linfático
Raro
Anemia.
Distúrbios do sistema nervoso
Raro
Cefaleia, parestesia, tontura, neuropatia periférica.
Muito raro
Perda de memória.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Desconhecido
Doença pulmonar intersticial.
Distúrbios gastrintestinais
Raro
Constipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náusea, vômito, pancreatite.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Raro
Erupção cutânea, prurido, alopecia.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Raro
Miopatia*, ( incluindo miosite) rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, mialgia, cãibras musculares.
*Em um estudo clínico, a miopatia ocorreu comumente em pacientes tratados com a Sinvastatina (substância ativa) 80 mg/dia em comparação com pacientes tratados com 20 mg/dia (1,0 % versus 0,02 %, respectivamente).
Desconhecido
Tendinopatia, algumas vezes complicada pela ruptura; miopatia necrotizante imunomediada (MNIM).**
**Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNIM), uma miopatia autoimune, durante ou após tratamento com algumas estatinas. A MNIM é clinicamente caracterizada por: fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores.
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama
Desconhecido
Disfunção erétil.
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Raro
Astenia.
Distúrbios hepatobiliares
Raro
Hepatite/icterícia.
Muito raro
Insuficiência hepática fatal e não fatal.
Distúrbios psiquiátricos
Muito raro
Insônia.
Desconhecido
Depressão.
Uma síndrome aparente de hipersensibilidade tem sido relatada raramente, a qual incluiu algumas das características a seguir:
Anafilaxia, angioedema, síndrome semelhante a lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocidade de sedimentação eritrocitária (VHS) aumentada, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar.
Investigações
Raro
Aumentos de transaminases séricas (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, ?-glutamil transpeptidase), níveis elevados de fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK.
Desconhecido
Foi reportado aumento dos níveis de HbA1c e glicose sérica de jejum com estatinas, incluindo Sinvastatina (substância ativa).
Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, deterioração da memória, confusão) associados com o uso de estatinas, incluindo Sinvastatina (substância ativa). Os relatos geralmente não são graves e são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados com algumas estatinas:
- Distúrbios do sono, incluindo pesadelos;
- Dsfunção sexual;
- Diabetes mellitus – frequência depende da presença ou ausência de fatores de risco (glicose no sangue em jejum ? 5,6 mmol/L, IMCgt; 30 kg/m2, altos níveis de triglicerídeos, histórico de hipertensão).
População pediátrica
Em um estudo de 48 semanas envolvendo crianças e adolescentes (meninos Tanner Stage II e acima e meninas com pelo menos um ano de pós menarca) entre 10-17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 175), no geral, o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com Sinvastatina (substância ativa) foi semelhante ao do grupo de tratados com placebo. Os efeitos a longo prazo no desenvolvimento físico, intelectual e sexual são desconhecidos. Não há dados suficientes disponíveis atualmente após um ano de tratamento.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sinvastacor.
Interação Medicamentosa do Sinvastin
Múltiplos mecanismos podem contribuir para potenciais interações com os inibidores da HMG-CoA redutase. Fármacos ou fitoterápicos que inibem certas vias enzimáticas (por exemplo CYP3A4) e/ou transportadoras (por exemplo OATP1B) que podem aumentar as concentrações plasmáticas de Sinvastatina (substância ativa) e Sinvastatina (substância ativa) acida e podem induzir a um risco aumentado de miopatia/rabdomiolise.
Consulte as informações prescritas para todos os fármacos utilizados concomitantemente para obter mais informações sobre suas potenciais alterações enzimáticas ou de transportadores e possíveis ajustes da dose e dos regimes.
O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contraindicado:
Genfibrozila, ciclosporina ou danazol.
Inibidores potentes de CYP3A4
A Sinvastatina (substância ativa) é metabolizada pela isoenzima do citocromo 3A4, mas não apresenta atividade inibitória do CYP3A4, portanto não se espera que afete as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela CYP3A4. Os inibidores potentes da CYP3A4 aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da Sinvastatina (substância ativa). O uso concomitante de medicamentos conhecidos por apresentarem um potente efeito inibitório sobre a CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona e medicamentos contendo cobicistate) é contraindicado.
Outras interações medicamentosas
Outros fibratos
O risco de miopatia é aumentado pela genfibrozila e outros fibratos (com exceção do fenofibrato); estes medicamentos hipolipemiantes podem causar miopatia quando administrados isoladamente. Quando a Sinvastatina (substância ativa) e o fenofibrato são administrados concomitantemente, não há nenhuma evidência de que o risco de miopatia supere a soma dos riscos individuais de cada agente.
Ácido fusídico
O risco de miopatia/rabdomiólise pode aumentar com a administração concomitante de ácido fusídico.
Amiodarona
O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona com Sinvastatina (substância ativa).
Bloqueadores do canal de cálcio
O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de verapamil, diltiazem ou anlodipino.
Lomitapida
O risco de miopatia/rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante com lomitapida.
Inibidores moderados da CYP3A4
Os pacientes que tomam outros medicamentos conhecidos por apresentarem efeito inibitório moderado sobre a CYP3A4 concomitantemente com a Sinvastatina (substância ativa), particularmente com doses mais altas de Sinvastatina (substância ativa), podem ter um maior risco de miopatia.
Inibidores da proteína transportadora OATP1B1
A Sinvastatina (substância ativa) ácida é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar ao aumento da concentração plasmática de Sinvastatina (substância ativa) ácida e ao aumento do risco de miopatia.
Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR)
A Sinvastatina (substância ativa) é um substrato do transportador de efluxo da BCPR. A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da Sinvastatina (substância ativa) e a um risco aumentado de miopatia. Quando a Sinvastatina (substância ativa) e um inibidor da BCPR forem coadministrados, um ajuste da dose de Sinvastatina (substância ativa) poderá ser necessário.
Acido nicotínico (Niacina) (? 1 g/dia)
Casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a Sinvastatina (substância ativa) coadministrada com doses hipolipemiantes (?1 g/dia) de ácido nicotínico.
Colchicina
Houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e Sinvastatina (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se o monitoramento de pacientes que tomam esta combinação.
Outras interações
Derivados cumarínicos: em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários normais e outro, pacientes hipercolesterolêmicos, a Sinvastatina (substância ativa), na dose 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito de anticoagulantes cumarínicos – o tempo de protrombina, expresso como INR (Razão Internacional Normalizada), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos pacientes que estejam tomando anticoagulantes cumarínicos deve ser determinado antes de se iniciar o tratamento com a Sinvastatina (substância ativa) e sempre que necessário durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorra nenhuma alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em caso de modificação da dose ou de descontinuação da Sinvastatina (substância ativa). O tratamento com a Sinvastatina (substância ativa) não foi associado a sangramento ou alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam utilizando anticoagulantes.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sinvastacor.
Interação Alimentícia do Sinvastin
O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem importância clínica. Entretanto, uma vez que quantidades muito grandes aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase o suco de grapefruit deve ser evitado.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sinvastacor.
Ação da Substância Sinvastin
Resultados de Eficácia
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (substância ativa) (4S), o efeito do tratamento com Sinvastatina (substância ativa) na mortalidade por todas as causas foi avaliado em 4.444 pacientes com doença coronariana (DAC) e colesterol total no período basal entre 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L) durante um período mediano de 5,4 anos. Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, Sinvastatina (substância ativa) reduziu em 30% o risco de morte; em 42% o risco de morte por DAC; e em 37% o risco de infarto do miocárdio não-fatal comprovado no hospital. Além disso, Sinvastatina (substância ativa) reduziu em 37% o risco de procedimentos para revascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutânea). Em pacientes com diabetes mellitus, o risco de um evento coronariano importante foi reduzido em 55%. Além disso, Sinvastatina (substância ativa) reduziu significativamente o risco de eventos vasculares cerebrais fatais e não fatais (AVC e ataques isquêmicos transitórios) em 28%.
No Estudo de Proteção do Coração (HPS – Heart Protection Study), os efeitos do tratamento com Sinvastatina (substância ativa) durante um período de acompanhamento de 5 anos, em média, foram avaliados em 20.536 pacientes com ou sem hiperlipidemia e alto risco de eventos coronarianos, em decorrência de diabetes, antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou outra doença vascular cerebral, doença vascular periférica ou doença coronariana. No período basal, 33% apresentavam níveis de LDL inferiores a 116 mg/dL; 25%, entre 116 mg/dL e 135 mg/dL e 42%, superiores a 135 mg/dL. Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, Sinvastatina (substância ativa) 40 mg/dia comparado ao placebo reduziu o risco de mortalidade por todas as causas em 13%, em consequência da redução de mortes por doença coronariana (18%). A Sinvastatina (substância ativa) também diminuiu o risco de eventos coronarianos maiores (um desfecho composto de IM não fatal ou mortes de origem coronariana) em 27%.
Sinvastatina (substância ativa) reduziu a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana (incluindo bypass ou angioplastia coronariana transluminal percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e outros procedimentos de revascularização não coronarianos, em 30% e 16%, respectivamente. A Sinvastatina (substância ativa) reduziu o risco de AVC em 25%. Além disso, Sinvastatina (substância ativa) reduziu o risco de hospitalização por angina em 17%. Os riscos de eventos coronarianos e vasculares maiores (um desfecho composto que incluiu os eventos coronarianos relevantes, AVC ou procedimentos de revascularização) foram reduzidos em cerca de 25% em pacientes com ou sem doença coronariana, incluindo pacientes com diabetes e pacientes com doença periférica ou vascular cerebral. Além disso, no subgrupo de pacientes com diabetes, Sinvastatina (substância ativa) reduziu o risco do desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputação de membros inferiores ou úlceras nas pernas em 21%. As reduções de risco produzidas por Sinvastatina (substância ativa) nos eventos maiores, vasculares e coronarianos, foram evidentes e consistentes independentemente da idade e do sexo do paciente, dos níveis de LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteína A-I ou apolipoproteína B no período basal, da presença ou ausência de hipertensão, dos níveis de creatinina até o limite para inclusão de 2,3 mg/dL, da presença ou ausência de medicações cardiovasculares (aspirina, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA] ou bloqueadores dos canais de cálcio) no período basal, de tabagismo, de ingestão de álcool ou de obesidade. Ao final de 5 anos, 32% dos pacientes no grupo placebo estavam tomando uma estatina (fora do protocolo do estudo); portanto, as reduções de risco observadas subestimam o real efeito da Sinvastatina (substância ativa).
Em estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo, que utilizou angiografia coronariana quantitativa e envolveu 404 pacientes, Sinvastatina (substância ativa) retardou a progressão da aterosclerose coronariana e reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais, ao passo que as lesões ateroscleróticas coronarianas pioraram de forma constante ao longo de um período de 4 anos em pacientes que receberam tratamento-padrão.
As análises de subgrupo de dois estudos que incluíram 147 pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) demonstraram que 20 a 80 mg/dia de Sinvastatina (substância ativa) reduziu os níveis de triglicérides em 21% a 39% (placebo: 11% a 13%), de LDL-colesterol em 23% a 35% (placebo: +1% a +3%) e do colesterol não HDL, em 26% a 43% (placebo: +1% a +3%) e aumentou o HDL-C em 9% a 14% (placebo: 3%).
Em outra análise de subgrupo de sete pacientes com disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson), a dose de 80 mg/dia de Sinvastatina (substância ativa) reduziu os níveis de LDL-C, inclusive das lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) em 51% (placebo: 8%) e de VLDL-colesterol + IDL em 60% (placebo: 4%).
Referências bibliográficas:
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389.
Heart Protection Study (HPS) Heart Protection Study Collaborative Group (2002). MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7-22. doi:10.1016/S0140-6736(02)09327-3.
Multicenter Anti-Atheroma Study Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre AntiAtheroma Study (MAAS). Lancet. 1994;344(8923):633-8.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sinvastacor.
Características Farmacológicas
A Sinvastatina (substância ativa) é um agente redutor do colesterol derivado sinteticamente de um produto de fermentação do Aspergillus terreus.
Após a ingestão, a Sinvastatina (substância ativa), uma lactona inativa, é hidrolisado ao ? hidroxiácido correspondente. Esse é o principal metabólito e é um inibidor da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa um passo precoce e limitante da taxa de biossíntese do colesterol. Estudos clínicos mostram que a Sinvastatina (substância ativa) é altamente eficaz para reduzir as concentrações plasmáticas do colesterol total, do LDL-colesterol, dos triglicérides e do VLDL-colesterol e para aumentar o HDL-colesterol nas formas familiar heterozigótica e não familiar de hipercolesterolemia e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado for preocupante e a dieta apenas for insuficiente. Observam-se respostas acentuadas em duas semanas e respostas terapêuticas máximas ocorrem em 4 a 6 semanas. A resposta mantém-se com a continuidade do tratamento. Quando o tratamento com a Sinvastatina (substância ativa) é interrompido, os níveis de colesterol e lípides voltam aos níveis anteriores ao tratamento.
A forma ativa da Sinvastatina (substância ativa) é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA a mevalonato. Em virtude de essa conversão ser um passo inicial da biossíntese do colesterol, não se espera que o tratamento com a Sinvastatina (substância ativa) provoque acúmulo de esteróis potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é também rapidamente metabolizada de volta a acetilCoA, a qual participa de muitos processos de biossíntese no organismo.
Farmacocinética
Absorção
Demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para a circulação sistêmica após uma dose oral de Sinvastatina (substância ativa) foi menor do que 5% da dose, o que é compatível com a ampla extração hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da Sinvastatina (substância ativa) presentes no plasma humano são o ?-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais.
Em jejum, o perfil plasmático dos inibidores total e ativo não foi afetado quando a Sinvastatina (substância ativa) foi administrada imediatamente antes de uma refeição teste.
Distribuição
A Sinvastatina (substância ativa) e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas (95%). A farmacocinética de doses única e múltipla de Sinvastatina (substância ativa) não mostrou acúmulo do medicamento após a administração múltipla. Em todos os estudos de farmacocinética acima, a concentração plasmática máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.
Metabolismo
A Sinvastatina (substância ativa) é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo para o ?-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito lenta.
A Sinvastatina (substância ativa) é bem absorvida em humanos e passa por ampla extração hepática de primeira passagem. A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação, com excreção posterior dos equivalentes do fármaco na bile. Consequentemente, a disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é baixa. Após uma injeção intravenosa do metabólito beta-hidroxiácido, sua meia-vida média é de 1,9 hora.
Eliminação
Após uma dose oral de Sinvastatina (substância ativa) radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes do fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não absorvido. Após uma injeção intravenosa do metabólito ?-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi excretada na urina como inibidores.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sinvastacor.
